BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten
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Laktose: Nein
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Fachinfo - BOSENTAN 62,5 mg
Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und Symp-tome bei Patienten in WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) III.
Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei:
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Primärer (idiopathischer und erblicher) pulmonal arterieller Hypertonie
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Sekundärer pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung
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Pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit kongenitalen systemisch-pulmonalen Shunts und Eisen-menger-Physiologie
Verbesserungen des Krankheitsbildes wurden ebenso bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklasse II gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
BOSENTAN BASICS ist außerdem indiziert zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose, die an digitalen Ulzerationen leiden (siehe Abschnitt 5.1).
Die Tabletten werden morgens und abends mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Es wird emp-
fohlen, die Filmtabletten mit etwas Wasser einzunehmen.
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
DosierungPulmonal arterielle Hypertonie
Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der PAH erfahren ist.
Die Packung enthält eine Patientenkarte mit Warnhinweisen, die wichtige Sicherheitsinformationen beinhaltet, die dem Patienten vor und während der Behandlung mit BOSENTAN BASICS bekannt sein müssen.
Erwachsene
Bei erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mit BOSENTAN BASICS mit einer Dosierung von 2-mal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen begonnen werden und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von 2-mal täglich 125 mg erhöht werden. Die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung mit BOSENTAN BASICS nach Therapieunterbrechung (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Daten aus pharmakokinetischen Studien mit Kindern haben gezeigt, dass die Plasmakonzentrationen von Bosen-tan bei Kindern mit PAH im Alter von 1 Jahr bis zu 15 Jahren im Durchschnitt niedriger waren als bei erwachsenen Patienten und auch durch eine Steigerung der Dosis von Bosentan auf über 2 mg/kg Körpergewicht oder durch Steigerung der Dosierungsfrequenz von 2-mal täglich auf dreimal täglich nicht erhöht wurden (siehe Abschnitt 5.2). Eine Erhöhung der Dosis oder der Dosierungsfrequenz haben wahrscheinlich keinen zusätzlichen klinischen Nut-zen.
Aufgrund dieser pharmakokinetischen Befunde beträgt die empfohlene Start- und Erhaltungsdosis von Bosentan bei Kindern mit PAH im Alter von 1 Jahr oder älter 2 mg/kg Körpergewicht morgens und abends.
Für Kinder mit einem Gewicht unter 31 kg sind Dosierungen von 2 mg/kg mit dem vorliegenden Arzneimittel nicht realisierbar. Für diese Patienten ist eine Bosentan-Tablette mit geringerer Wirkstärke erforderlich.
Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) wurde kein Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung gezeigt. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Handhabung im Fall einer klinischen Verschlechterung der PAH
Im Fall einer klinischen Verschlechterung (z.B. Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um mindestens 10 % im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz einer mindestens 8-wöchigen Behandlung mit BOSENTAN BASICS (Erhaltungsdosis seit mindestens 4 Wochen) sollten alternative Therapien in Erwägung gezogen werden. Dennoch können einige Patienten, die nach 8-wöchiger Behandlung mit BOSENTAN BASICS nicht angesprochen haben, möglicherweise nach weiteren 4 bis 8 Behandlungswochen positiv auf die Behandlung ansprechen.
Im Fall einer späteren klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit BOSENTAN BASICS (z.B. nach mehreren Behandlungsmonaten) sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen. Einige Patienten, die nicht ausreichend auf die BOSENTAN BASICS-Dosis von 2-mal täglich 125 mg ansprechen, können möglicherweise ihre körperliche Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf 2-mal täglich 250 mg erhöht wird. Eine sorgfäl-tige Nutzen-Risiko-Bewertung sollte erfolgen und in Betracht ziehen, dass die Beeinflussung der Leberfunktion dosisabhängig ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Absetzen der Behandlung
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei einem plötzlichen Absetzen von Bosentan bei Patienten mit PAH. Es gibt keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Dennoch sollte zur Vermeidung einer möglichen schweren klini-schen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes eine stufenweise Reduzierung der Dosis (Hal-bierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige Überwa-chung während des Absetzens durchzuführen. Wenn ein Absetzen von BOSENTAN BASICS in Betracht gezogen wird, sollte das Absetzen stufenweise erfolgen, während mit einer alternativen Therapie begonnen wird.
Systemische Sklerose mit bestehenden digitalen Ulzerationen
Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der systemi-schen Sklerose erfahren ist. Die Packung enthält eine Patientenkarte mit Warnhinweisen, die wichtige Sicher-heitsinformationen beinhaltet, die dem Patienten vor und während der Behandlung mit BOSENTAN BASICS bekannt sein müssen.
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
Erwachsene
Die Behandlung mit BOSENTAN BASICS sollte mit einer Dosierung von 2-mal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen begonnen werden und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von 2-mal täglich 125 mg erhöht werden. Die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung mit BOSENTAN BASICS nach Therapieunterbrechung (siehe Abschnitt 4.4).
Die Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien sind in diesem Indikationsbereich auf 6 Monate begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).
Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollten in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Es ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen, wobei insbesondere die Lebertoxizität von Bosentan zu berücksichtigen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Kinder und Jugendliche
Für Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Für Kleinkinder mit dieser Erkrankung liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Bosentan vor.
Spezielle Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
BOSENTAN BASICS ist bei mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpas-sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
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Mittlere bis schwere Leberfunktionsstörung, d.h. Child-Pugh-Klasse B oder C (siehe Abschnitt 5.2)
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Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasewerte, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (> 3 x ONW; siehe Abschnitt 4.4)
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Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin A (siehe Abschnitt 4.5)
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Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6)
Die Wirksamkeit von BOSENTAN BASICS bei Patienten mit schwerer PAH ist nicht belegt. Bei Verschlechterung des klinischen Zustandes sollte die Umstellung auf eine für schwere Stadien der Erkrankung empfohlene Therapie (z.B. Epoprostenol) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bosentan bei Patienten mit PAH in WHO-Funktionsklasse I wurde nicht unter-sucht.
Die Behandlung mit BOSENTAN BASICS sollte nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher als 85 mmHg ist.
Es wurde nicht nachgewiesen, dass Bosentan die Abheilung bereits bestehender digitaler Ulzerationen begünstigt.
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Leberfunktion
Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte, d.h. Aspartat- und Alanin-Amino-transferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischer-weise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Sie können aber auch später während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Anstiege sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanis-men, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Seltene Fälle von Autoimmunhepatitis mit ei-ner Latenzzeit von wenigen Monaten bis Jahren wurden berichtet. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe sind, wie z.B. Rifampicin, Glibenclamid und Ciclosporin A (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die Datenlage ist jedoch limitiert.
Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung mit BOSENTAN BASICS monatlich gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferase-werte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden. Empfehlungen bei Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte ALT- und/oder AST-Werte Behandlung und Kontrollempfehlungen-
3 und ≤ 5 × ONW Die Leber-Aminotransferasewerte sollten durch einen weiteren Leberenzymtest verifiziert werden. Bei Bestätigung des Befundes sollte individuell über die Fort-führung der Therapie mit BOSENTAN BASICS, eventuell mit einer reduzierten Dosis, oder über das Absetzen von BOSENTAN BASICS entschieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Weitere Kontrollen der Aminotransferasewerte sollten min-destens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, sollte eine Fortset-zung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit BOSENTAN BASICS gemäß den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
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5 und ≤ 8 × ONW Die Leber-Aminotransferasewerte sollten durch einen weiteren Leberenzymtest verifiziert werden. Bei Bestätigung des Befundes sollte das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durch-geführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behand-lungsbeginn zurückgegangen sind, sollte eine Wiederaufnahme der Behandlung mit BOSENTAN BASICS gemäß den unten aufgeführten Bedingungen in Be-tracht gezogen werden.
