• Fortgeschrittenes kolorektales Karzinom

• Fortgeschrittenes Magenkarzinom

• Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

• Fortgeschrittenes und/oder metastasier- tes Mammakarzinom

5-Fluorouracil findet in nachfolgend aufge- führten Therapieprotokollen Anwendung.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes ko- lorektales Karzinom

Verschiedene Therapieprotokolle und Do- sierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Er- wachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolo- rektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt.

DeGramont-Protokoll

Alle zwei Wochen wird an 2 aufeinander- folgenden Tagen (Tage 1 und 2 des Zyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (200 mg/m² Körperoberflä- che [KOF]) über 2 Stunden 5-Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m² KOF mit nachfol- gender Infusion von 600 mg/m² 5-Fluorou- racil über 22 Stunden angewendet.

Wöchentliches Therapieprotokoll Einmal wöchentlich wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m² KOF) über 2 Stunden 5-Fluo- rouracil 500 mg/m² KOF intravenös als Bolus eine Stunde nach Beginn der Folin- säure-Infusion angewendet. Ein Zyklus be- steht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle

An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wird nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folin- säure (20 mg/m² KOF) 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m² KOF intra- venös als Bolus angewendet. Die Therapie- zyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wird nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m² KOF) 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m² KOF intravenös als Bolus angewendet; Wieder- holung alle 4 Wochen.

AIO-Protokoll

Einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m² KOF) über 2 Stunden 5-Fluo- rouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m² KOF als Dauerinfusion über 24 Stunden an- gewendet. Zwischen den einzelnen Thera- piezyklen wird eine Therapiepause von je- weils einer Woche empfohlen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Ne- benwirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kom- binationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen Unter der Kombinationstherapie mit Folin- säure kann eine Modifizierung der 5-Fluo- rouracil-Dosen und der Behandlungsinter- valle in Abhängigkeit vom Zustand des Pa- tienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität notwendig werden. Eine Reduzierung der Folinsäure- Dosierung ist nicht notwendig.

Bezüglich der Anwendung 5-Fluorouracil enthaltender Protokolle in Kombination mit neueren Chemotherapeutika (z. B. Oxali- platin, Irinotecan) wird auf die Fachliteratur verwiesen.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Im Rahmen einer Kombinationschemothe- rapie (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil [ECF-Protokoll]) wird 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 200 mg/m² KOF intravenös als Dauerinfusion an Tag 1 eines Therapie- zyklus eingesetzt; Wiederholung alle 3 Wo- chen.

Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Konventionelle Folinsäure/5-Fluoroura- cil-Protokolle

Im Rahmen des „Mayo-Protokolls“ wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen unmittelbar nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (20 mg/m² KOF) 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m² KOF intravenös als Bolus angewendet. Die Thera- piezyklen werden nach 4 und 8 Wochen so- wie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

Im Rahmen des „Machover-Protokolls“ wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen unmittel- bar nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m² KOF) 5-Fluo- rouracil in einer Dosierung von 370 mg/m² KOF intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden alle 4 Wochen wie- derholt.

Hochdosierte Folinsäure/5-Fluorouracil- Protokolle

Im Rahmen des „AIO-Protokolls“ wird ein- mal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Thera- piezyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m² KOF [als Calciumfolinat]) über 2 Stunden 5-Fluo- rouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m² KOF als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Thera- piezyklen wird eine Therapiepause von jeweils einer Woche empfohlen.

Im Rahmen des „Ardalan-Protokolls“ wer- den einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) 5-Fluorouracil (2.600 mg/ m² KOF) in einer Pumpe gemischt mit Folin- säure (500 mg/m² KOF [als Natriumfolinat]) als Dauerinfusion über 24 Stunden ange- wendet. Zwischen den einzelnen Therapie- zyklen wird eine Therapiepause von jeweils einer Woche empfohlen.

Die o. g. Therapieprotokolle finden Anwen- dung bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Gemcitabin nicht angezeigt ist.

