Pharmakotherapeutische Gruppe: Allergenextrakt, Hausstaubmilben ATC Code: V01AA03

Wirkmechanismus

ACARIZAX ist eine Allergie-Immuntherapie. Bei der Allergie-Immuntherapie wird allergischen Personen wiederholt das entsprechende Allergen mit dem Ziel verabreicht, die Immunantwort auf das Allergen zu verändern.

Die pharmakodynamische Wirkung einer Allergie-Immuntherapie zielt auf das Immunsystem, wobei der vollständige und genaue Mechanismus der klinischen Wirkung noch nicht völlig geklärt ist. Für die Behandlung mit ACARIZAX wurde gezeigt, dass das Hausstaubmilben-spezifische IgG4 ansteigt und eine systemische Antikörperantwort induziert wird, die mit IgE um die Bindung von Hausstaubmilbenallergenen konkurriert. Dieser Effekt wird bereits nach 4 Wochen der Behandlung beobachtet.

ACARIZAX wirkt auf die Ursache der allergischen Atemwegserkrankung. Der klinische Effekt wurde während der Behandlung für die oberen und unteren Atemwege nachgewiesen. Der zugrundeliegende Schutz durch ACARIZAX ermöglicht eine bessere Kontrolle der Erkrankung und führt zu einer erhöhten Lebensqualität, nachgewiesen durch Linderung der Symptome, einen reduzierten Bedarf an anderen Medikamenten und ein geringeres Risiko von Exazerbationen.

Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit der Behandlung mit ACARIZAX 12 SQ-HDM bei Hausstaubmilben-induzierten allergischen Erkrankungen der Atemwege wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit verschiedenen Endpunkten und bei unterschiedlichen Patientengruppen untersucht. Zwei Drittel der Studienteilnehmer waren auch auf andere Allergene als Hausstaubmilben sensibilisiert. Es hatte keine Auswirkungen auf die Studienergebnisse, ob nur eine Sensibilisierung auf Hausstaubmilben oder auch eine Sensibilisierung auf weitere Allergene vorlag. Unterstützende Daten einer Studie in einer Allergenexpositionskammer sowie einer Studie mit niedrigeren Dosierungen werden ebenfalls vorgestellt.

Allergische Rhinitis:

MERIT-Studie (MT-06)

• In die MERIT-Studie wurden 992 Erwachsene eingeschlossen, die trotz symptomatischer Pharmakotherapie eine mittelschwere bis schwere Hausstaubmilben-induzierte allergische Rhinitis hatten. Die Probanden wurden randomisiert und etwa 1 Jahr täglich mit 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo behandelt. Sie hatten freien Zugang zu einer einheitlichen Rhinitis Pharmakotherapie. Die Probanden wurden während der gesamten Studie etwa alle zwei Monate von einem Facharzt untersucht.

• Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche tägliche kombinierte Gesamt-Rhinitisscore (Total combined rhinitis score, TCRS), der während der letzten 8 Wochen der Behandlung ermittelt wurde.

  • Der TCRS war die Summe des Rhinitis-Symptom- und des Rhinitis-Medikamentenscores. Der Rhinitis-Symptomscore bewertete 4 nasale Symptome (laufende Nase, verstopfte Nase, juckende Nase, Niesen) täglich auf einer Skala von 0-3 (keine, leichte, mittlere, schwere Symptome), entsprechend einer Gesamtskala von 0-12. Der Rhinitis- Medikamentenscore war die Summe der Scores für die nasale Steroid-Einnahme (2 Punkte pro Hub, max. 4 Hübe/Tag) und die Einnahme eines oralen Antihistaminikums (4 Punkte/Tablette, max. 1 Tablette/Tag), entsprechend einer Gesamtskala von 0- 12. Die TCRS-Gesamtskala ist demzufolge 0-24.

• Zusätzliche vordefinierte sekundäre Schlüsselendpunkte waren der kombinierte Rhinokonjunktivitisscore (gesamt) und die Rhinokonjunktivitis-Lebensqualität (Rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire, RQLQ).

• Weiterhin wurden Post-hoc-Analysen der Tage mit Rhinitis-Exazerbationen durchgeführt, um die klinische Relevanz der Ergebnisse zu veranschaulichen.

