Fokal eingeleitete generalisierende und ge- neralisierte tonisch-klonische Anfälle (Grand mal) sowie einfache (z. B. Jackson Anfälle) und komplexe Partialanfälle (z. B. Temporal- lappenanfälle).

Prophylaxe von Krampfanfällen, z. B. bei neu- rochirurgischen Eingriffen.

Neurogene Schmerzzustände vom Typ des Tic-douloureux und andere zentrale oder periphere neurogene Schmerzzustände, wenn andere Therapiemaßnahmen nicht er- folgreich waren oder nicht durchführbar sind.

Hinweis:

Phenhydan® ist nicht wirksam beim Absen- ce-Status und zur Prophylaxe und Therapie von Fieberkrämpfen.

Der therapeutische Bereich der Plasmakon- zentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 μg/ml Phenytoin; Konzentrationen über 25 μg/ml Phenytoin können im toxi- schen Bereich liegen.

Dosierung

Prophylaxe und Therapie von Krampfan- fällen

Einschleichende Dosierung

Bei einschleichender Aufsättigung nehmen Erwachsene und Jugendliche ab dem

13. Lebensjahr (d. h. ab ca. 50 kg KG) täglich bis zu 3 Tabletten Phenhydan® (entspre- chend 300 mg Phenytoin) in 1 bis 3 Einzel- gaben.

Die Einstellung (insbesondere einer höhe- ren Dosierung) erfolgt nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle der Phe- nytoin-Plasmakonzentration.

Kinder bis zum 12. Lebensjahr erhalten täg- lich 2 mg/kg KG Phenytoin. Eine Steigerung der Tagesdosis kann alle 3 Tage um 1 mg/kg KG entsprechend der Phenytoin-Plasma- konzentration erfolgen.

Erhaltungsdosierung

Die Erhaltungsdosis, verteilt auf 1 bis 2 Ein- zelgaben, wird individuell nach Anfallsfrei- heit, Nebenwirkungen und Phenytoin-Plas- makonzentration bestimmt.

Schnelle Aufsättigung

Eine schnelle Aufsättigung ist unter klini- schen Bedingungen und unter Kontrolle der Phenytoin-Plasmakonzentration durch- zuführen.

Erwachsene und Jugendliche ab dem

13. Lebensjahr (d. h. ab ca. 50 kg KG) neh- men am ersten Behandlungstag bis zu 10 Tabletten Phenhydan® (entsprechend 1 g Phenytoin), aufgeteilt in 3 Einzelgaben (4 Tabletten, 3 Tabletten, 3 Tabletten) in zwei- stündlichen Abständen. Ab dem zweiten Tag ist wie bei einschleichender Dosierung vorzugehen.

Kinder bis zum 12. Lebensjahr erhalten am

1. Behandlungstag 5 bis 8 mg/kg KG Phe- nytoin.

   Ab dem 2. Behandlungstag erhalten Kinder ab dem 6. Lebensjahr 2 Tabletten Phenhy- dan® (entsprechend 200 mg Phenytoin) täg- lich.

   Bei Kindern unter 6 Jahren ist die ab dem

2. Behandlungstag verabreichte Dosis nach der Phenytoin-Plasmakonzentration festzu- legen.

Neurogene Schmerzzustände Erwachsene nehmen täglich 3 Tabletten Phenhydan® (entsprechend 300 mg Pheny- toin) in 1 bis 3 Einzelgaben.

Die Einstellung (insbesondere einer höhe- ren Dosierung) erfolgt nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle der Phe- nytoin-Plasmakonzentration.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind teilbar.

Die Tabletten werden mit ausreichend Flüs- sigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenom- men.

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und dem Krankheits- verlauf. Sie ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

Phenhydan® darf nicht eingenommen wer- den bei

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Phenytoin, andere Hydantoine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• vorbestehenden schweren Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

• AV-Block II. und III. Grades sowie Syn- drom des kranken Sinusknotens

• innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt und bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurf- volumen geringer als 35 %).

Phenhydan® sollte nicht eingenommen wer- den bei

• manifester Herzinsuffizienz

• pulmonaler Insuffizienz

• schwerer Hypotonie (Blutdruck systo- lisch kleiner als 90 mm Hg)

• Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute)

• sinuatrialem Block und AV Block I. Grades sowie

• Vorhofflimmern und Vorhofflattern

• Einnahme von Stiripentol (Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-Syndroms) (siehe Abschnitt 4.5)

  Phenytoin kann Absencen oder myokloni- sche Anfälle auslösen oder verschlechtern.

  Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Anti- epileptika in verschiedenen Indikationen be- handelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Stu- dien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizid- gedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Ne- benwirkung ist nicht bekannt und die ver- fügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin nicht aus.

  Deshalb sollten Patienten hinsichtlich An- zeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine ge- eignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidge- danken oder suizidales Verhalten auftreten.

  Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktio- nen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wur- den in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Die Patienten soll- ten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

  Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symp- tome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z. B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleim- hautläsionen), muss die Therapie mit Phe- nytoin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeiti- gen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel be- stimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

  Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.

  Personen, die von Thailändern oder Han- Chinesen abstammen

  HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson- Syndroms (SJS) verbunden sein bei Perso- nen, die von Thailändern oder Han-Chine- sen abstammen und mit Phenytoin behan- delt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 auf- weisen, sollte die Anwendung von Pheny- toin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken einge- schätzt wird.

  Bei Menschen kaukasischer oder japani- scher Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüg- lich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusam- menhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.

  Genomweite Fallkontroll-Assoziationsstudi- en bei taiwanesischen, japanischen, malay- sischen und thailändischen Patienten zeig- ten ein erhöhtes Risiko für schwere Haut- reaktionen (severe cutaneous adverse re-

  actions, SCARs) bei Trägern der CYP2C9*3-Variante mit verminderter Funk- tion.

  Es besteht das Risiko von allergischen Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika. Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktio- nen gegenüber anderen Antiepileptika ge- zeigt haben, haben ein erhöhtes Risiko, auch auf Phenytoin überempfindlich zu reagieren. Grundsätzlich sollte Phenhydan® bei An- zeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.8) sofort abgesetzt werden.

  Wichtige Hinweise für die Behandlung

  Die Therapie wird im ersten Vierteljahr mo- natlich, später halbjährlich überwacht. Dabei sind Phenytoin-Plasmakonzentration, Blut- bild, Leberenzyme (GOT, GPT, Gamma-GT), alkalische Phosphatase und im Kindesalter zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kon- trollieren.

  Stabile, mäßige Leukopenien bei regelmä- ßigen Blutbild-Kontrollen und eine isolierte Erhöhung der Gamma-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.

  Phenytoin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktions- störungen angewendet werden. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.

  Wechsel des Präparats

  Aufgrund der relativ geringen therapeuti- schen Breite und der unterschiedlichen Bio- verfügbarkeit der zahlreichen galenischen Zubereitungen darf von einem Phenytoin- haltigen Präparat auf ein anderes nicht ohne engmaschige Kontrollen der Phenytoin- Plasmakonzentration gewechselt werden. Eine konstante Plasmakonzentration ist un- ter gleichbleibender Dosierung (steady state) erst nach 5 bis 14 Tagen zu erwarten.

  Die Dosis wird deshalb (soweit möglich) langsam reduziert und die neue antiepilep- tische Medikation einschleichend dosiert. Bei plötzlichem Absetzen von Phenhydan® kann eine Anfallshäufung oder ein Status epilepticus auftreten.

  Frauen im gebärfähigen Alter

  Phenytoin kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verab- reicht wird. Eine pränatale Exposition ge- genüber Phenytoin kann das Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergeb- nisse erhöhen (siehe Abschnitt 4.6).

  Phenhydan sollte von Frauen im gebärfähi- gen Alter nicht eingenommen werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorg- fältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmöglichkeiten die Risiken.

  Vor Beginn einer Behandlung mit Phenytoin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.

  Frauen im gebärfähigen Alter sollten um- fassend über das mögliche Risiko für den Fötus bei einer Behandlung mit Phenytoin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden.

  Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, bei Planung einer Schwanger- schaft den Arzt zu konsultieren, um eine Umstellung auf eine andere Therapie noch vor der Empfängnis und vor Beendigung

  der Kontrazeption, zu besprechen (siehe Abschnitt 4.6).

  Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, umgehend den Arzt zu kontaktie- ren, wenn sie schwanger werden oder glauben, schwanger zu sein, während sie mit Phenytoin behandelt werden.