Therapie des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Mammakarzinoms 

Im Rahmen des „FAC-Protokolls“ (5-Fluo- rouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid) bzw. „FEC-Protokolls“ (5-Fluorouracil, Epi- rubicin, Cyclophosphamid) wird 5-Fluoro- uracil in einer Dosierung von 500 mg/m² KOF intravenös als Bolus an Tag 1 eines Therapiezyklus angewendet; Wiederholung alle 3 Wochen.

In Kombination mit Cyclophosphamid (intra- venös) und Methotrexat (CMF-Protokoll) wird 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m² KOF intravenös als Bolus an Tag 1 eines Therapiezyklus angewendet; Wiederholung alle 3 Wochen.

Im Rahmen des „klassischen“ CMF-Proto- kolls (Cyclophosphamid peroral, Metho- trexat, 5-Fluorouracil) wird 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m² KOF intra- venös als Bolus an den Tagen 1 und 8 eines Therapiezyklus angewendet; Wiederholung alle 4 Wochen.

Für die adjuvante Chemotherapie des pri- mären, invasiven Mammakarzinoms gilt in der Regel eine Therapiedauer von 6 Zyklen.

Absetzen der Therapie und Dosisreduktion

Bei Auftreten folgender toxischer Symp- tome ist die Behandlung mit 5-Fluorouracil sofort abzubrechen:

• Leukozytopenie (< 2.000/μl)

• Thrombozytopenie (< 50.000/μl)

• Stomatitis, Ösophagitis

• Erbrechen, das durch die Gabe eines Antiemetikums nicht zu beherrschen ist

• Diarrhö

• Ulzerationen und Blutungen im Magen- Darm-Bereich

• sonstige Hämorrhagien

• neurotoxische Störungen

• kardiotoxische Störungen

Nach Wiederansteigen der Leukozyten (≥ 3.000/μl) bzw. der Thrombozyten (≥ 70.000/μl) kann die Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis wieder aufge- nommen werden (siehe Tabelle), sofern nicht andere Nebenwirkungen (s. o.) einer Wiederaufnahme der Behandlung entge- genstehen.

5-FU medac 50 mg/ml, Injektionslösung

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 5-FU medac bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Bei gestörter Leber- oder Nierenfunktion sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Nur im Fall einer gleichzeitig gestörten Leber- und Nierenfunktion sollten Dosisreduktio- nen erwogen werden, in schwereren Fällen um ein Drittel bis um die Hälfte.

Art der Anwendung

5-FU medac 50 mg/ml wird intravenös als Bolus oder (Dauer-)Infusion appliziert.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung (Anzahl der Wie- derholungszyklen) bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung liegt im Ermes- sen des behandelnden Arztes und ist ab- hängig vom Ansprechen der Therapie (Nicht- ansprechen des Tumors, progressiver Er- krankung) und/oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Die Anzahl der Wieder- holungszyklen in der adjuvanten Therapie ist abhängig vom Behandlungsprotokoll.

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Hand- habung bzw. vor / während der Anwen- dung des Arzneimittels

Hinweise zur Anwendung des Arzneimit- tels, siehe Abschnitt 6.6.

5-Fluorouracil darf nicht angewendet wer- den bei

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• Knochenmarkdepression nach Strahlen- therapie oder Behandlung mit anderen Antineoplastika,

• zur Behandlung nicht-maligner Erkran- kungen,

• schweren Blutbildveränderungen,

• schweren Leberfunktionsstörungen,

• schwerwiegenden Infektionen (z. B. Her- pes Zoster, Windpocken),

• Patienten in schlechtem Allgemeinzu- stand,

• stillenden Frauen (siehe Abschnitt 4.6),

• bekanntem, vollständigem Dihydropyrimi- din-Dehydrogenase (DPD)-Mangel (siehe Abschnitt 4.4),

• kürzlicher oder gleichzeitiger Behand- lung mit Brivudin (siehe Abschnitte 4.4. und 4.5. zu Arzneimittelwechselwirkun- gen).

Es wird empfohlen, dass 5-Fluorouracil nur von oder unter der strengen Aufsicht eines qualifizierten Arztes angewendet wird, der mit der Anwendung hoch wirksamer Anti- metaboliten vertraut ist und über die Ein- richtungen zur regelmäßigen Überwachung der klinischen, biochemischen und häma- tologischen Wirkung während und nach der Verabreichung verfügt

Während der Initialphase sollte eine Hospi- talisierung des Patienten erwogen werden.