  • Eine Rhinitis-Exazerbation wurde als Tag definiert, an dem der Proband wieder so starke Symptome hatte, wie sie für den Einschluss in die Studie erforderlich waren: einen Rhinitis- Symptomscore von mindestens 6 oder ein Score von mindestens 5 mit einem Symptom, das als „schwer“ bewertet wurde.

Placebo (adjustierter Mittelwert ±¹/2 Breite des 95% CI für den Unterschied der adjustierten Mittelwerte)

12 SQ-HDM (adjustierter Mittelwert ±¹/2 Breite des 95% CI für den Unterschied der adjustierten Mittelwerte)

Tabelle 2: Ergebnisse der MERIT-Studie (MT-06)

N: Zahl der Probanden in der Behandlungsgruppe mit auswertbaren Daten für die Analyse. CL: Grenzen des Konfidenzintervalls

a FAS-MI: Full Analysis Set mit multiplen Zuweisungen. Die Analyse behandelt Probanden, die die Studie vor der Wirksamkeitsanalyse abgebrochen haben, als zur Placebogruppe gehörend. Für die Primäranalyse (FAS-MI) war nur der absolute Unterschied vorher spezifiziert.

b FAS: Full Analysis Set. Alle verfügbaren Daten wurden komplett ausgewertet, d. h. die Probanden, die ihre Daten während der Wirksamkeitsanalyse zur Verfügung stellten.

c Absoluter Unterschied: Placebo minus 12 SQ-HDM, 95% innerhalb Grenzen des Konfidenzintervalls.

d Relativer Unterschied zu Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM geteilt durch Placebo.

e Der Unterschied zwischen 12 SQ-HDM und Placebo wurde hauptsächlich bestimmt durch die Unterschiede in den drei Bereichen: Schlafprobleme, praktische Probleme und Nasensymptome.

f Odds Ratio (Chancenverhältnis) für Rhinitis-Exazerbationen: 12 SQ-HDM im Vergleich zu Placebo.

Unterstützende Daten - allergische Rhinitis

Eine randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Phase-II-Studie wurde in einer Allergenexpositionskammer mit 124 Erwachsenen mit Hausstaubmilben-induzierter allergischer Rhinitis durchgeführt. Vor jeder Allergenprovokation wurde die zur Behandlung der Allergie verwendete Pharmakotherapie der Probanden ausgewaschen. Bei der Allergenprovokation nach 24-wöchiger Behandlung mit 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo betrug der mittlere Rhinitis Symptomscore der Probanden in der Placebo-Gruppe 7,45 [6,57; 8,33] und in der 12 SQ-HDM-Gruppe 3,83 [2,94; 4,72]; dies entspricht einer absoluten Differenz von 3,62 und einer relativen Differenz von 49% (95% Konfidenzintervall [35%; 60%], p < 0,001). Der Unterschied zwischen 12 SQ-HDM und Placebo war ebenfalls statistisch signifikant nach 16 Wochen (Mittelwerte von 4,82 und 6,90, Differenz von 2,08, entsprechend 30%, 95% CI [17%; 42%], p < 0,001) und nach 8 Wochen (Mittelwerte von 5,34 und 6,71, Differenz von 1,37,

entsprechend 20%, 95% CI [7%, 33%], p = 0,007).

Allergisches Asthma:

MITRA-Studie (MT-04)

In die MITRA-Studie wurden 834 Erwachsene mit Hausstaubmilben-induziertem allergischen Asthma eingeschlossen, deren Asthma trotz täglicher Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) von 400 –

1.200 Mikrogramm Budesonid nicht gut kontrolliert war. Alle Patienten erhielten 7-12 Monate 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo zusätzlich zu ICS und kurzwirksamen Beta-Agonisten, bevor die ICS-Dosis reduziert wurde. Vor der Randomisierung wurde keine Titrationsphase durchgeführt, um die niedrigste Erhaltungsdosis von ICS zu bestimmen. In den letzten 6 Monaten der insgesamt 13- bis 18-monatigen

Behandlung wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur ersten mittelschweren oder schweren Asthma- Exazerbation unter der Reduktion von ICS beurteilt.