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8 × ONW Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder auf-genommen werden.
Wiederaufnahme der Behandlung
Eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit BOSENTAN BASICS die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuzie-hen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung sind die Hinweise in Abschnitt 4.2 zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrol-liert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.
ONW = Oberer Normwert
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Hämoglobinkonzentration
Die Behandlung mit Bosentan war mit dosisabhängigen Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). In placebokontrollierten Studien waren die mit Bosentan in Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchun-gen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden. Nach Markteinführung wurden Fälle von Anämien beschrieben, die Bluttransfusionen erforderten (siehe Abschnitt 4.8).
Frauen im gebärfähigen Alter
Da Bosentan hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen kann, und unter Berücksichtigung des Risikos einer Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie im Rahmen einer Schwangerschaft, sowie unter Berücksichtigung der teratogenen Effekte, die bei Tieren beobachtetet wurden,
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darf BOSENTAN BASICS bei Frauen im gebärfähigen Alter nur dann eingenommen werden, wenn zuver-lässige Verhütungsmethoden angewendet werden und wenn ein Schwangerschaftstest vor Behandlungs-beginn negativ ist.
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dürfen hormonale Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode während der Behandlung mit BOSENTAN BASICS eingesetzt werden.
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sind monatliche Schwangerschaftstests während der Behandlung zu empfehlen, um die Früherkennung einer Schwangerschaft zu ermöglichen.
Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.5 und 4.6. Pulmonale veno-okklusive Krankheit
Es gibt Fallberichte über Lungenödeme, die nach Anwendung von Vasodilatanzien (hauptsächlich Epoprostenol) bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung auftraten. Daher sollte, falls nach Anwendung von Bosentan bei PAH Patienten Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Nach der Markteinführung wurden Lungenödeme bei mit Bosentan behandelten Patienten mit der Verdachtsdiagnose einer pulmonalen veno-okklusiven Krankheit selten berichtet.
Anwendung bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz
Bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz wurde keine spezifische Studie durchgeführt. Jedoch wurden 1611 Patienten (804 Bosentan- und 807 Placebo-Patienten) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über einen mittleren Zeitraum von 1,5 Jahren in einer placebokontrollierten Studie behandelt (AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]-Studie). In dieser Studie kam es während der ersten 4-8 Wochen der Bosentan-Behandlung zu einer frühen erhöhten Hospitalisierungsrate aufgrund von CHF, deren Ursache eine erhöhte Flüssigkeitsretention sein könnte. In dieser Studie manifestierte sich die Flüssigkeitsretention durch eine frühe Gewichtszunahme, eine erniedrigte Hämoglobinkonzentration und eine erhöhte Inzidenz von Bein-ödemen. Bei Studienende war zwischen Bosentan- und Placebo-Patienten insgesamt weder ein Unterschied in Bezug auf Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz noch in Bezug auf die Mortalität zu beobachten. Daher wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z.B. Gewichtszunahme) zu überwachen, ins-besondere dann, wenn gleichzeitig eine schwere systolische Dysfunktion vorliegt. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patien-ten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behand-lungsbeginn mit BOSENTAN BASICS.
Anwendung bei pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit HIV-Infektion
Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit PAH in Assoziation mit HIV-Infektion, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Eine Wechselwirkungs-studie mit Bosentan und Lopinavir/Ritonavir zeigte bei gesunden Probanden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, wobei die höchsten Spiegel in den ersten 4 Behandlungstagen auftraten (siehe Abschnitt 4.5). Wenn bei Patienten unter Therapie mit Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren eine Behandlung mit BOSENTAN BASICS eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von BOSENTAN BASICS engmaschig kontrolliert werden, zu Beginn der Behandlung insbesondere hinsichtlich der Leberfunktionswerte und des Risikos eines Blutdruckabfalls. Ein erhöh-tes Risiko für eine Leberschädigung und hämatologische Nebenwirkungen kann bei Dauertherapie mit Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der induzierenden Wirkung von Bosentan auf CYP450-Isoenzyme besteht die Möglichkeit von Interaktionen, die die Wirksamkeit der antiretro-viralen Therapie beeinträchtigen könnten (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb sollten diese Patienten auch bezüglich ihrer HIV-Infektion engmaschig kontrolliert werden.
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Anwendung bei pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Bosentan wurde im Rahmen einer nicht-kontrollierten, explorativen Studie mit 11 Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit schwerer COPD (Stadium III der GOLD-Klassifika-tion) über einen Zeitraum von 12 Wochen untersucht. Es wurde eine Zunahme des Atemminutenvolumens und eine Abnahme der Sauerstoffsättigung beobachtet. Das häufigste unerwünschte Ereignis war Dyspnoe, die sich nach Absetzen von Bosentan wieder zurückbildete.
Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Ciclosporin A ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan mit Glibenclamid, Fluconazol oder Rifampicin wird nicht empfohlen. Für weitere Details siehe Abschnitt 4.5.
Gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2C9-Inhibitors mit Bosentan sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In-vitro-Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich werden die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metaboli-sierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Bosentan gesenkt. Die Möglichkeit einer veränderten Wirk-samkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisan-passung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Bosentan erforderlich werden.
Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die Plasmakon-zentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol). Der Einfluss von CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden.
Fluconazol und andere CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombina-tion wird nicht empfohlen. Aus dem gleichen Grund wird die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voricona-zol) mit Bosentan nicht empfohlen.
Ciclosporin
Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Ciclosporin (einem Kalzineurininhibitor) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen Tal-Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im Steady-state waren die Bosentan Plasmakon-zentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Inter-aktion beruht höchstwahrscheinlich auf einer Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Ciclosporin. Die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat) nahmen um ungefähr 50 % ab. Dies ist höchstwahrscheinlich auf die Induktion von CYP3A4 durch Bosentan zurückzuführen.
Tacrolimus, Sirolimus
Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan wurde beim Menschen nicht unter-sucht. In Analogie zur gleichzeitigen Anwendung von Ciclosporin A könnte die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus könnten durch die gleichzeitige Verabreichung von Bosen-tan abfallen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Bosentan mit Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, die eine Kombinationstherapie benötigen, sollten zur Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkun-gen engmaschig überwacht und die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus engmaschig kontrolliert werden.
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
Glibenclamid
Die gleichzeitige Verabreichung von 2-mal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40 % mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29 % erniedrigt. Dar-über hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferasen-erhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalz-Export-Pumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Diese Kombination sollte nicht angewendet werden. Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
Rifampicin
Bei 9 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 2-mal täglich 125 mg Bosentan während 7 Tagen mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, zu einer Erniedrigung der Plasmakon-zentration von Bosentan um 58 %. In einem einzelnen Fall betrug die Erniedrigung fast 90 %. Infolgedessen ist eine signifikant reduzierte Wirksamkeit von Bosentan zu erwarten, wenn es gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht wird. Die gleichzeitige Anwendung von BOSENTAN BASICS und Rifampicin wird nicht empfohlen. Daten zu ande-ren CYP3A4-Induktoren, wie z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut liegen nicht vor, aber bei ihrer gleichzeitigen Verabreichung ist eine reduzierte systemische Verfügbarkeit von Bosentan zu erwarten. Eine klinisch relevante Reduktion der Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden.
Lopinavir/Ritonavir (und andere Ritonavir-verstärkte Proteaseinhibitoren)
Die gleichzeitige Verabreichung von 2-mal täglich 125 mg Bosentan und 2-mal täglich 400/100 mg Lopinavir/ Ritonavir über 9,5 Tage führte bei gesunden Probanden zu einer ungefähr 48-fach höheren initialen Tal-Plasma-konzentrationen von Bosentan als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. An Tag 9 waren die Plasmakon-zentrationen von Bosentan ungefähr 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Diese Interak-tion ist höchstwahrscheinlich auf die Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Ritonavir sowie auf die Hemmung von CYP3A4 und der daraus resultierenden Abnahme der Clearance von Bosentan zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir oder anderen Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren sollte die Verträglichkeit von Bosentan überwacht werden.
Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Bosentan über 9,5 Tage waren die Plasmaspiegel von Lopinavir und Ritona-vir in einem klinisch nicht signifikanten Ausmaß (um ungefähr 14 % bzw. 17 %) erniedrigt. Es könnte jedoch sein, dass die vollständige Induktion durch Bosentan noch nicht erreicht war, sodass eine weitere Abnahme des Plas-maspiegels der Proteaseinhibitoren nicht auszuschließen ist. Eine angemessene Überwachung der HIV-Therapie wird empfohlen. Ähnliche Effekte sind für andere Ritonavir-verstärkte Proteaseinhibitoren zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).
Andere antiretrovirale Arzneimittel
Aufgrund mangelnder Daten können keine spezifischen Empfehlungen hinsichtlich anderer verfügbarer antiretrovi-raler Arzneimittel gemacht werden. Die Kombination von Nevirapin und Bosentan wird aufgrund der ausgeprägten Hepatotoxizität von Nevirapin, die additive Effekte bezüglich der Lebertoxizität von Bosentan haben könnte, nicht empfohlen.
Hormonale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Verabreichung von 2-mal täglich 125 mg Bosentan über einen Zeitraum von 7 Tagen mit einer einzelnen Dosis eines oralen Kontrazeptivums, das 1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol enthielt, führte zu einer Erniedrigung der AUC von Norethisteron und Ethinylestradiol um 14 % bzw. 31 %. Allerdings betrug bei einzelnen Personen die Erniedrigung bis zu 56 % bzw. 66 %. Daher wird die alleinige Anwendung hormonaler Kontrazeptiva, unabhängig von der Darreichungsform (z.B. orale, injizierbare, transdermale oder implantierbare Formulierungen), nicht als wirksame und sichere Verhütungsmethode angesehen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Warfarin
Die gleichzeitige Verabreichung von 2-mal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um 29 % bzw. 38 %. Klinische Erfahrungen über die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Warfarin bei Pati-enten mit PAH zeigten keine klinisch signifikanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder der Warfarin-Dosis (Vergleich Ausgangslage mit Ende der klinischen Studien). Außerdem wurde die Warfarin-Dosis während der Studien aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Bosen-tan behandelten Patienten genauso oft verändert wie bei den Patienten der Placebo-Gruppe. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulanzien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftit-rierung empfohlen.
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Simvastatin
Die gleichzeitige Verabreichung von 2-mal täglich 125 mg Bosentan während 5 Tagen senkte die Plasmakonzen-trationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem β-Hydroxysäure-Metaboliten um 34 % bzw. 46 %. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung sollten in Betracht gezogen werden.
Ketoconazol
Die gleichzeitige Verabreichung von 2-mal täglich 62,5 mg Bosentan während 6 Tagen mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan auf ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von BOSENTAN BASICS ist nicht erforderlich. Obwohl durch in-vivo-Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan-Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol oder Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan. Diese können stärker ausgeprägt sein, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
Epoprostenol
Begrenzte Daten aus einer Studie (AC-052-356 [BREATHE-3]) bei 10 pädiatrischen Patienten, die mit einer Kom-bination von Bosentan und Epoprostenol behandelt wurden, belegen, dass sich die Cmax- und AUC-Werte von Bosentan nach Verabreichung von Einzel- wie auch von Mehrfachdosen bei Patienten mit oder ohne kontinuierliche Infusion von Epoprostenol ähnlich waren (siehe Abschnitt 5.1).
Sildenafil
Die gleichzeitige Verabreichung von 2-mal täglich 125 mg Bosentan (Steady-state) mit dreimal täglich 80 mg Silden-afil (Steady-state) während 6 Tagen bei gesunden Probanden führte zu einer Erniedrigung der AUC von Sildenafil um 63 % und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um 50 %. Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht einzusetzen.
Tadalafil
Nach mehreren gleichzeitig verabreichten Dosen von Bosentan und Tadalafil reduzierte Bosentan (2-mal täglich 125 mg) die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil (1-mal täglich 40 mg) um 42 % und den Cmax von Tadalafil um 27 %. Tadalafil beeinträchtigte die Verfügbarkeit (AUC und Cmax) von Bosentan bzw. seinen Metaboliten nicht.
Digoxin
Die gleichzeitige Verabreichung von 2-mal täglich 500 mg Bosentan mit Digoxin über 7 Tage führte zu einer Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12 %, 9 % bzw. 23 %. Der Mechanismus dieser Wechsel-wirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahr-scheinlich keine klinische Relevanz.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Abschnitt 5.3) gezeigt. Es liegen keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Bosentan bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist weiterhin nicht bekannt. Bosentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
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Frauen im gebärfähigen Alter
Bevor eine Behandlung mit BOSENTAN BASICS bei Frauen im gebärfähigen Alter begonnen wird, sollte eine bestehende Schwangerschaft ausgeschlossen, die Patientin angemessen über wirksame und sichere Verhütungs-methoden informiert und eine zuverlässige Empfängnisverhütung begonnen werden. Patientinnen und Verordner müssen sich bewusst sein, dass aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen Bosentan hormonale Kontra-zeptiva wirkungslos machen kann (siehe Abschnitt 4.5) Deshalb sollten Frauen im gebärfähigen Alter hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler oder implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode einsetzen, sondern eine zusätzliche oder eine andere wirksame und sichere Verhü-tungsmethode anwenden. Bei Zweifeln, welche Verhütungsmethoden einer individuellen Patientin zu empfehlen sind, sollte konsiliarisch ein Gynäkologe hinzugezogen werden. Da während einer BOSENTAN BASICS-Therapie hormonale Kontrazeptiva möglicherweise versagen und man auch bedenken muss, dass im Rahmen einer Schwangerschaft ein Risiko für eine schwerwiegende Verschlechterung einer pulmonalen Hypertonie besteht, wird empfohlen, während der Behandlung mit BOSENTAN BASICS monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.
Stillzeit
Daten aus einem Fallbericht beschreiben das Vorhandensein von einer geringen Konzentration Bosentan in der Muttermilch. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Bosentan Auswirkungen auf Neugeborene hat. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden. Stillen wird während einer Behandlung mit BOSENTAN BASICS nicht empfohlen.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). In einer klinischen Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, wiesen 6 von 24 Probanden (25 %) eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 50 % des Ausgangswertes nach 6 Monaten Behandlung mit Bosentan auf. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte. Bei Jungen kann eine langfristige Auswirkung auf die Fruchtbarkeit nach der Behandlung mit Bosen-tan nicht ausgeschlossen werden.
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um den Einfluss von Bosentan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu beurteilen. Allerdings kann Bosentan eine Hypotonie mit Sympto-men wie Benommenheit, verschwommenem Sehen oder Synkopen verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnte.
In 20 placebokontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden 2486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen von 100 mg bis 2000 mg täglich und 1838 Patienten mit Placebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen. Nebenwirkungen wurden als Ereignisse definiert, wenn sie bei mindestens 1 % der mit Bosentan behandelten Patienten vorkamen und mit einer mindestens um 0,5 % größeren Häufigkeit als unter Placebo-Behandlung auftraten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (11,5 %), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13,2 %), veränderte Leberwerte (10,9 %) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9,9 %).
Die Behandlung mit Bosentan wurde mit dosisabhängigen Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte und Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen in den 20 placebokontrollierten Studien mit Bosentan und nach Marktein-führung werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
In jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Klinisch relevante Unterschiede in den Nebenwirkungen zwischen der gesamten Datenmenge und den zugelassenen Indi-kationen wurden nicht beobachtet.