5-Fluorouracil darf nur intravenös verab- reicht werden.

Das Verhältnis zwischen effektiver und toxi- scher Dosis ist gering und ohne ein gewis- ses Maß an Toxizität ist eine therapeutische Wirkung unwahrscheinlich. Daher muss bei der Wahl der Patienten und der Dosisein- stellung Vorsicht angewandt werden. Bei schwerer Toxizität sollte die Behandlung abgebrochen werden

Vor und während der Therapie mit 5-Fluo- rouracil werden folgende Verlaufsuntersu- chungen empfohlen:

• tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautverände- rungen,

• Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Thrombozyten vor jeder 5-Fluoro- uracil-Gabe,

• Nierenwerte,

• Leberwerte.

Hämotoxizität

Im Anschluss an die Behandlung mit Fluo- rouracil tritt normalerweise eine Leukopenie auf, wobei die niedrigste Leukozytenzahl häufig zwischen dem 7. und 14. Tag des ersten Anwendungszyklus beobachtet wird, gelegentlich jedoch bis zu 20 Tage verzögert sein kann. Bis zum 30. Tag hat sich der Wert im Allgemeinen wieder nor- malisiert.

Die tägliche Kontrolle der Thrombozyten- und Leukozytenzahl wird empfohlen. Falls die Thrombozytenzahl unter 100.000 pro mm3 oder die Leukozytenzahl unter 3.500 pro mm3 sinkt, sollte die Behandlung ab- gebrochen werden. Sollte der Gesamtwert weniger als 2000 pro mm3 betragen und insbesondere, wenn eine Granulozytopenie vorliegt, wird empfohlen, den Patienten im Krankenhaus in Schutzisolation zu verlegen und mit angemessenen Maßnahmen zur Verhütung einer systemischen Infektion zu behandeln.

Gastrointestinale Toxizität

Beim ersten Anzeichen von Mundgeschwü- ren oder gastrointestinalen Nebenwirkun- gen wie Stomatitis, Diarrhö, Blutungen vom Gastrointestinaltrakt oder Hämorrhagie an irgendeiner Stelle sollte die Behandlung ebenfalls abgesetzt werden.

Schädigungen der Darmwand erfordern eine dem Schweregrad entsprechende symptomatische Behandlung, z. B. Flüssig- keitsersatz. Leichte Diarrhö kann auf Anti- diarrhoika ansprechen. Bei mäßiger bis schwerer Diarrhö reichen sie jedoch nicht aus.

Kardiotoxizität

Die Behandlung mit Fluoropyrimidinen wur- de mit Kardiotoxizität, einschließlich Myo- kardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogener Schock, plötzli- cher Tod, Stress-Kardiomyopathie (Tako- Tsubo-Syndrom) und Veränderungen im EKG (einschließlich in sehr seltenen Fällen Verlängerung des QT-Intervalls) in Verbin- dung gebracht. Diese unerwünschten Er- eignisse treten häufiger bei Patienten auf, die eine kontinuierliche Infusion mit 5-Fluo- rouracil erhalten, als bei solchen, die eine Bolusinjektion erhalten. Eine anamnestisch bekannte koronare Herzkrankheit kann ein Risikofaktor für einige kardiale Nebenwir-

kungen sein. Vorsicht ist daher bei der Be- handlung von Patienten angezeigt, bei de- nen während der Behandlungszyklen Brustschmerzen aufgetreten sind, sowie bei Patienten mit bekannter Herzerkran- kung. Während der Behandlung mit 5-Fluo- rouracil sollte die Herzfunktion regelmäßig überwacht werden. Im Falle einer schweren Kardiotoxizität soll die Behandlung abge- brochen werden.