• Die Definition einer mittelschweren Asthma-Exazerbation wurde erfüllt, wenn der Studienteilnehmer eines oder mehrere der folgenden vier Kriterien erfüllte und dies zu einer Änderung der Behandlung führte:

  • Nächtliches Erwachen oder Zunahme der Symptome: nächtliches Erwachen aufgrund von Asthma mit Anwendung von kurzwirksamen Beta-Agonisten (SABA) in zwei aufeinanderfolgenden Nächten oder Anstieg des täglichen Symptomscores von ≥ 0,75 über den Ausgangswert an zwei aufeinanderfolgenden Tagen.

  • Erhöhte SABA Verwendung: Anstieg der SABA-Anwendung gegenüber dem Ausgangswert an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Mindesterhöhung: 4 Hübe/Tag).

  • Verschlechterung der Lungenfunktion: ≥ 20%ige Abnahme des PEF gegenüber dem Ausgangswert an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Morgen/Abenden oder

    ≥ 20%ige Abnahme des FEV1 gegenüber dem Ausgangswert.

  • Arztbesuch: Besuch in der Notaufnahme/im Prüfzentrum zur Asthma-Behandlung, die keine systemischen Kortikosteroide erforderte.

• Eine schwere Asthma-Exazerbation war durch das Auftreten mindestens eines der beiden folgenden Kriterien definiert:

  • Bedarf an systemischen Kortikosteroiden für ≥ 3 Tage

  • Besuch einer Notaufnahme mit Bedarf an systemischen Kortikosteroiden oder

    Zeit (Tage) während der ICS Reduktion

    Zahl der Studienteilnehmer weiterhin mit Risiko

Wahrscheinlichkeit (%) für moderate oder

schwere Asthma-Exarzerbationen

Krankenhausaufenthalt für ≥ 12 Stunden.

Tabelle 3: Ergebnisse der MITRA-Studie (MT-04)

N: Zahl der Probanden in der Behandlungsgruppe mit auswertbaren Daten für die Analyse.

n (%): Zahl und Prozentangaben der Probanden in der Behandlungsgruppe, die die Kriterien erfüllen.

CL: Grenzen des Konfidenzintervalls

a abgeschätzt durch Risiko-Verhältnis

b FAS-MI: Full Analysis Set mit multiplen Zuweisungen. Die Analyse behandelt Probanden, die die Studie vor der Wirksamkeitsanalyse abgebrochen haben, als zur Placebogruppe gehörend.

c FAS: Full Analysis Set. Alle verfügbaren Daten wurden komplett ausgewertet, d.h. die Probanden, die ihre Daten während der Wirksamkeitsanalyse zur Verfügung stellten.

Zusätzlich wurden Post-hoc-Analysen der Asthmasymptome und des Gebrauchs von symptomatischen Medikamenten in den letzten 4 Behandlungswochen vor Reduktion der inhalativen Kortikosteroide durchgeführt, um die Wirkung von ACARIZAX zusätzlich zu inhalativen Kortikosteroiden zu untersuchen. Die Analyse untersuchte die Asthma-Symptomscores am Tag und in der Nacht, nächtliches Erwachen und die Anwendung von SABA. Die Post-hoc-Analysen zeigten konsistente numerische Unterschiede für 12 SQ-HDM im Vergleich zu Placebo für alle untersuchten Parameter, die während der letzten 4 Wochen vor Reduktion der inhalativen Kortikosteroide untersucht wurden. Die Unterschiede waren nur für den Asthma- Tages Symptomscore (p = 0,0450) und die Wahrscheinlichkeit für „kein nächtliches Aufwachen“ (p = 0,0409) statistisch signifikant.

Unterstützende Evidenz - allergisches Asthma

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie wurden 604 Probanden (≥ 14 Jahre alt) mit Hausstaubmilben-induziertem allergischen Asthma, das mit inhalativen Kortikosteroiden

(100-800 Mikrogramm) kontrolliert war, und mit einer klinischen Vorgeschichte von Hausstaubmilben-

induzierter allergischer Rhinitis, auf 1, 3 oder 6 SQ-HDM oder Placebo randomisiert und für ca. 1 Jahr behandelt. Während des 4-wöchigen Zeitraums der Wirksamkeitsanalyse am Ende der Studie betrug die mittlere Veränderung der täglichen ICS-Dosis vom Ausgangswert 207,6 Mikrogramm Budesonid in der 6 SQ- HDM-Gruppe und 126,3 Mikrogramm in der Placebo-Gruppe, was einer absoluten Differenz von 81 Mikrogramm Budesonid pro Tag entspricht (95% Konfidenzintervall [27; 136], p = 0,004). Die relative mittlere bzw. mediane ICS-Reduktion betrug 42% bzw. 50% für 6 SQ-HDM und 15% bzw. 25% für Placebo.