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Häufig | Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert (siehe Abschnitt 4.4) |
| Nicht bekannt | Anämie oder erniedrigte Hämoglobinwerte, die eine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat erfordern1 | |
| Gelegentlich | Thrombozytopenie1, Neutropenie, Leukopenie1 | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Häufig | Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Dermatitis, Juckreiz und Rash)2 |
| Selten | Anaphylaxie und/oder Angioödem1 | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | Kopfschmerzen3 |
| Häufig | Synkopen1,4 | |
| Augenerkrankungen | Nicht bekannt | verschwommenes Sehen |
| Herzerkrankungen | Häufig | Palpitationen1,4 |
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Flush-Symptomatik, Hypotonie1,4 |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig | nasale Kongestion1 |
| Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts | Häufig | gastroösophagealer Reflux, Durchfall |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Sehr häufig | veränderte Leberfunktionswerte (siehe Abschnitt 4.4) |
| Gelegentlich | Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepa-titis (einschließlich möglicher Exazerbation einer zugrunde liegenden Hepatitis) und/oder Gelb-sucht1 (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Selten | Leberzirrhose, Leberversagen1, Autoimmunhepatitis | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig | Erythem |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Ödeme, Flüssigkeitsretention5 |
1 Daten stammen aus der Beobachtung nach Markteinführung, Häufigkeiten basieren auf statistischer Model-lierung von Daten aus placebokontrollierten klinischen Studien.
2 Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 9,9 % der Patienten unter Bosentan und 9,1 % der Patienten unter Placebo gemeldet.
3 Kopfschmerzen wurden bei 11,5 % der Patienten unter Bosentan und 9,8 % der Patienten unter Placebo gemeldet.
4 Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Erkrankung ste-hen.
5 Ödeme oder Flüssigkeitsretention wurden bei 13,2 % der Patienten unter Bosentan und 10,9 % der Patien-ten unter Placebo gemeldet.
Nach Markteinführung wurden bei Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen seltene Fälle von ungeklärter Leberzirrhose nach langandauernder Behandlung mit Bosentan berichtet. Ebenfalls traten seltene Fälle von Leberversagen und Autoimmunhepatitis mit einer Latenzzeit von wenigen Monaten bis Jahren auf. Diese Fälle bestätigen die Bedeutung der strikten Einhaltung von regelmäßigen monatlichen Leberenzymwert-Kontrollen während der Behandlung mit BOSENTAN BASICS (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Nicht-kontrollierte Studien bei Kindern und Jugendlichen:
Das Sicherheitsprofil in der ersten unkontrollierten Studie an Kindern mit Filmtabletten (BREATHE-3: n = 19, Alter im Median: 10 Jahre [3 bis 15 Jahre], offen, Bosentan 2-mal täglich 2 mg/kg über 12 Wochen) war bei dieser Population demjenigen in den Zulassungsstudien für erwachsene Patienten mit PAH ähnlich. Die häufigsten Nebenwirkungen in BREATHE-3 waren Gesichtsrötung/Flush (21 %), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunkti-onswerte (je 16 %).
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
Eine Sammelanalyse der unkontrollierten pädiatrischen Studien bei PAH mit Bosentan 32 mg Tabletten zur Her-stellung einer Suspension zum Einnehmen (FUTURE-1/2, FUTURE-3/Extension) umfasste insgesamt 100 Kinder, die mit Bosentan 2 mg/kg Körpergewicht 2-mal täglich (n = 33), 2 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich (n = 31) oder 4 mg/kg Körpergewicht 2-mal täglich (n = 36) behandelt wurden. Bei der Studienaufnahme waren 6 Patienten zwischen 3 Monaten und 1 Jahr alt, 15 Kinder waren zwischen 1 Jahr und weniger als 2 Jahre, und 79 waren zwischen 2 und 12 Jahre alt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 71,8 Wochen (0,4 bis 258 Wochen).
Das Sicherheitsprofil in dieser Sammelanalyse nicht-kontrollierter pädiatrischer Studien war ähnlich wie das in den Zulassungsstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH beobachtete, mit Ausnahme von Infektionen, die häufiger als bei Erwachsenen gemeldet wurden (69,0 % vs 41,3 %). Dieser Unterschied in der Infektionshäufigkeit kann zum Teil durch die längere mittlere Behandlungsexposition der pädiatrischen Patienten (Median: 71,8 Wochen) im Vergleich zu den erwachsenen (Median: 17,4 Wochen) erklärt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (25 %), pulmonal (arterielle) Hypertonie (20 %), Nasopharyngitis (17 %), Pyrexie (15 %), Erbrechen (13 %), Bronchitis (10 %), Bauchschmerzen (10 %) und Durchfall (10 %). Es gab keine relevan-ten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen pädiatrischen Patienten unter 2 und über 2 Jah-ren. Dies basiert jedoch nur auf der Analyse von 21 Kindern unter 2 Jahren (einschließlich 6 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 1 Jahr). Unerwünschte Ereignisse wie Leberanomalien und Anämie/Hämoglobinabnahme traten bei 9 % bzw. 5 % der pädiatrischen Patienten auf.
In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie, durchgeführt an PPHN Patienten (FUTURE-4), wurden ins-gesamt 13 Neugeborene mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht 2-mal täglich behandelt (8 Patienten waren unter Placebo). Die mittlere Behandlungs-dauer mit Bosentan bzw. Placebo betrug 4,5 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) bzw. 4,0 Tage (2,5 bis 6,5 Tage). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei den mit Bosentan bzw. mit Placebo behan-delten Patienten auftraten, waren Anämie oder Hämoglobinabnahme (7 bzw. 2 Patienten), generalisierte Ödeme (3 bzw. 0 Patienten) und Erbrechen (2 bzw. 0 Patienten).
Laborwertveränderungen
Veränderungen der Leberfunktionswerte
Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte im Allgemei-nen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch. Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen berichtet.
Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortset-zung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von BOSENTAN BASICS oder nach Dosisreduktion spontan zurück-gehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
In den 20 zusammengefassten placebokontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferase-werte um ≥ 3 x ONW bei 11,2 % der mit Bosentan behandelten Patienten beobachtet – im Vergleich zu 2,4 % der Placebo-behandelten Patienten. Erhöhung auf ≥ 8 x ONW wurde bei 3,6 % der Patienten unter Bosentan und 0,4 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥ 2 x ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2 % (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3 % (6 Patienten) unter Placebo.
In der Sammelanalyse der Daten von 100 Kindern mit PAH aus nicht-kontrollierten pädiatrischen Studien, FUTURE-1/2 und FUTURE-3/Extension, wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte ≥ 3 x ONW bei 2 % der Patienten beobachtet.
In der FUTURE-4-Studie mit 13 Neugeborenen mit PPHN und einer Behandlung mit Bosentan 2 mg/kg 2-mal täglich für weniger als 10 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) gab es keine Fälle von Leber-Aminotransferasen ≥ 3 x ONW während der Behandlung, jedoch trat ein Fall von Hepatitis 3 Tage nach Behandlungsende mit Bosentan auf.
Hämoglobin
In den placebokontrollierten Studien an Erwachsenen wurde über eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration auf weniger als 10 g/dl des Anfangswertes bei 8,0 % der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9 % der mit Pla-cebo behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
In der Sammelanalyse der Daten von 100 pädiatrischen PAH-Patienten aus nicht-kontrollierten Studien FUTURE-1/2 und FUTURE-3/Extension wurde über eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl bei 10,0 % der Patienten berichtet. Es gab keine Abnahme der Hämoglobinkonzentration auf Werte unter 8 g/dl.