Enzephalopathie

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Enzephalopathien (einschließlich hyperam- monämische Enzephalopathie und Leuken- zephalopathie, posteriores reversibles En- zephalopathie-Syndrom [PRES], Wernicke- Enzephalopathie) berichtet, die mit der Be- handlung mit 5-Fluorouracil im Zusammen- hang standen. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Enzephalopathie zählen Veränderungen des mentalen Zustands, Desorientierung, Koma oder Ataxie. Falls eins dieser Symptome auftritt, soll die Be- handlung sofort unterbrochen werden und die Ammoniak- und Vitamin-B1-Werte im Serum bestimmt werden. Bei erhöhten Am- moniak-Serumwerten oder Vitamin-B1- Mangel ist eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Hyperammonämische Enze- phalopathie tritt oft zusammen mit Laktat- azidose auf.

Vorsicht ist bei der Verabreichung von 5-Fluorouracil an Patienten mit einge- schränkter Nieren- und/oder Leberfunktion geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie und hyperammonämische Enzephalopathie be- stehen.

Tumorlysesyndrom

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Tumorlysesyndromen berichtet, die mit der Behandlung mit 5-Fluorouracil im Zusam- menhang standen. Patienten mit einem er- höhten Risiko für ein Tumorlysesyndrom (z. B. mit Nierenfunktionsstörung, Hyperurik- ämie, hoher Tumorlast, schnellem Fort- schreiten der Erkrankung) sollten engma- schig überwacht werden. Vorbeugende Maßnahmen (z. B. Hydratation, Korrektur hoher Harnsäurespiegel) sollten in Betracht gezogen werden.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit DPD- Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z. B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzün- dung, Neutropenie und Neurotoxizität.

Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Be- handlungszyklus oder nach einer Dosiser- höhung auf.

Vollständiger DPD-Mangel

Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01 – 0,5 % der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein ho- hes Risiko für lebensbedrohliche oder töd- liche Toxizität und dürfen nicht mit 5-FU medac behandelt werden (siehe Ab- schnitt 4.3).

5-FU medac 50 mg/ml, Injektionslösung

Partieller DPD-Mangel

Ein partieller DPD-Mangel betrifft schät- zungsweise 3 – 9 % der kaukasischen Be- völkerung. Patienten mit partiellem DPD- Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbe- drohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD- Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routine- maßnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engma- schiger Überwachung erhöht werden.

Untersuchungen auf DPD-Mangel

Es wird empfohlen, vor Beginn der Be- handlung mit 5-FU medac eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Untersuchung durchzu- führen, auch wenn Unsicherheiten hinsicht- lich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinische Leitlinien sind zu berücksichtigen.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann zum Anstieg der Uracil-Konzentrationen im Blut führen, so dass bei Patienten mit mitt- lerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ein erhöhtes Risiko für die Fehldiagnose eines DPD-Mangels besteht.

Genotypische  Charakterisierung  des DPD-Mangels

Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.

Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/

HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD-Akti- vität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizi- tät verbunden sein.

Es ist bekannt, dass bestimmte homozygo- te und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort (z. B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben können.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschließlich der Varianten c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und

c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Ri- siko für schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.

Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+ 1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kauka- sischen Patienten beträgt etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6 – 6,3 % für c.1236G>A/

HapB3-Varianten und 0,07 – 0,1 % für c.1679T>G.

Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varian- ten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T

und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen (afroamerikani- schen) oder asiatischen Ursprungs vorkom- men.

Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels

Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Kon- zentrationen des endogenen DPD-Sub- strats Uracil (U) im Plasma vor Behand- lungsbeginn empfohlen.

Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Be- handlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherhei- ten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD- Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 16 ng/ml und < 150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von

≥ 150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen wer- den und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität be- trachtet werden. Bei Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion sollten die Ura- cilspiegel im Blut mit Vorsicht interpretiert werden (siehe oben „Untersuchungen auf DPD-Mangel“).

5-Fluorouracil:    Therapeutisches    Arz- neimittel Monitoring (Therapeutic Drug Monitoring, TDM)

TDM von 5-Fluorouracil kann die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die Dauerinfu- sionen mit 5-Fluorouracil erhalten, verbes- sern indem es die Toxizität verringert und die Wirksamkeit erhöht. Die AUC sollte zwischen 20 und 30 mg x h/l liegen.

Brivudin

Brivudin darf nicht zusammen mit 5-Fluo- rouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Be- ginn einer Therapie mit 5-Fluorouracil be- darf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis 5-Fluorouracil begonnen werden (siehe Ab- schnitte 4.3 und 4.5).