In einer Post-hoc-Analyse einer Subgruppe (N = 108) von Patienten mit schlechterer Asthma-Kontrolle und einer ICS-Dosis ≥ 400 Mikrogramm Budesonid pro Tag betrug die durchschnittliche Veränderung der täglichen ICS-Dosis vom Ausgangswert 384,4 Mikrogramm Budesonid in der 6 SQ-HDM-Gruppe und 57,8 Mikrogramm in der Placebo-Gruppe. Dies entspricht einer absoluten Differenz zwischen 6 SQ-HDM und Placebo von 327 Mikrogramm Budesonid pro Tag (95% CI [182; 471], p < 0,0001, Post-hoc-Analyse).

Kinder und Jugendliche

Klinische Wirksamkeit bei Kindern

Die Wirksamkeit der Behandlung mit ACARIZAX 12 SQ-HDM bei Hausstaubmilben-induzierten allergischen Atemwegserkrankungen bei Kindern wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht. Primäres Ziel der Studien war die Untersuchung der Wirksamkeit bei allergischer Rhinitis in der Studie MT-12 und die Untersuchung der Wirksamkeit bei allergischem Asthma in der Studie MT-11.

Allergische Rhinitis:

Kinder im Alter von 5-11 Jahren

MATIC-Studie (MT-12)

Die Wirksamkeit der Behandlung von Hausstaubmilben-induzierter allergischer Rhinitis mit ACARIZAX 12 SQ-HDM bei Kindern im Alter von 5-11 Jahren wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (MATIC-Studie (MT-12)) untersucht.

• Die MATIC-Studie (MT-12) umfasste 1458 Kinder (im Alter von 5-11 Jahren) mit mittelschwerer bis schwerer Hausstaubmilben-induzierter allergischer Rhinitis/Rhinokonjunktivitis (mittlerer kombinierter Gesamt-Rhinitisscore (TCRS) bei Baseline 18,3). Etwa 40 % der Studienpopulation gaben bei Baseline an, begleitendes Asthma zu haben. Die Probanden erhielten randomisiert eine etwa einjährige tägliche Behandlung mit 12 SQ-HDM oder Placebo und hatten freien Zugang zu standardisierter Rhinitis- und Konjunktivitis-Pharmakotherapie.

• Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche tägliche kombinierte Gesamt-Rhinitisscore (TCRS), der während der letzten 8 Wochen der Behandlung ermittelt wurde.

  • Der tägliche TCRS ist die Summe aus dem täglichen Rhinitis-Symptomscore (DSS) und dem täglichen Rhinitis-Medikamentenscore (DMS). Der Rhinitis-Symptomscore bewertete

    4 nasale Symptome (laufende Nase, verstopfte Nase, Niesen, juckende Nase) täglich auf einer Skala von 0-3 (keine, leichte, mittlere, schwere Symptome), entsprechend einer Gesamtskala von 0-12. Der Rhinitis-Medikamentenscore war die Summe der Scores für die Anwendung eines nasalen Steroids (max. 8 Punkte/Tag) und die Einnahme eines oralen Antihistaminikums (max. 4 Punkte/Tag), entsprechend einer Gesamtskala von 0-12. Die TCRS-Gesamtskala ist demzufolge 0-24.

• Nach einem Jahr Behandlung mit 12 SQ-HDM wurde ein absoluter Unterschied im adjustierten Mittelwert von 0,97 (95% Konfidenzintervall [0,50; 1,44]) und ein relativer Unterschied von 22%

  (p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo festgestellt. Abhängig vom Status der allergischen Erkrankung kann der Behandlungseffekt zwischen Patienten variieren.

  Behandlungswochen

  Placebo (adjustierter Mittelwert ±¹/2 Breite des 95% CI für den Unterschied der adjustierten Mittelwerte)

  12 SQ-HDM (adjustierter Mittelwert ±¹/2 Breite des 95% CI für den Unterschied der adjustierten Mittelwerte)

  TCRS = kombinierter Gesamt-Rhinitisscore.