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
In der FUTURE-4-Studie entwickelten 6 der 13 mit Bosentan behandelten Neugeborenen mit PPHN während der Behandlung eine Abnahme der Hämoglobinwerte von innerhalb der Referenzwerte bei Behandlungsbeginn auf Werte unterhalb der unteren Normgrenze.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesund-heitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen Erkran-kung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag zwei Monate lang verabreicht. Die häu-figste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.
Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, die eine aktive Herz-Kreislauf-Unter-stützung erforderlich machen kann. Nach Markteinführung wurde ein Fall einer Überdosierung von 10.000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten berichtet. Dieser Patient litt unter Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindelanfällen, Schweißausbrüchen und verschwommenem Sehen. Mit zusätzlichen blutdruckstüt-zenden Maßnahmen erholte er sich innerhalb von 24 Stunden vollständig. Hinweis: Bosentan kann nicht durch Dialyse aus der systemischen Zirkulation entfernt werden.
Pharmakologische Eigenschaften - BOSENTAN 62,5 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antihypertensiva, ATC-Code: C02KX01 Wirkmechanismus
Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität zu den Endothelin-Rezeptoren A und B (ETA und ETB). Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz kommt.
Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren. Es kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodelling fördern und ist pro-inflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefäß-muskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht, einschließlich PAH, Sklerodermie, akuter und chronischer Herz-insuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt. Bei PAH und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und Prognose dieser Erkrankungen korreliert.
Bosentan konkurriert mit ET-1 und anderen ET-Peptiden um die Bindung an ETA- und ETB-Rezeptoren. Die Affini-tät von Bosentan zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1-43 nanomolar) ist etwas höher als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38-730 nanomolar). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Tiermodelle
In Tiermodellen zur pulmonalen Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan zur Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes und Rückbildung der pulmonal vaskulären und rechtsventrikulären Hypertro-phie. In einem Tiermodell zur pulmonalen Fibrose führte Bosentan zur Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie
Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische placebokontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (Studie AC-052-352 [BREATHE-1]) erwachsenen Patienten mit PAH in WHO-Funktionsklasse III-IV durch-geführt (idiopathische/familiäre PAH oder PAH überwiegend in Assoziation mit Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit 2-mal täglich 62,5 mg Bosentan wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von 2-mal täglich 125 mg (in AC-052-351) und 2-mal täglich 125 mg und 250 mg (in AC-052-352) untersucht.
Bosentan wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (z.B. Kalzium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zur laufenden Therapie.
Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Bosentan zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die placebokorrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit 2-mal täglich 125 mg und 2-mal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit 2-mal täglich 250 mg behandelten Gruppe.
Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger Behandlung deut-lich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden doppelblinden Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.
Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der WHO-Funktionsklasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm 2-mal täglich 125 mg Bosentan in den placebokontrollierten Studien zugeordnet waren, Folgendes: In Woche 8 trat bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
Von den 7 Patienten mit einer Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit Bosentan führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikanten Reduktion des pulmonal arte-riellen Drucks, des pulmonalen Gefäßwiderstands und des mittleren rechtsatrialen Drucks.
Die Behandlung mit Bosentan führte zu einer Reduktion der PAH-Symptome. Bei den mit Bosentan behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der Studie AC-052-352 waren 92 % der 213 Patienten in WHO-Funktionsklasse III und 8 % in WHO-Funktionsklasse IV ein-gestuft. Die Behandlung mit Bosentan führte bei 42,4 % der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Funktionsklasse (Placebo 30,4 %). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der WHO-Funktionsklasse bei den Bosentan-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Bosentan war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen (10,7 % vs. 37,1 %; p = 0,0015).
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie (AC-052-364 [EARLY]) erhielten 185 Patienten mit PAH der WHO-Funktionsklasse II (6-Minuten-Gehstrecke bei Studienbeginn im Mittel 435 Meter) 4 Wochen lang 2-mal täglich 62,5 mg Bosentan, anschließend 6 Monate 2-mal täglich 125 mg (n = 93) oder Placebo (n = 92). Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren hinsichtlich der PAH entweder nicht therapiert (n = 156) oder stabil auf Sildenafil eingestellt (n = 29). Gemeinsame primäre Endpunkte waren die pro-zentuale Veränderung des pulmonal vaskulären Widerstandes (PVR) und die Veränderung der 6-Minuten-Gehstre-cke gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die untenstehende Tabelle zeigt die im Prüfplan festgelegten untersuchten Parameter.
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
| PVR (dyn*s/cm5) | 6-Minuten-Gehstrecke (m) | |||
| Placebo (n = 88) | Bosentan (n = 80) | Placebo (n = 91) | Bosentan (n = 86) | |
| Ausgangswert; Mittelwert (SD) | 802 (365) | 851 (535) | 431 (92) | 443 (83) |
| Veränderunggegenüber dem Ausgangswert; Mittelwert (SD) | 128 (465) | -69 (475) | -8 (79) | 11 (74) |
| Behandlungseffekt | -22,6 % | 19 | ||
| 95 % Kl | -34, -10 | -4,42 | ||
| p | < 0,0001 | 0,0758 | ||
PVR = pulmonaler vaskulärer Widerstand KI = Konfidenzintervall
SD = Standardabweichung
Die Behandlung mit Bosentan war mit einer Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert, definiert als Kombination aus symptomatischer Krankheitsprogression, Hospitalisierung aufgrund von PAH oder Tod, im Vergleich zu Placebo (entsprechend einer Risikoreduktion von 77 %, 95 % Konfidenzintervall [KI] 20 % – 94 %, p = 0,0114). Der Behandlungseffekt wurde insbesondere durch eine Verbesserung im Bereich der sympto-matischen Krankheitsprogression bestimmt. In der Bosentan-Gruppe wurde ein Patient wegen Verschlechterung der PAH hospitalisiert gegenüber drei Hospitalisierungen in der Placebo-Gruppe. Während des 6-monatigen dop-pelblinden Studienzeitraumes trat in jeder Behandlungsgruppe nur ein Todesfall auf, daher können keine Schluss-folgerungen hinsichtlich des Überlebens gezogen werden.
Langzeit-Daten wurden von allen 173 Patienten erhoben, die mit Bosentan in der kontrollierten Phase der EARLY-Studie behandelt wurden und/oder in ihrer offenen Verlängerungsstudie von Placebo auf Bosentan umgestellt wur-den. Die mittlere Dauer der Bosentan-Exposition betrug 3,6 ± 1,8 Jahre (Bereich bis 6,1 Jahre), wobei 73 % der Patienten für mindestens 3 Jahre und 62 % für mindestens 4 Jahre behandelt wurden. Während der offenen Ver-längerungsstudie konnten die Patienten eine zusätzliche PAH Behandlung nach Bedarf bekommen. Bei der Mehr-zahl der Patienten wurde eine idiopathische oder erbliche PAH (61 %) diagnostiziert. Insgesamt 78 % der Patienten verblieb in WHO-Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90 % und 85 % nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88 % und 79 % der Patienten ohne Verschlechterung ihrer PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Sep-tostomie oder Beginn einer intravenösen oder subkutanen Prostanoid-Behandlung). Der relative Beitrag einer früheren Placebo-Behandlung in der doppelblinden Phase sowie einer Begleitmedikationen während der offenen Verlängerungsperiode, sind unbekannt.