Für den Fall einer versehentlichen Gabe von

Brivudin bei Patienten, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, müssen wirksame Maß- nahmen ergriffen werden, um die Toxizität von 5-Fluorouracil zu reduzieren. Eine so- fortige Einweisung ins Krankenhaus wird empfohlen. Es sollten alle Maßnahmen er- griffen werden, um systemischen Infektio- nen und einer Dehydrierung vorzubeugen.

Phenytoin

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit 5-Fluorouracil einnehmen, sollten regelmäßig wegen eines möglicherweise erhöhten Phe- nytoin-Plasmaspiegels untersucht werden.

Antikoagulantien

Bei gleichzeitiger Anwendung von 5-Fluo- rouracil und oralen Antikoagulantien (Blut- gerinnungshemmern) ist der Quick-Wert engmaschig zu kontrollieren.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Bei Anwendung von 5-Fluorouracil zur Be- handlung von Patienten mit verminderter Nieren- oder Leberfunktion oder Gelbsucht ist Vorsicht geboten.

Photosensibilität

Aufgrund des Risikos von Photosensibilität wird von anhaltender Sonnenbestrahlung abgeraten.

Strahlentherapie des Beckens

Bei Patienten, die eine hoch dosierte Strah- lentherapie des Beckens erhalten haben, wird zu Vorsicht geraten.

Bilirubin und 5-Hydroxyindolessigsäure

Die Nachweismethoden für Bilirubin und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn können erhöhte oder falsch positive Werte ergeben.

Lebendimpfstoffe

Wegen potenziell schwerwiegender oder tödlicher Infektionen sollte bei Patienten unter 5-Fluorouracil eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden. Der Kontakt mit Personen, die vor kurzem eine Polioimpfung erhielten, sollte vermieden werden.

Bei Anwendung der Kombination 5-Fluo- rouracil/Folinsäure

Folinsäure kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Folin- säure und 5-Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die Fluorouracil- Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil. Die Toxizitäten, die bei Patienten unter der Kombinations- behandlung beobachtet werden, sind qua- litativ ähnlich wie bei Patienten, die nur mit 5-Fluorouracil behandelt werden.

Gastrointestinale Toxizitäten werden häufi- ger beobachtet und können stärker aus- geprägt oder sogar lebensbedrohlich sein (insbesondere Stomatitis und Diarrhö). In schweren Fällen müssen 5-Fluorouracil und Folinsäure abgesetzt und eine unterstüt- zende intravenöse Therapie eingeleitet werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich umgehend an ihren behan- delnden Arzt zu wenden, wenn eine Sto- matitis (gering- bis mittelgradige Geschwü- re) und/oder zweimal täglich Durchfall (wässriger Stuhlgang) auftreten.

Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung älterer oder schwacher Patienten geboten, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko für eine schwere Toxizität besteht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 5-FU medac bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen.

Natrium

Die maximale Tagesdosis (2,6 g/m² KOF, einmal pro Woche) dieses Arzneimittels für einen Menschen mit 2 m² KOF ist 5,2 g und enthält 857 mg Natrium. Dies ent- spricht 43,8442 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maxima- len täglichen Natriumaufnahme. 5-Fluoro- uracil ist reich an Natrium. Dies ist zu be- rücksichtigen bei Personen unter Natrium

5-FU medac 50 mg/ml, Injektionslösung

kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

5 ml Injektionsflasche

5-Fluorouracil enthält 41,19 mg Natrium pro 5 ml Injektionsflasche, entsprechend 2,06 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

10 ml Injektionsflasche

5-Fluorouracil enthält 82,37 mg Natrium pro 10 ml Injektionsflasche, entsprechend 4,12 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

20 ml Injektionsflasche

5-Fluorouracil enthält 164,75 mg Natrium pro 20 ml Injektionsflasche, entsprechend 8,24 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

50 ml Injektionsflasche

5-Fluorouracil enthält 411,87 mg Natrium pro 50 ml Injektionsflasche, entsprechend 20,59 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

100 ml Injektionsflasche

5-Fluorouracil enthält 823,75 mg Natrium pro 100 ml Injektionsflasche, entsprechend 41,19 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

200 ml Injektionsflasche

5-Fluorouracil enthält 1647,50 mg Natrium pro 200 ml Injektionsflasche, entsprechend 82,37 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Brivudin

Es wurde eine klinisch signifikante Wech- selwirkung zwischen Brivudin und Fluoro- pyrimidinen (z. B. Capecitabin, 5-Fluorour- acil, Tegafur) beschrieben, die auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydro- genase durch Brivudin beruht. Diese Wech- selwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropy- rimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit 5-Fluorouracil angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss min- destens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit 5-Fluorouracil begonnen werden kann. Mit der Behandlung mit Bri- vudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis 5-Fluorouracil begonnen werden.

Von verschiedenen Substanzen wurde be- richtet, dass sie die Antitumorwirkung oder Toxizität von 5-Fluorouracil biochemisch modulieren. Zu den häufig angewendeten Medikamenten gehören Methotrexat, Me- tronidazol, Leucovorin, Interferon-alpha und Allopurinol.

Zytotoxische Arzneimittel

5-Fluorouracil kann die Wirkung anderer Zytostatika und einer Strahlentherapie ver- stärken. (Bei Kombination mit anderen myelosuppressiven Mitteln ist eine Dosis- anpassung erforderlich.

Strahlentherapie

Eine gleichzeitige oder vorherige Strahlen- therapie kann eine Dosisreduktion erforder- lich machen.

Folinsäure

Sowohl die Wirksamkeit als auch die Toxizi- tät von 5-Fluorouracil können erhöht sein, wenn 5-Fluorouracil in Kombination mit Folinsäure angewendet wird. Nebenwir- kungen können stärker ausgeprägt sein und es kann schwerer Durchfall auftreten. Eine lebensbedrohliche Diarrhö wurde bei Gabe von 600 mg/m² Fluorouracil (intrave- nöser Bolus einmal wöchentlich) zusam- men mit Folinsäure beobachtet.

Phenytoin

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und 5-Fluorouracil wurde über eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Pheny- toin-Intoxikation führten (siehe Abschnitt 4.4).

Cimetidin, Metronidazol oder Interferon Cimetidin, Metronidazol und Interferone können den Plasmaspiegel von 5-Fluoro- uracil erhöhen. Dies kann die toxischen Wirkungen von 5-Fluorouracil verstärken.

Thiazide, Cyclophosphamid und Methotrexat Bei Patienten, die zusätzlich zu Cyclophos- phamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazid-Typ erhielten, sank die Granulozytenzahl stärker als nach glei- chen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid.

Warfarin

In Einzelfällen wurde bei mit Warfarin behan- delten Patienten, die zusätzlich 5-Fluoro- uracil allein oder in Kombination mit Levami- sol erhielten, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet.

Levamisol

Unter Behandlung mit 5-Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen (Anstieg von alkalischer Phos- phatase, Transaminasen oder Bilirubin) be- obachtet.

Clozapin

Aufgrund des erhöhten Risikos von Agra- nulozytose sollte die Kombination von 5-Fluorouracil mit Clozapin vermieden wer- den.

Anthrazykline

Die Kardiotoxizität von Anthrazyklinen kann erhöht sein.

Tamoxifen

Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbehandlung mit Cyclo- phosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigte sich ein er- höhtes Risiko für das Auftreten thrombo- embolischer Ereignisse.

Vinorelbin

Bei gleichzeitiger Gabe von Vinorelbin und 5-Fluorouracil/Folinsäure können schwere Mukositiden mit Todesfolge auftreten.

Lebendimpfungen

Bei immungeschwächten Patienten sollten Impfungen mit Lebendimpfungen vermie- den werden.

Cisplatin

Bei Patienten mit Oropharyngealkarzino- men wurde unter der Behnadlung mit

5-Fluorouracil und Cisplatin eine erhöhte Inzidenz von Hirninfarkten berichtet.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und ord- nungsgemäß kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor, es wurden jedoch fetale Defekte und Fehlgeburten berichtet. Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden eine Schwangerschaft zu ver- meiden sowie während der Behandlung mit 5-Fluorouracil und mindestens 6 Monate danach eine wirksame Methode der Emp- fängnisverhütung anzuwenden. Falls das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewandt wird oder die Patientin während der Behandlung mit dem Arzneimittel schwanger wird, muss die Patientin um- fassend über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert und eine genetische Bera- tung empfohlen werden. 5-Fluorouracil darf während der Schwangerschaft nur ange- wendet werden, wenn der potenzielle Nut- zen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob 5-Fluorouracil in die Muttermilch übertritt, muss vor einer Behandlung mit 5-Fluorouracil abgestillt werden. 5-Fluorouracil ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

5-Fluorouracil kann erbgutschädigend wir- ken. Männern, die mit 5-Fluorouracil be- handelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 3 Mo- nate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen. Aufgrund der Mög- lichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit infolge einer 5-Fluorouracil-Therapie wird vor der Behandlung eine Beratung zur Spermakonservierung empfohlen.

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma- schinen durchgeführt.

5-Fluorouracil kann Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen verursachen. Es kann auch unerwünschte Ereignisse des Nervensystems sowie Veränderungen des Sehvermögens bewirken, was die Ver- kehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnte. Daher sollte während der Behand- lung mit 5-Fluorouracil das Führen von Kraftfahrzeugen und das Bedienen von Maschinen unterlassen werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten und bedeutsamsten Neben- wirkungen von 5-FU medac 50 mg/ml sind gastrointestinale Symptome wie Diarrhö, Übelkeit und Mukositis. Ebenfalls kommt es sehr häufig zur Leukopenie und die oben beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen soll- ten befolgt werden.

5-FU medac 50 mg/ml, Injektionslösung

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir- kungen werden folgende Kategorien zu- grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100,

< 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektionen.

Gelegentlich

Sepsis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymph- systems

Sehr häufig

Eine Myelosuppression tritt sehr häufig auf und ist eine der dosislimitierenden Neben- wirkungen (siehe Abschnitte 4.4).

Myelosuppression (Auftreten: 7. – 10. Be- handlungstag, Nadir: 9. – 14.Behandlungs- tag; Erholung. 21. – 28. Behandlungstag), Leukopenien, Neutropenien, Thrombozyto- penien, Anämie, Agranulozytose und Pan- zytopenie

Häufig

Febrile Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig

Immunsuppression.

Selten

Generalisierte allergische Reaktionen, Ana- phylaxie, Anaphylaktischer Schock.

Endokrine Erkrankungen

Selten

Anstieg des Gesamt-Thyroxins (T⁴) und Gesamt-Trijodthyronins (T³) im Serum ohne Anstieg des freien T⁴ und des TSH und ohne klinische Zeichen einer Hyperthyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hyperurikämie.

Gelegentlich

Dehydratation.

Nicht bekannt

Laktatazidose, Tumorlysesyndrom, Hyper- triglyzeridämie, Vitamin-B1-Mangel.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Euphorie.

Selten

Verwirrtheit.

Sehr selten

Desorientiertheit

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich

Funktionsstörungen des Zentralnervensys- tems, wie extrapyramidalmotorische, zere- bellare oder kortikale Störungen können auftreten. Sie sind gewöhnlich reversibel. Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, Symptome der Parkinson-Krankheit, Pyra- midenbahnzeichen, Somnolenz, Optikus- neuritis.

Selten

Periphere Neuropathie.

Sehr selten

(Leuko-)Enzephalopathien mit Symptomen wie Ataxie, akutes Kleinhirnsyndrom, Sprachstörungen, Verwirrtheit, Orientie- rungsstörungen, Muskelschwäche, Apha- sie, Krampfanfällen oder Koma.

Nicht bekannt

Hyperammonämische Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie- Syndrom (PRES), Wernicke-Enzephalopa- thie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Übermäßiger Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Störungen der Augenmotilität, Diplo- pie, Verringerung der Sehschärfe, Photo- phobie, Konjunktivitis, Blepharitis, narbenbe- dingtes Ektropium, Dakryostenose.

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Ischämie-typische Veränderungen im EKG.

Häufig

Angina pectoris-ähnliche Brustschmerzen.

Gelegentlich

Herzrhythmusstörungen, Myokarditis, Myo- kardischämie, Herzinsuffizienz, Myokardin- farkt, dilatative Kardiomyopathie, kardioge- ner Schock.

Sehr selten

Herzstillstand, plötzlicher Herztod.

Nicht bekannt

Tachykardie, Perikarditis, Stress-Kardio- myopathie (Tako-Tsubo-Syndrom).

Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder wenige Stunden nach dem ersten Anwendungszyklus auf. Für Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Kardiomyopathie be- steht ein erhöhtes Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hypotonie.

Selten

Cerebrale, intestinale und periphere Isch- ämien, Raynaud-Syndrom, Thrombembo- lien und Thrombophlebitiden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brust- raums und Mediastinums

Sehr häufig

Bronchospasmen, Epistaxis.

Nicht bekannt

Atemnot.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Gastrointestinale Nebenwirkungen treten häufig auf und können lebensbedrohend sein. Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Pharyngitis, Proktitis), Anorexie, wässrige Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen leichten bis schwersten Grades wurden beschrie- ben (siehe Abschnitt 4.4).

Der Schweregrad (NCI-Grad I – IV) gastro- intestinaler Nebenwirkungen ist abhängig von der Dosierung und der Applikationsart. Bei i. v.-Dauerinfusion erweist sich eher die Stomatitis als die Myelosuppression als dosislimitierend.

Gelegentlich

Ulzerationen und Blutungen im Magen- Darm-Bereich.

Nicht bekannt

Pneumonatosis intestinalis, Enterokolitis, Kolitis (einschließlich nekrotisierender Koli- tis).

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Leberzellschädigungen.

Sehr selten

Lebernekrosen (teilweise mit letalem Verlauf), Gallensklerose, Cholezystitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes

Sehr häufig

Alopezie,

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syn- drom („Hand-Fuß-Syndrom“) tritt nach

i. v.-Dauerinfusion häufiger als nach

i. v.-Bolusinjektionen auf. Das Syndrom be- ginnt mit Dysästhesie an Handflächen und Fußsohlen, wobei sich im weiteren Verlauf Schmerzen und Empfindlichkeit einstellen. Damit assoziiert ist eine symmetrische An- schwellung und Erythembildung an Hän- den und Füßen.

Gelegentlich

Dermatitis, Veränderungen der Haut (z. B. trockene Haut, Erosion/Fissuren, Erythem, pruritischer makulopapulärer Hautaus- schlag), Exantheme, Urtikaria, Photosensi- bilität, Hyperpigmentierung der Haut und streifenförmige Hyperpigmentierung oder Pigmentverlust im Bereich des Venenver- laufs.

Nagelveränderungen (z. B. diffuse oberfläch- liche blaue Pigmentierung, Hyperpigmen- tierung, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts, Paronychie) und Onycholyse.

Nicht bekannt

Kutaner Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten

Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Störung der Spermatogenese und Ovula- tion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fieber, verzögerte Wundheilung, Abgeschla- genheit, Unwohlsein, allgemeine Schwä- che, Müdigkeit und Antriebslosigkeit.

Nicht bekannt

Lokale Reaktion aufgrund von Extravasati- on (Schmerzen, Schwellung, Erythem)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi-

5-FU medac 50 mg/ml, Injektionslösung

zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Die Symptome und Anzeichen einer Über- dosierung ähneln den Nebenwirkungen, sind jedoch häufig stärker ausgeprägt. Ins- besondere können die folgenden Neben- wirkungen auftreten:

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Schleimhautentzündungen, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Knochenmarkdepression (Thrombozyto- penie, Leukozytopenie, Agranulozytose).

Behandlung

Die Behandlung besteht aus Therapieab- bruch und unterstützenden Maßnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die eine Überdosis Fluorouracil erhalten haben, sind mindestens vier Wo- chen lang hämatologisch zu überwachen. Die Therapie einer ausgeprägten Myelo- suppression muss unter stationären Bedin- gungen erfolgen. Sie besteht unter Um- ständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Thera- pie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.