  MATIC-Studie: zeitliche Entwicklung des kombinierten Gesamt-Rhinitisscores

  TCRS: kombinierter Gesamt-Rhinitisscore (Symptom- und Medikamentenscore).

  TCRS wurde als Mittelwert einer 2-wöchigen Beurteilung erhoben, beginnend in Woche 8 und Woche 16.

  Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche tägliche TCRS während der letzten etwa 8 Wochen der Behandlung (Woche ~44-52).

  Adjustierte Mittelwerte des durchschnittlichen TCRS über die Zeit mit Fehlerbalken für den Unterschied der adjustierten Mittelwerte. Nicht- überlappende Intervalle zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.

• Der Eintritt der klinischen Wirksamkeit wurde nach 8 Behandlungswochen beobachtet (p = 0,01).

Tabelle 4: Ergebnisse der MATIC-Studie (MT-12)

N: Zahl der Probanden mit Beobachtungen, die zur Analyse beitragen. CL: Grenzen des Konfidenzintervalls

a FAS: Full Analysis Set. Alle verfügbaren Daten wurden vollständig verwendet, d. h. von Probanden, die während der Wirksamkeitsanalyse Daten zur Verfügung stellten.

b Absoluter Unterschied: Placebo minus 12 SQ-HDM, 95% Konfidenzintervall.

c Relativer Unterschied zu Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM geteilt durch Placebo.

d Odds ratio (Chancenverhältnis) für Rhinitis-Exazerbationen, Tage mit leichter Rhinitis und Tage ohne Rhinitissymptome: 12 SQ-HDM im Vergleich zu Placebo. Tage mit Rhinitis-Exazerbationen: Tage mit einem Rhinitis- DSS von 6 oder von 5 mit einem einzelnen Symptom mit dem Score 3 (Symptom, das schwer zu ertragen ist: verursacht Beeinträchtigungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens und/oder des Schlafes).

eSchätzwert Studienmedikament: Bei Probanden, die aufgrund ausbleibender Wirksamkeit oder behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse die Behandlung abbrachen, wurden fehlende Endpunkte aus der Placebogruppe imputiert. Bei Behandlungsabbrüchen aufgrund anderer Gründe wurden fehlende Endpunkte aus der eigenen Behandlungsgruppe imputiert.

fEmpfindlichkeitsschätzwert 1 beinhaltet N Probanden mit imputierten Beobachtungen.

Die Subgruppenanalyse des primären Endpunkts (TCRS) nach Asthmastatus bei Baseline hat bei Kindern mit gleichzeitig bestehendem Asthma beim adjustierten Mittelwert einen absoluten Unterschied von 1,26

(95%-Konfidenzintervall [0,46; 2,06]) und bei Kindern ohne gleichzeitig bestehendes Asthma von 0,77 (95%- Konfidenzintervall [0,19; 1,36]) ergeben. Eine gemeinsame Analyse von TCRS von 5 Studien der Phase III bei HDM-Patienten mit allergischer Rhinitis, die mit 12 SQ-HDM bzw. Placebo behandelt wurden, hat für den adjustierten Mittelwert einen absoluten Unterschied von 1,27 (95%-Konfidenzintervall [0,82; 1,72]) bei Patienten mit gleichzeitig bestehendem Asthma (N = 1450) und von 0,81 (95%-Konfidenzintervall [0,49; 1,13]) bei Patienten ohne gleichzeitig bestehendes Asthma (N=2595) ergeben.

MATIC-Studie: Forest-Plot des Behandlungsunterschieds des durchschnittlichen täglichen TCRS in Subgruppen nach Asthmastatus bei Baseline – beobachteter Fall (FAS)

CI = Konfidenzintervall, FAS = Full Analysis Set, n = Anzahl der Teilnehmer mit Werten, die zur Analyse beigetragen haben, TCRS = kombinierter Gesamt-Rhinitisscore

Vordefinierte Analysen Asthma-bezogener Endpunkte beurteilten den täglichen Asthma-Symptomscore, SABA-Anwendung, SABA-freie Tage und nächtliches Erwachen mit Anwendung von SABA. Die Ergebnisse zeigten numerische Unterschiede, die bei allen 4 Parametern 12 SQ-HDM konsistent gegenüber Placebo favorisierten. Die Unterschiede waren statistisch signifikant beim täglichen Asthma-Symptomscore

(p = 0,0259) und beim nächtlichen Erwachen mit Anwendung von SABA (p = 0,0279).