In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AC-052-405 [BREATHE-5]) wurden Patienten in der WHO-Funktionsklasse III mit PAH in Assoziation mit angeborenen Herz-fehlern und Eisenmenger-Physiologie 4 Wochen lang mit 2-mal täglich 62,5 mg Bosentan behandelt, dann weitere 12 Wochen mit 2-mal täglich 125 mg (n = 37, wobei bei 31 ein bidirektionaler Shunt, überwiegend Rechts-Links, vorlag). Der primäre Endpunkt der Studie bestand darin, zu zeigen, dass Bosentan die bestehende Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte sich die mittlere Sauerstoffsättigung in der Bosentan-Gruppe um 1,0 % (95 % KI – 0,7 % − 2,8 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 17), was zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht negativ beeinflusste. In der Bosentan-Gruppe kam es zu einer signifikanten Abnahme des mittle-ren pulmonal vaskulären Widerstandes (am ausgeprägtesten war dieser Effekt in der Subgruppe der Patienten mit bidirektionalem intrakardialem Shunt). Nach 16 Wochen betrug die mittlere placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p = 0,0079), was eine Verbesserung der Belastbarkeit widerspiegelt. Sechsund-zwanzig Patienten haben in der 24-wöchigen offenen Verlängerungsphase (AC-052-409) der BREATHE-5 Studie weiterhin Bosentan erhalten (mittlere Behandlungsdauer = 24,4 ± 2,0 Wochen), und die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen beibehalten.
16 Patienten mit PAH in Assoziation mit HIV-Infektion (WHO-Funktionsklasse III) wurden in einer offenen nicht-vergleichenden Studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) 4 Wochen lang mit 2-mal täglich 62,5 mg Bosentan und an-schließend für weitere 12 Wochen mit 2-mal täglich 125 mg Bosentan behandelt. Nach 16-wöchiger Behandlung war die Belastbarkeit verglichen mit den Ausgangswerten signifikant verbessert: die mittlere Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke betrug 91,4 Meter im Vergleich zum Ausgangswert von durchschnittlich 332,6 Metern (p < 0,001) bei Studienbeginn. Es können keine formalen Schlüsse hinsichtlich des Einflusses von Bosentan auf die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
Es liegen keine Studien vor, die eine günstige Auswirkung für eine Bosentan-Behandlung auf das Überleben von Patienten untersucht haben. Allerdings wurde langfristig der Vitalstatus und damit das Überleben von allen 235 mit Bosentan behandelten Patienten der zwei placebokontrollierten Zulassungsstudien (AC-052-351 und AC-052-352) sowie ihren entsprechenden offenen Verlängerungsstudien dokumentiert. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug bei diesen Patienten 1,9 ± 0,7 Jahre (Minimaldauer: 0,1 Jahr; Maximaldauer: 3,3 Jahre). Durch-schnittlich wurden die Patienten für 2 ± 0,6 Jahre beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine primäre pul-monal arterielle Hypertonie (72 %) und fiel in die WHO-Funktionsklasse III (84 %). Bei der Gesamtheit dieser Pati-enten betrug die Kaplan-Meier-Überlebensrate 93 % bzw. 84 % nach einjähriger bzw. zweijähriger Behandlung mit Bosentan. Bei Patienten mit PAH in Assoziation mit systemischer Sklerose war dieser Wert geringer. Die berech-nete Überlebensrate könnte durch eine Initiierung einer Behandlung mit Epoprostenol bei 43/235 Patienten beein-flusst worden sein.
Studien bei Kindern mit pulmonal arterieller Hypertonie
BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan-Filmtabletten wurden in einer offenen, unkontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 3 bis 15 Jahren untersucht. Diese Studie war primär als pharmakokinetische Studie angelegt (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten hatten primäre pulmonale Hypertonie (10 Patienten) oder PAH in Assoziation mit einem angeborenen Herzfehler (9 Patienten) und waren bei Behandlungsbeginn in WHO-Funktionsklasse II (n = 15, 79 %) oder WHO-Funktionsklasse III (n = 4, 21 %). Die Patienten wurden in drei Körpergewichtsgruppen eingeteilt und über 12 Wochen mit einer Dosis von etwa 2 mg/kg 2-mal täglich behandelt. Zum Zeitpunkt des Stu-dienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant.
Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonale arterielle Druck nahm um 8 mmHg, der PVR nahm um 389 dyn·s·cm-5 ab. Die Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstest-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.
FUTURE-1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE-1 war eine offene, unkontrollierte Studie, die mit der Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Ein-nehmen bei einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg 2-mal täglich bei 36 Patienten, die zwischen 2 und 11 Jahre alt waren, durchgeführt wurde. Die Studie wurde zunächst als eine pharmakokinetische Studie geplant (siehe Abschnitt 5.2). Zu Beginn der Studie hatten die Patienten idiopathische (31 Patienten [86 %]) oder familiäre (5 Patienten [14 %]) PAH und waren in der WHO-Funktionsklasse II (n = 23; 64 %) oder Klasse III (n = 13; 36 %). In der FUTURE-1-Studie betrug die Behandlungsdauer im Median 13,1 Wochen (8,4 bis 21,1 Wochen). Bei 33 Patienten wurde die Behandlung mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 2-mal täglich 4 mg/kg in der unkontrollierten FUTURE-2-Verlängerungsphase über eine mediane Gesamtbehand-lungsdauer von 2,3 Jahren (0,2 bis 5,0 Jahren) fortgesetzt. Zu Beginn der FUTURE-1-Studie nahmen 9 Patienten Epoprostenol. Neun Patienten wurden neu auf PAH-spezifische Arzneimittel während der Studie eingestellt.
Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentrans-plantation oder Hospitalisierung infolge Verschlechterung der PAH) betrug nach 2 Jahren 78,9 %. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben betrug 91,2 % nach 2 Jahren.
FUTURE-3 (AC-052-373)
In dieser offenen, randomisierten Studie mit der 32 mg Bosentan-Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurden 64 Kinder mit stabiler PAH im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren über 24-Wochen randomisiert mit Bosentan 2-mal täglich 2 mg/kg (n = 33) oder dreimal täglich 2 mg/kg (n = 31) behandelt. 43 Kinder (67,2 %) waren zwischen 2 und 11 Jahre, 15 (23,4 %) zwischen 1 und 2 Jahre und 6 (9,4 %) zwischen 3 Monaten und 1 Jahr alt. Die Studie wurde primär als eine pharmakokinetische Studie geplant (siehe Abschnitt 5.2) und Wirksam-keitsendpunkte waren rein exploratorisch. Die Ätiologien der PAH, nach Dana-Point-Klassifikation, waren: idiopa-thische PAH (46 %), hereditäre (vererbbare) PAH (3 %), PAH in Assoziation mit korrigierender Herzchirurgie (38 %) und PAH bei angeborenen Herzerkrankungen, in Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts, ein-schließlich Eisenmenger-Syndrom (13 %). Zu Beginn der Studienbehandlung waren die pädiatrischen Patienten in der WHO-Funktionsklasse I (n = 19, 29 %), Klasse II (n = 27, 42 %) oder Klasse III (n = 18, 28 %). Bei Studieneintritt waren die Patienten mit PAH-Arzneimitteln vorbehandelt (am häufigsten Monotherapie mit Phosphodiesterase Typ 5-Hemmer [Sildenafil; 35,9 %], Monotherapie mit Bosentan [10,9 %] bzw. mit einer Kombination von Bosentan, Iloprost und Sildenafil [10,9 %]); sie setzten ihre PAH-Behandlung während der Studie fort.
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
Zu Studienbeginn hatten weniger als die Hälfte der eingeschlossenen Patienten nur Behandlung mit Bosentan (45,3 % = [29/64]) ohne Kombination mit anderen PAH-Arzneimitteln. 40,6 % (26/64) der Patienten blieben während der 24-wöchigen Studie bei der Bosentan-Monotherapie ohne Verschlechterung der PAH. Die Analyse der Gesamtpopulation der Studie (64 Patienten) zeigte, dass zumindest die Mehrheit der Patienten, beruhend auf der Bewertung der nicht auf Kinder ausgerichteten WHO-Funktionsklasse (97 % bei 2-mal täglicher, 100 % bei 3-mal täglicher Dosierung) und auf dem klinischen Gesamteindruck des Arztes (94 % bei 2-mal täglicher, 93 % bei 3-mal täglicher Dosierung), während der Behandlungsperiode stabil blieb (d.h. ohne Verschlechterung). Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung infolge PAH Verschlechterung) betrug nach 24 Wochen 96,9 % in der 2-mal täglich bezie-hungsweise 96,7 % in der 3-mal täglich-behandelten Gruppe.