  Während der Behandlung und bis einen Monat nach dem Absetzen der Behand- lung sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Empfängnisverhütung an- wenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Phenhydan zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva führen, daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter in Bezug auf die An- wendung anderer wirksamer Verhütungs- methoden beraten werden (siehe Abschnit- te 4.5 und 4.6).

  CYP2C9-Metabolismus

  Phenytoin wird über das Cytochrom-P450- Enzym CYP2C9 verstoffwechselt. Bei Pa- tienten, die Träger der Varianten CYP2C9*2 oder CYP2C9*3 mit verminderter Funktion sind (intermediäre oder langsame Metaboli- sierer von CYP2C9-Substraten), könnte ein Risiko für erhöhte Phenytoin-Konzentra- tionen im Plasma mit nachfolgender Toxizi- tät bestehen. Bei bekannten Trägern der CYP2C9*2- oder -*3-Allele mit verminder- ter Funktion wird eine engmaschige Über- wachung des klinischen Ansprechens empfohlen. Eine Überwachung der Pheny- toin-Konzentration im Plasma kann erfor- derlich sein.

  Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Phenhydan® wird beeinflusst

Die chronische Einnahme von Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin, Vigabatrin oder Alkohol kann den Phenytoin-Plasmaspiegel erniedrigen. Substanzen, die das Cyto- chrom P-450-System (insbesondere CYP2C9 und 2C19) induzieren (z. B. Lopinavir und Ritonavir), können den Phenytoin-Plasma- spiegel senken. Darüber hinaus können Reserpin, Sucralfat, Diazoxid, Nelfinavir und Theophyllin den Phenytoin-Plasmaspiegel senken.

Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleich- zeitiger Einnahme von Folsäure vermindert werden.

Folgende Substanzen können den Plasma- spiegel von Phenytoin erhöhen: akute Alko- holeinnahme, orale Antikoagulantien, Anti- biotika (z. B. Chloramphenicol, Erythromy- cin, Isoniazid, Trimethoprim, Sulfonamide), Antiepileptika (Ethosuximid, Felbamat, Me- suximid, Oxcarbazepin, Sultiam, Stiripentol, Valproat), Antihistaminika (Cimetidin, Raniti- din), Antimykotika (z. B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itra- conazol), Kalziumkanalhemmer (Diltiazem, Nifedipin), Psychopharmaka (Fluoxetin, trizy- klische Antidepressiva, Viloxazin), nichtste- roidale Antirheumatika, Amiodaron, Benzo- diazepine, Cycloserin, Disulfiram, Fluoropy- rimidine (z. B. Fluorouracil oder Fluoro- uracil-Prodrugs wie Capecitabin), Halothan,

Methylphenidat, Omeprazol, P-Aminosali- cylsäure (PAS), Ticlopidin und Tolbutamid. Durch Interaktion mit den genannten Wirk- stoffen kann es zu erhöhten Phenytoin- Plasmakonzentrationen bis hin zu Sympto- men einer Phenytoinvergiftung kommen. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit den hier genannten Wirkstoffen einnehmen, sollten regelmäßig auf Symptome einer Phenytoinvergiftung und erhöhte Pheny- toin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.

Bei zusätzlicher Gabe von Valproinsäure oder deren Dosiserhöhung kann die Menge des freien Phenytoins ansteigen (Konzentra- tion des nicht eiweißgebundenen Anteils), ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamt- phenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkun- gen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Substanzen, die den Phenytoin-Plasmaspie- gel erhöhen oder senken können, sind: Ciprofloxazin, Carbamazepin, Phenobarbital, Chlordiazepoxid und Diazepam.

Phenhydan® beeinflusst

Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Rifampicin erhöhen.