Kinder im Alter von 5-17 Jahren

MAPIT-Studie (MT-11)

Primäres Studienziel war der Wirksamkeitsnachweis von ACARIZAX 12 SQ-HDM versus Placebo bei Kindern und Jugendlichen (5-17 Jahre) mit durch Hausstaubmilben ausgelöstem allergischen Asthma auf der Grundlage klinisch relevanter Asthmaexazerbationen nach mindestens viermonatiger Behandlung.

ACARIZAX 12 SQ-HDM wurde als zusätzliche Therapie zur Asthma-Basistherapie (niedrig dosierte ICS plus lang wirkende β2-Agonisten [LABA] oder hoch-/mittelhoch dosierte ICS mit oder ohne LABA) verabreicht. Die Studienpopulation hatte auch eine durch Hausstaubmilben ausgelöste allergische Rhinitis beliebigen Schweregrades in der klinischen Vorgeschichte (kombinierter Gesamt-Rhinitisscore (TCRS) > 0 bei Baseline; TCRS-Mittelwert bei Baseline 9,0). MT-11 war nicht konzipiert, um die klinische Wirkung bei allergischer Rhinitis zu untersuchen. Die folgende Tabelle enthält die Ergebnisse der Rhinitis-Endpunkte TCRS, Rhinitis DSS und Rhinitis DMS.

Tabelle 5: Ergebnisse der MAPIT-Studie (MT-11)

FAS: Full Analysis Set. N: Anzahl der Teilnehmer mit Werten, die zur Analyse beigetragen haben.

aRhinitis-Endpunkte

bAbsoluter Unterschied: Placebo minus 12 SQ-HDM, 95% Konfidenzintervall.

cRelativer Unterschied zu Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM geteilt durch Placebo.

dDie p-Werte wurden nicht nach Multiplizität korrigiert. Daher sind die Analysen als explorativ zu bewerten.

eAlle verfügbaren Daten wurden vollständig verwendet, d. h. von Probanden, die während der Wirksamkeitsanalyse Daten zur Verfügung stellten.

Jugendliche im Alter von 12-17 Jahren

Die Wirksamkeit der Behandlung mit ACARIZAX 12 SQ-HDM bei durch Hausstaubmilben ausgelöster allergischer Rhinitis wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien (P001 und TO-203-3-2) untersucht. In diesen Studien waren neben Erwachsenen auch jugendliche Probanden eingeschlossen.

• Die P001-Studie umfasste 189 Jugendliche (von insgesamt 1482 randomisierten Probanden) mit mittelschwerer bis schwerer Hausstaubmilben-induzierter allergischer Rhinitis/ Rhinokonjunktivitis mit oder ohne Asthma. Die Probanden erhielten randomisiert eine etwa einjährige tägliche Behandlung mit 12 SQ-HDM oder Placebo und hatten freien Zugang zur standardisierten Rhinitis- Pharmakotherapie.

  Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche tägliche kombinierte Gesamt-Rhinitisscore (TCRS), der während der letzten 8 Wochen der Behandlung ermittelt wurde.

  Nach einem Jahr Behandlung mit 12 SQ-HDM wurde in der jugendlichen Gruppe ein absoluter Unterschied im Median von 1,0 (95% Konfidenzintervall [0,1; 2,0]) und ein relativer Unterschied von 22% (p = 0,024) im Vergleich zu Placebo festgestellt (Tabelle 6).

• Die TO-203-3-2-Studie umfasste 278 Jugendliche (von insgesamt 851 randomisierten Probanden) mit mittelschwerer bis schwerer Hausstaubmilben-induzierter allergischer Rhinitis. Die Probanden erhielten randomisiert eine etwa einjährige tägliche Behandlung mit 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo und hatten freien Zugang zur standardisierten Rhinitis-Pharmakotherapie.

Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche tägliche TCRS, der während der letzten 8 Wochen der Behandlung ermittelt wurde.

Am Ende der Studie, nach einem Jahr Behandlung mit 12 SQ-HDM, wurde in der jugendlichen Gruppe ein absoluter Unterschied im Mittel von 1,0 (95% Konfidenzintervall [0,1; 1,9], p = 0,037) und ein relativer Unterschied von 20% im Vergleich zu Placebo festgestellt (Tabelle 6).

Tabelle 6: Ergebnisse der Jugendlichen-Untergruppen der Studien P001 und TO-203-3-2

TCRS: kombinierter Gesamt-Rhinitisscore

a: ANCOVA

b: Hodges-Lehmann Schätzung mit 95% Konfidenz Intervallen (primäre Analyse in der Studie P001)

c: Lineares Mixed Effekt Modell (primäre Analyse in der Studie TO-203-3-2)

d: Relativer Unterschied zu Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM geteilt durch Placebo.

Allergisches Asthma:

Kinder im Alter von 5-17 Jahren

In die MAPIT-Studie (MT-11) wurden 533 Kinder und Jugendliche (5-17 Jahre) mit Hausstaubmilben- induziertem allergischen Asthma eingeschlossen. Die Probanden hatten in ihrer Vorgeschichte noch nicht lange zurückliegende Asthma-Exazerbationen während sie Arzneimittel zur Kontrolle ihres Asthmas verwendeten (niedrigdosierte ICS plus LABA oder mittel-/hochdosierte ICS mit oder ohne LABA). Die Probanden wurden randomisiert für etwa 24-30 Monate täglich mit 12 SQ-HDM oder Placebo behandelt,

zusätzlich zu ihren Arzneimitteln zur Kontrolle ihres Asthmas. Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate an klinisch relevanten Asthma-Exazerbationen, berechnet als jährliche Anzahl an Exazerbationen pro Proband während des Zeitraums der Wirksamkeitsbeurteilung.

Die adjustierte Verhältnisrate (12 SQ-HDM geteilt durch Placebo) favorisierte 12 SQ-HDM, jedoch gab es zwischen den Behandlungsgruppen keinen statistisch signifikanten Unterschied beim Behandlungseffekt (Verhältnisrate = 0,89, 95% CI [0,60; 1,31], p = 0,54).

Bei den in die MAPIT-Studie (MT-11) aufgenommenen Probanden war die Asthma-Exazerbationsrate während der Studie in beiden Behandlungsgruppen im Allgemeinen niedrig und verringerte sich während der COVID-19-Pandemie um ungefähr 67% im Vergleich zum Niveau vor der COVID-19-Pandemie. Dies hat eventuell die Tatsache beeinflusst, dass es nicht möglich war, einen statistisch signifikanten Unterschied festzustellen (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ACARIZAX eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern unter 5 Jahren mit Hausstaubmilben-induzierten allergischen Erkrankungen der Atemwege (Behandlung von allergischer Rhinitis, Behandlung von Asthma) gewährt.

Ältere Menschen

ACARIZAX ist für Patienten über 65 Jahren nicht zugelassen (siehe Abschnitt 4.2). Es sind begrenzt Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit für Patienten über 65 Jahren verfügbar.

Langzeitbehandlung

Internationale Leitlinien empfehlen für die Allergie-Immuntherapie eine Behandlungsdauer von 3 Jahren, um einen krankheitsmodifizierenden Effekt zu erreichen. Für eine Behandlung mit ACARIZAX liegen aus der MITRA-Studie Wirksamkeitsdaten für einen Behandlungszeitraum von 18 Monaten vor. Die Langzeitwirksamkeit wurde nicht untersucht.

Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik und des Metabolismus von ACARIZAX durchgeführt. Die Wirkung der Allergie-Immuntherapie wird durch immunologische Mechanismen vermittelt und es stehen nur begrenzt Informationen über die pharmakokinetischen Eigenschaften zur Verfügung.

Die aktiven Moleküle eines Allergenextraktes bestehen hauptsächlich aus Proteinen. Studien für Produkte zur sublingualen Allergie-Immuntherapie haben gezeigt, dass keine passive Absorption des Allergens durch die Mundschleimhaut stattfindet. Die Datenlage deutet darauf hin, dass das Allergen über die Mundschleimhaut durch dendritische Zellen, insbesondere Langerhans-Zellen, aufgenommen wird. Man geht davon aus, dass die nicht auf diese Weise absorbierten Allergene im Lumen des Gastrointestinaltraktes zu Aminosäuren und kleinen Polypeptiden hydrolysiert werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die in ACARIZAX enthaltenen Allergene nach sublingualer Verabreichung in nennenswertem Umfang in das Gefäßsystem absorbiert werden.