Es gab keinen Beweis für einen klinischen Vorteil der Dosierung von 3-mal täglich 2 mg/kg im Vergleich zu 2-mal täglich 2 mg/kg.
Studie bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN):
FUTURE-4 (AC-052-391)
Die Studie war eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie bei Früh- oder Neugeborenen (Gesta-tionsalter 36-42 Wochen) mit PPHN. Patienten mit suboptimaler Reaktion auf inhaliertes Stickstoffmonoxid (iNO) trotz einer Beatmung von mindestens 4 Stunden wurden zusätzlich mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 2-mal täglich in einer Dosierung von 2 mg/kg (n = 13) oder Placebo (n = 8) über Magensonde bis zur vollständigen iNO-Beatmungsentwöhnung oder bis zum Therapieversagen (definiert als Not-wendigkeit einer extrakorporalen Membranoxygenierung [ECMO] oder Initiierung eines alternativen pulmonalen Vasodilatators) maximal 14 Tage lang behandelt.
Die mittlere Behandlungsexposition während der Studie betrug in der Bosentan-Gruppe 4,5 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) und in der Placebogruppe 4,0 Tage (2,5 bis 6,5 Tage).
Die Ergebnisse zeigten keinen zusätzlichen Nutzen von Bosentan in dieser Population:
-
Die mittlere Zeit bis zur vollständigen iNO-Beatmungsentwöhnung betrug 3,7 Tage (95 % Konfidenzintervall [KI] 1,17; 6,95) unter Bosentan und 2,9 Tage (95 % KI 1,26; 4,23) unter Placebo (p = 0,34).
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Die mittlere Zeit bis zur vollständigen Entwöhnung von der mechanischen Beatmung betrug 10,8 Tage (95 % KI 3,21; 12,21 Tage) unter Bosentan und 8,6 Tage (95 % KI 3,71; 9,66 Tage) unter Placebo
(p = 0,24).
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Bei einem Patienten aus der Bosentan-Gruppe trat ein Therapieversagen (definiert als Notwendigkeit für ECMO laut Protokoll) auf, das basierend auf steigenden Oxygenierungs-Index-Werten innerhalb von 8 h nach der ersten Gabe der Studienmedikation festgestellt wurde. Der Patient erholte sich innerhalb der Nach-beobachtungszeit von 60 Tagen.
Kombination mit Epoprostenol
Die Kombination von Bosentan und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: AC-052-355 (BREATHE-2) und AC-052-356 (BREATHE-3). Bei AC-052-355 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppel-blinde Parallelgruppen-Studie mit Bosentan vs. Placebo, an der 33 Patienten mit schwerer PAH teilnahmen, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten. Bei AC-052-356 handelte es sich um eine offene, unkontrollierte Studie. Wäh-rend der 12-wöchigen Studie erhielten 10 der 19 pädiatrischen Patienten gleichzeitig Bosentan und Epoprostenol. Das Sicherheitsprofil der Kombination unterschied sich nicht von dem für die jeweiligen Einzelsubstanzen erwarte-ten Sicherheitsprofil, und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen. Die klini-sche Wirksamkeit der Kombination konnte noch nicht belegt werden.
Systemische Sklerose mit bestehenden digitalen Ulzerationen
Es wurden zwei multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studien an 122 (Studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) und 190 (Studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und digitalen Ulzerationen (entweder bestehende digitale Ulzerationen oder anamnestisch bekannte digitale Ulzeratio-nen innerhalb des vorangehenden Jahres) durchgeführt. In der Studie AC-052-331 mussten die Patienten mindes-tens ein kürzlich aufgetretenes digitales Ulkus aufweisen. In beiden Studien zusammen litten 85 % der Patienten zu Studienbeginn (Baseline) an aktiven digitalen Ulzerationen. Nach der 4-wöchigen Einleitungstherapie mit 2-mal täglich 62,5 mg Bosentan betrug die untersuchte Erhaltungsdosis in beiden Studien 2-mal täglich 125 mg. Die doppelblinde Behandlungsphase betrug in der Studie AC-052-401 16 Wochen und in Studie AC-052-331 24 Wochen.
Basistherapien für systemische Sklerose und digitale Ulzerationen waren erlaubt, wenn deren Dosierungen im Ver-lauf des Monats vor Beginn der Behandlung sowie während des doppelblinden Studienabschnitts konstant blieben.
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
In beiden Studien war die Gesamtzahl neuer digitaler Ulzerationen während der Behandlungsperiode als primärer Endpunkt definiert. Während der Therapiedauer führte die Behandlung mit Bosentan gegenüber Placebo zu einer geringeren Anzahl neuer digitaler Ulzerationen. In der Studie AC-052-401 entwickelten die Patienten in der Bosen-tan-Gruppe während der 16-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase durchschnittlich 1,4 neue digitale Ulze-rationen, verglichen mit 2,7 neuen digitalen Ulzerationen in der Placebogruppe (p = 0,0042). In der Studie AC-052-331 betrugen die korrespondierenden Werte während der 24-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen (p = 0,0351). Im Verlauf beider Studien kam es bei den mit Bosentan behandelten Patienten im Vergleich zur Placebo-Gruppe seltener zur Entwicklung multipler neuer digitaler Ulzerationen; darüber hinaus verging bei diesen Patienten mehr Zeit bis zum Auftreten jeder einzelnen neuen digitalen Ulzeration als in der Placebo-Gruppe. Der Effekt von Bosentan auf die Verminderung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen war bei Patienten mit multiplen digitalen Ulzerationen stärker ausgeprägt.
In beiden Studien wurde kein Einfluss von Bosentan auf die Abheilungsdauer der digitalen Ulzerationen beobachtet.
Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde hauptsächlich an gesunden Probanden untersucht. Limitierte Daten von Patienten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei erwachsenen Patienten mit PAH etwa 2-fach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.
Bei gesunden Erwachsenen hat Bosentan eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Vertei-lungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg proportional zur Dosis. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC unterproportional zur Dosis an.
Resorption
Bei gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan ungefähr 50 %. Sie wird durch Nah-rungsmittel nicht beeinträchtigt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 3-5 Stunden erreicht.
Verteilung
Bosentan wird stark (> 98 %) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein.
Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.
Biotransformation und Elimination
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance 8,2 l/h. Die terminale Elimi-nationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 5,4 Stunden.
Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50-65 % der Konzentrationen nach ein-maliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state-Bedingungen werden innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht.
Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3 % einer oral verabreichten Dosis finden sich im Urin.
Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist. Dieser Metabolit wird überwiegend unverändert über die Galle ausgeschieden. Bei erwachsenen Patienten ist die systemische Verfügbarkeit des akti-ven Metaboliten größer als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit Hinweisen auf das Vorliegen einer Cho-lestase kann die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten erhöht sein.
Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und P-Glykoprotein.
In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalz-Export-Pumpe.
In-vitro-Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten CYP-Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimittel führt.
Pharmakokinetik bei besonderen Populationen
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Alter beein-flusst wird.
Kinder
Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten wurde in 4 klinischen Studien (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 und FUTURE-4, siehe Abschnitt 5.1) untersucht. Aufgrund der begrenzten Daten bei Kindern unter 2 Jahren, bleibt die Pharmakokinetik in dieser Altersklasse nicht gut charakterisiert.