Phenytoin induziert das Cytochrom-P-450- System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4), so dass die Plasmakonzentra- tionen von Substanzen, die über das Cyto- chrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzu- passen ist. Dies gilt beispielsweise für die folgenden Substanzen: Antiepileptika (Car- bamazepin, Felbamat, Lacosamid, Lamotri- gin, Stiripentol, Valproat), Kalziumkanalblo- cker (z. B. Nicardipin, Nimodipin), Immun- suppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus), Muskelrelaxanzien (z. B. Alcuronium, Pan- curonium, Vecuronium), Psychopharmaka (Paroxetin, trizyklische Antidepressiva), Te- tracycline (z. B. Doxycyclin), orale Antiko- agulantien (z. B. Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban), Statine (z. B. Atorvastatin, Simvastatin), antineoplasti- sche Mittel (z. B. Irinotecan, Paclitaxel, Te- niposid), Virustatika (z. B. Lopinavir, Ritona- vir), Albendazol (Plasmaspiegel aktiver Me- tabolite verringert), Clozapin, Diazoxid, Di- gitoxin, Furosemid, Itraconazol, Kortikoste- roide, Methadon, Östrogene, Praziquantel, Theophyllin, Ticagrelor, Verapamil, Vita- min D und orale Kontrazeptiva. Die emp- fängnisverhütende Wirkung der „Pille“ kann daher unsicher werden.

Die Serumspiegel von Tenofoviralafenamid und Afatinib können durch Phenytoin auf- grund der Induktion von P-Glykoprotein verändert werden.

Andere Wechselwirkungen

Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Pheny- toin und Valproat wurde mit einem erhöh- ten Risiko einer mit Valproat assoziierten Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome eine Hyperam- monämie überwacht werden.

Weiterhin sind Wechselwirkungen mit Propoxyphen oder Salicylaten möglich.

Bei Patienten, die mit Antikoagulantien be- handelt werden, empfiehlt sich eine regel- mäßige Kontrolle der INR.

Die gleichzeitige enterale Ernährung mittels Ernährungssonde bewirkt eine Abnahme der Plasmakonzentration von Phenytoin. Eine regelmäßige Plasmakonzentrations- bestimmung ist deshalb in diesen Fällen indiziert und eine Nahrungskarenz von 2 Stunden vor und nach Gabe von Pheny- toin muss eingehalten werden.

Schwangerschaft

Phenytoin ist beim Menschen plazentagän- gig.

Eine pränatale Exposition gegenüber Phe- nytoin kann das Risiko für kongenitale Fehl- bildungen und andere unerwünschte Ent- wicklungsergebnisse erhöhen. Beim Men- schen ist eine Phenytoin-Exposition wäh- rend der Schwangerschaft mit einer 2- bis 3-fach höheren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen verbunden als in der Allge- meinbevölkerung, bei der die Häufigkeit bei 2 – 3 % liegt. Fehlbildungen wie Lippen- Kiefer-Gaumenspalten, Herzfehler, kranio- faziale Fehlbildungen, Hyperplasie der Fin- ger und Fingernägel und Wachstumsano- malien (einschließlich Mikrozephalie und pränatale Wachstumsstörungen) wurden entweder einzeln oder im Rahmen eines fetalen Hydantoin-Syndroms bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft Phenytoin anwendeten. Neurologische Entwicklungs- störungen wurden bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft nur Phenytoin oder Phe- nytoin in Kombination mit anderen Antiepi- leptika anwendeten. Studien zum Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern mit Exposition gegenüber Pheny- toin während der Schwangerschaft er- brachten widersprüchliche Ergebnisse. Ein entsprechendes Risiko kann nicht ausge- schlossen werden.

Vereinzelt wurde über Malignitäten (ein- schließlich Neuroblastom) berichtet, die bei Kindern von Müttern auftraten, die während der Schwangerschaft Phenytoin erhielten. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition der Mütter und einer Tumorausbildung der Kinder kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden.

Phenhydan sollte während der Schwanger- schaft nicht eingenommen werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfälti- ger Abwägung alternativer geeigneter Be- handlungsmöglichkeiten die Risiken. Die Frau sollte umfassend über die Risiken der Behandlung mit Phenytoin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden und die Risiken verstehen.

Wenn nach sorgfältiger Abwägung der Risi- ken und des Nutzens keine alternative Be- handlungsmöglichkeit in Frage kommt und die Behandlung mit Phenhydan fortgesetzt wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis Phenytoin angewendet werden. Wenn eine Schwangerschaft geplant ist, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um

auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen, noch bevor es zur Empfäng- nis kommt und bevor die Empfängnisver- hütung abgesetzt wird. Wenn eine Frau schwanger wird, während sie Phenytoin erhält, sollte sie an einen Spezialisten über- wiesen werden, um die Phenytoin-Behand- lung neu zu bewerten und alternative Be- handlungsmöglichkeiten in Betracht zu ziehen.

Die Plasmakonzentration von Phenytoin fällt in der Schwangerschaft ab und steigt im Puerperium wieder auf Werte wie vor der Schwangerschaft an. Eine regelmäßige Kon- trolle des Phenytoin-Plasmaspiegels ist deshalb ratsam.

Zur Vermeidung von Blutungskomplikatio- nen bei Neugeborenen sollte Vitamin K1 prophylaktisch in den letzten Wochen der

Schwangerschaft der Mutter und anschlie- ßend dem Neugeborenen gegeben werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Phenhydan sollte von Frauen im gebärfähi- gen Alter nicht eingenommen werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmöglichkeiten die Risiken. Die Frau sollte umfassend über das Risiko einer möglichen Schädigung des Fötus bei einer Behandlung mit Pheny- toin während der Schwangerschaft aufge- klärt werden. Sie sollte die Risiken verste- hen und sich der Notwendigkeit einer ent- sprechenden Planung einer Schwanger- schaft bewusst sein. Bei Frauen im gebär- fähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Phenhydan die Durchfüh- rung eines Schwangerschaftstests in Be- tracht gezogen werden.

Während der Behandlung und bis einen Monat nach dem Absetzen der Behand- lung sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Empfängnisverhütung an- wenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Phenhydan zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva führen, daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter in Bezug auf die An- wendung anderer wirksamer Verhütungs- methoden beraten werden (siehe Ab- schnitt 4.5). Es sollten mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (z. B. ein In- trauterinpessar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden, einschließlich einer Barrieremethode, angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall die individuellen Umstände be- rücksichtigt und die Patientin in die Über- legungen einbezogen werden.

Stillzeit

Phenytoin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, der Säugling ist jedoch auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis zu überwachen.

Zu Beginn einer Behandlung, bei höherer Dosierung und bei Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharma- ka kann das Reaktionsvermögen soweit ver- ändert sein, dass unabhängig von der Aus-

wirkung des behandelten Grundleidens die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen- verkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dieses gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen Diese treten bei einem Drittel der Patienten, meist bei Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 20 μg/ml, auf. Diese nehmen mit stei- gender Plasmakonzentration und Kombi- nationstherapie zu, sind in der Regel rever- sibel und zwingen selten zum Abbruch der Therapie.

Als dosisabhängige Nebenwirkungen sind bekannt:

Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen

Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Som- nolenz, Merkfähigkeitsstörungen und Stö- rungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit. Beim Auftreten von dosisabhängigen Ne- benwirkungen ist die Therapie zu überprüfen und die Dosis herabzusetzen, damit der Patient nicht in eine Intoxikation abgleitet. Bei länger anhaltender Überdosierung kön- nen auftreten: starrer Blick, Appetitlosig- keit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Be- wusstseinsstörungen bis hin zum Koma.

Des Weiteren kann es zu einer Hirnschädi- gung (Enzephalopathie) mit folgenden Symptomen kommen: vermehrte Krampfan- fälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskel- schwäche (muskuläre Hypotonie), Bewe- gungsstörungen (choreatiforme Dyskine- sien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Dies gilt vor allem bei einer Lang- zeittherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure.

Bei einer langfristigen Therapie mit Phenhy- dan®, die Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 25 μg/ml und klinische Zeichen einer Intoxikation zeigt, kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten, auch wenn die empfohlenen Standarddo- sierungen eingehalten wurden.

Bei Langzeittherapie kann eine Polyneuro- pathie auftreten. Sehr selten wurde eine Muskelschwäche (myasthenisches Syn- drom) beobachtet, die sich nach Absetzen von Phenhydan® zurückbildet.

Herz- und Gefäßerkrankungen

Selten sind, insbesondere bei intravenöser Gabe, Asystolien durch Hemmung des Si- nusknotens sowie Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatz- rhythmus bei totalem AV-Block. In Einzel- fällen kann Kammerflimmern ausgelöst wer- den.

Es können proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörungen auftreten, die zu einer starken Beeinträchtigung der Herztä- tigkeit bis hin zum Herzstillstand führen.

Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenhydan® nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.

Es kann, insbesondere bei intravenöser Anwendung, zu Blutdruckabfall sowie Ver- schlechterung einer vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Bei empfindlichen Patienten bzw. Patienten mit gestörtem Calciumstoffwechsel kann sich eine Osteomalazie entwickeln. Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Kno- chendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Phenytoin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Endokrine Erkrankungen

Eine Beeinträchtigung der Schilddrüsen- funktion ist insbesondere bei Kindern mög- lich.

Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes

Selten kommt es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung eines Hirsutismus.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt, sind beschrieben worden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen In der Literatur finden sich Hinweise, dass Phenytoin akute Porphyrie-Attacken auslö- sen kann.

Nicht bekannt: Hyperglykämie, insbeson- dere bei toxischen Plasmaspiegeln

Nebenwirkungen ohne sichere Dosisab- hängigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Aplasie der roten Blutzellen/ Aplastische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems Selten sind allergische Exantheme, Blut- bildveränderungen (wie z. B. Leukopenien, Thrombozytopenie und Agranulozytose) und Störungen der Leberfunktion. In diesen Fäl- len sollte Phenhydan® abgesetzt werden, eventuell können sich die Symptome auch nach Dosisminderung zurückbilden.

Nicht bekannt: Immunglobulinanomalien, insbesondere Hypogammaglobulinämie

In Einzelfällen wurden schwere allergische Reaktionen bis hin zum Hypersensitivitäts- syndrom (siehe auch Abschnitt Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes) beobachtet: exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigung der blutbildenden Organe und des Knochen- markes, Leberfunktionsstörungen, eventuell auch unter Beteiligung anderer Organsyste- me. Ferner sind Fallberichte über allergische

Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika bekannt. Der Patient ist anzuweisen, in die- sen Fällen sofort einen Arzt aufzusuchen. Phenhydan® sollte sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache für das Auftre- ten dieser Symptome festgestellt wird.

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: sekundärer Hyperparathy- reoidismus

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Gelegentlich kommt es zu Gingivahyper- plasie.

Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes

Es kann zu Hautveränderungen wie z. B. übermäßiger Pigmentierung (Chloasma) und Behaarung (Hypertrichosis) kommen.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), kutaner Lupus erythe- matodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: systemischer Lupus erythe- matodes

Purple-glove-Syndrom ist eine bekannte Nebenwirkung der intravenösen Phenytoin- Anwendung. In Einzelfällen wurde jedoch auch nach oraler Phenytoin-Einnahme über das Auftreten eines Purple-glove-Syn- droms berichtet.

Untersuchungen

Nicht bekannt: erhöhte Cholesterinspiegel einschließlich HDL-Cholesterin und Trigly- zeride

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil von Phenytoin ist in der Regel bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Bei pädiatrischen Patienten und Patienten mit schlechter Mundhygiene tre- ten häufiger Gingivahyperplasien (Zahn- fleischwucherungen) auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmittel Symptome der Intoxikation

Bei einer Überdosierung kommt es verstärkt zu den unter Nebenwirkungen genannten Symptomen.

Frühsymptome zu hoher Dosen sind Dop- peltsehen, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Übelkeit, Magenbeschwerden, Sprech- schwierigkeiten, Verwirrtheitszustände und schließlich zerebellare Ataxie. In Verbin- dung mit toxischen Plasmaspiegeln wurde außerdem über Hyperglykämie berichtet.

Bei stärkerer Intoxikation kann der Patient komatös werden, die Pupillenreflexe ver- schwinden und eine Hypotension sowie epileptische Anfälle können eintreten. Da- rüber hinaus kann es zu irreversiblen dege- nerativen Kleinhirnveränderungen kommen. Tod durch zentrale Atemdepression ist mög- lich. Die mittlere letale (Akut)-Dosis wird beim Erwachsenen auf 2–5 g Phenytoin geschätzt.

Therapie von Intoxikationen

Trotz Absetzens kann die Plasmakonzen- tration vorübergehend noch ansteigen.

Initial ist Magenspülung, Gabe von Aktiv- kohle und eine intensivmedizinische Über- wachung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese und Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämato- genen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund sollte eine intensive inter- nistische Therapie ohne spezielle Detoxifika- tionsverfahren, aber mit Kontrolle der Phe- nytoin-Plasmakonzentration erfolgen.