Die Studie AC-052-356 (BREATHE-3) untersuchte die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehr-fachdosen der Bosentan-Filmtablette bei 19 Kindern im Alter von 3 bis 15 Jahren mit PAH, die auf Basis ihres Körpergewichts mit Dosen von 2 mg/kg 2-mal täglich therapiert wurden. In dieser Studie nahm die systemische Verfügbarkeit von Bosentan über die Zeit so ab, wie es von den Enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist. Die mittleren AUC (CV%)-Werte von Bosentan bei pädiatrischen Patienten, die mit 2-mal täglich 31,25 mg, 62,5 mg oder 125 mg behandelt wurden, lagen jeweils bei 3496 (49), 5428 (79) und 6124 (27) ng·h/ml und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng·h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit PAH, die 2-mal täglich 125 mg erhielten, beobachtet wurde. Im Steady-state betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Pati-enten in den Gewichtsgruppen mit 10-20 kg, 20-40 kg und > 40 kg im Vergleich zur systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen 43 %, 67 % bzw. 75 %.
In der Studie AC-052-365 (FUTURE-1) erhielten 36 Kinder mit PAH im Alter von 2-11 Jahren Tabletten zur Herstel-lung einer Suspension zum Einnehmen. Es wurde keine lineare Dosisabhängigkeit beobachtet. Im Steady-State waren die Plasmakonzentrationen von Bosentan und die AUCτ nach oraler Gabe von 2 und 4 mg/kg ähnlich (AUCτ: 3577 ng·h/ml und 3371 ng·h/ml bei 2-mal täglich 2 mg/kg bzw. 2-mal täglich 4 mg/kg). Die durchschnittliche Expo-sition gegenüber Bosentan entsprach bei diesen Kindern etwa der Hälfte der Exposition bei Erwachsenen bei einer Erhaltungsdosis von 125 mg 2-mal täglich, zeigte aber eine beträchtliche Überlappung mit den Expositionen bei Erwachsenen.
In der Studie AC-052-373 (FUTURE-3) mit den Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen war die Exposition von Bosentan bei den 2-mal täglich mit 2 mg/kg behandelten Patienten vergleichbar mit der Bosen-tan-Exposition in der FUTURE-1-Studie. In der Gesamtpopulation (n = 31) ergab die Dosierung von 2-mal täglich 2 mg/kg eine tägliche Exposition von 8535 ng·h/ml; AUCτ war 4268 ng·h/ml (CV: 61 %). Bei Patienten zwischen 3 Monaten und 2 Jahren war die tägliche Exposition 7879 ng·h/ml; AUCτ war 3939 ng·h/ml (CV: 72 %). Bei Patienten zwischen 3 Monaten und 1 Jahr (n = 2) war AUCτ 5914 ng·h/ml (CV: 85 %) und bei Patienten zwischen 1 und 2 Jahren (n = 7) war AUCτ 3507 ng·h/ml (CV: 70 %). Bei den Patienten über 2 Jahre (n = 22) erreichte die tägliche Exposition 8820 ng·h/ml; AUCτ war 4410 ng·h/ml (CV: 58 %). Die Dosierung von Bosentan dreimal täglich 2 mg/kg erhöhe die Exposition nicht. Die tägliche Exposition betrug 7275 ng·h/ml (CV: 83 %, n = 27).
Die Ergebnisse der Studien BREATHE-3, FUTURE-1 und FUTURE-3 zeigen, dass bei der Behandlung von Kindern mit Bosentan bereits bei niedrigeren Dosen ein Plateau im Vergleich zu Erwachsenen erreicht wird und dass Dosierungen über 2 mg/kg 2-mal täglich (4 mg/kg 2-mal täglich oder 2 mg/kg 3-mal täglich) bei Kindern nicht zu einer erhöhten Exposition gegenüber Bosentan führen.
In der Studie AC-052-391 (FUTURE-4), die bei Neugeborenen durchgeführt wurde, stiegen die Bosentan-Konzen-trationen im ersten Dosisinterval langsam und kontinuierlich an, was in einer geringen Exposition (AUC0-12 in Voll-blut: 164 ng·h/ml, n = 11) resultierte. Im Steady-State betrug die AUCτ in Vollblut 6165 ng·h/ml (CV: 133 %, n = 7), was vergleichbar mit der bei erwachsenen PAH-Patienten beobachteten Exposition war, die 2-mal täglich 125 mg erhalten hatten, wobei das Blut/Plasma-Verteilungsverhältnis von 0,6 berücksichtigt wurde.
Die Auswirkungen dieser Befunde auf die Hepatotoxizität sind nicht bekannt. Das Geschlecht sowie die gleichzei-tige intravenöse Verabreichung von Epoprostenol hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bosentan.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Verände-rungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei diesen Patienten war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fließgleichgewicht (Steady-state AUC) von Bosentan 9 % höher und die des aktiven Metaboliten, Ro 48-5033, 33 % höher als bei gesunden Probanden.
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten
Die Wirkung einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) auf die Pharmakokinetik von Bosentan und seinem primären Metaboliten Ro 48-5033 wurde in einer Studie mit 5 Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit portaler Hypertension (Pfortaderhochdruck) und Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B sowie mit 3 Patienten mit PAH anderer Ursachen und normaler Leberfunktion, untersucht. Bei den Patienten mit Child-Pugh-Klasse B-Leberfunktionsstörung betrug die mittlere (95 % KI) Steady-state AUC von Bosentan 360 (212-613) ng·h/ml, d.h. 4,7 mal höher und die mittlere Steady-state AUC des aktiven Metaboliten Ro 48-5033 betrug 106 (58,4-192) ng·h/ml, d.h. 12,4 mal höher als bei den Patienten mit normaler Leberfunktion (Bosentan: mittlere [95 % KI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng·h/ml; Ro 48-5033: mittlere [95 % KI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng·h/ml). Obwohl die Zahl der eingeschlossenen Patienten begrenzt war und die Patienten eine hohe Variabilität aufwiesen, zeigen diese Daten eine deutliche Zunahme der Exposition gegenüber Bosentan und seinem primären Metaboliten Ro 48-5033 bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B).
Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh-Klasse C nicht untersucht. Bosentan ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min) sanken die Plasmakon-zentrationen von Bosentan um ca. 10 %. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und des hohen plasmaproteingebun-denen Anteils ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in signifikantem Ausmaß aus der systemi-schen Zirkulation entfernt wird (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmazeutische Angaben - BOSENTAN 62,5 mg
Tablettenkern:
Maisstärke
Vorverkleisterte Stärke (Mais) Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Povidon K-30
Glyceroldibehenat (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.)[pflanzlich]
Filmüberzug:
Hypromellose Titandioxid (E171) Triacetin
Talkum Ethylcellulose
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(III)-oxid (E172)
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Bosentan 62,5 mg
PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen mit 14 oder 56 Filmtabletten.
Perforierte PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 14 x 1 oder 56 x 1 Filmtablette.
HDPE-Flaschen mit 56 oder 100 Filmtabletten.
Bosentan 125 mg
PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen mit 14, 56 oder 120 Filmtabletten.
Perforierte PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 14 x 1, 56 x 1 oder 120 x
1 Filmtablette.
HDPE-Flaschen mit 56 oder 100 Filmtabletten.
Die HDPE-Flaschen bestehen aus einem opak weißem Polyethylen hoher Dichte, einer Heißsiegelmembran und einem kindergesicherten Schraubverschluss. Die Flasche enthält zusätzlich einen Trockenmittelbeutel mit Silicagel. Der Inhalt dieses Beutels darf nicht verzehrt werden.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
BOSENTAN BASICS 62,5 mg Filmtabletten BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten