Carboplat onkovis 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 5 ml

Carboplat onkovis Infusionslösung ist allein oder in Kombination mit anderen antine-oplastisch wirksamen Medikamenten bei der Behandlung folgender maligner Ge-schwülste angezeigt:

• epitheliale Ovarialkarzinome

• kleinzellige Bronchialkarzinome

• Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches

  Carboplatin ist zur palliativen Therapie von Zervixkarzinomen bei Lokalrezidiven oder Fernmetastasierung angezeigt.

Carboplat onkovis darf nur intravenös verabreicht werden.

Vor Therapiebeginn und vor jedem Therapiekurs sollten Blutbild und Thrombozyten, Elektrolyte sowie Nieren- und Leberfunktion kontrolliert werden.

Die Lösung wird als i.v. Kurzzeitinfusion über 15-60 Minuten verabreicht.

Erwachsene

Nicht vorbehandelte Erwachsene mit normaler Nierenfunktion erhalten 400 mg Car-boplatin/m² Körperoberfläche (KOF) als i.v. Kurzzeitinfusion (15-60 Minuten). Alter-nativ kann die Dosierung nach der Formel von Calvert (s. nächste Spalte) berechnet werden.

Die Behandlung mit Carboplatin in der Dosierung von 400 mg/m² KOF sollte nur bei normaler Funktion des blutbildenden Systems, der Nieren und des Nervensystems bzw. nach Normalisierung der Funktion dieser Organe durchgeführt bzw. wiederholt werden.

Die Therapiezyklen sollten nicht früher als in 4-wöchigen Abständen wiederholt wer-den und/oder wenn die Thrombozytenzahl mindestens 100.000/mm³ und die Zahl der neutrophilen Granulozyten mindestens 2.000 mm³ betragen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren, wie vorangegangener knochenmarksuppressiver Be-handlung und/oder Strahlentherapie und niedrigem Aktivitätsstatus oder schlechtem Allgemeinzustand (ECOG-Zubrod 2-4 oder Karnofsky unter 80), wird eine Reduzie-rung der Anfangsdosis um 20-25 % empfohlen (300-320 mg Carboplatin/m² KOF).

Für zukünftige Dosisanpassungen wird eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlungszyklen mit Car-boplatin empfohlen.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren ist während des ersten und bei den nachfolgenden Therapiekursen die Anpassung der Carboplatin-Dosierung an den All-gemeinzustand erforderlich.

Kinder

Für Kinder können derzeit keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben wer-den, da bei diesen Patienten noch nicht genügend Erfahrungen mit Carboplatin vorlie-gen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min sind einem erhöhten Risiko einer Knochenmarksuppression ausgesetzt. Schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie wurde mit einer Häufigkeit von ca. 25 % bei folgenden Dosierun-gen beobachtet:

Baseline Creatinin Clearance Initialdosis (Tag 1)

41-59 ml/min 250 mg/m² i.v.

16-40 ml/min 200 mg/m² i.v.

Es liegen unzureichende Daten für die Anwendung von Carboplatin bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 15 ml/min oder weniger vor, um eine Empfehlung für die Behandlung geben zu können.

Alle oben angeführten Dosierungsempfehlungen gelten für den initialen Behandlungs-zyklus. Die Dosierung der nachfolgenden Therapiezyklen sollte sich nach der Verträg-lichkeit und dem Grad der Myelosuppression richten.

Dosierung nach AUC (Area Under the Curve)

Alternativ zu obenstehend angegebener Initialdosis kann diese über folgende mathe-matische Formel berechnet werden, welche die Nierenfunktion mit einbezieht.

Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Un-terschiede der Nierenfunktion reduziert.

Formel nach Calvert:

Gesamtdosis (mg) = (angestrebter AUC-Wert*) x (GFR {glomeruläre Filtrationsra-te}+ 25)

Hinweis:

Die Formel nach Calvert errechnet die Gesamtdosis in mg, daher Wert nicht in mg/m² KOF umrechnen.

Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen vor-behandelt sind, sollte die Formel nach Calvert nicht verwendet werden:

• Mitomycin C

• Nitrosourea

• Kombinationstherapie mit Doxorubicin/ Cyclophosphamid/Cisplatin

• Chemotherapie mit 5 oder mehr verschiedenen Wirkstoffen oder

• Strahlentherapie ≥ 4500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 x 20 cm oder auf mehr als ein Feld

  Kombinationschemotherapie

  In der Kombinationstherapie mit anderen knochenmarkschädigenden Medikamenten ist die Carboplatin-Dosis dem jeweils angewendeten Behandlungsschema anzupassen.

  Hinweise

  Die durchschnittliche Körperoberfläche (KOF) eines Erwachsenen beträgt 1,73 m². Aus den empfohlenen Dosierungen von 400 mg/m² KOF bzw. 300-320 mg/m² KOF resultieren somit mg-Mengen von 680 mg bzw. von 480-520 mg Carboplatin. Zum Er-reichen dieser Mengen sollten die unterschiedlichen Stärken dieses Arzneimittels in geeigneter Weise kombiniert werden. Um überschüssige Restmengen soweit wie mög-lich zu vermeiden, sollten zur Feineinstellung der gewünschten Dosierung die niedrig dosierten Stärken mit 50 mg bzw. 150 mg Carboplatin verwendet werden.

  Eine generelle zeitliche Begrenzung der Therapie mit Carboplat onkovis ist nicht vor-gesehen. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver (fortschreitender) Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Carboplat onkovis abgesetzt werden.

Carboplat onkovis darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Carboplatin und/oder andere Platinverbindungen

• schwerer vorbestehender Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min), es sei denn Arzt und Patient kommen zu dem Schluss, dass der mögliche Nutzen das Risiko der Behandlung überwiegt

• bestehender schwerer Knochenmarksdepression

• blutenden Tumoren

• gleichzeitiger Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5)

Hinweise

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das blutbildende System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit nor-maler Nierenfunktion. Bei dieser Risikogruppe muss die Therapie mit Carboplat on-kovis mit besonderer Vorsicht erfolgen (s. Abschnitte 4.2 und 4.4).

Carboplatin sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfah-ren sind. Das Blutbild, die Nieren- und die Leberfunktion müssen regelmäßig über-prüft werden. Die Behandlung muss bei abnormer Knochemarkdepression oder einge-schränkter Nieren- oder Leberfunktion abgebrochen werden.

Hämatologische Toxizität

Das Auftreten von Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie ist dosisabhängig und dosislimitierend. Eine engmaschige Kontrolle des peripheren Blutbilds wird wäh-rend und nach der Behandlung mit Carboplatin empfohlen bis sich die Blutwerte nor-malisiert haben. Die mediane Zeitspanne bis zum Erreichen des Nadirs betrug bei Mo-notherapie 21 Tage und 15 Tage bei Kombinationstherapie. Generell sollten die The-rapiekurse mit Carboplatin erst wiederholt werden, wenn sich die Zahl der Leukozy-ten, Neutrophilen und Blutplättchen normalisiert haben. Die Carboplatin-Zyklen soll-ten nicht häufiger als in 4-wöchigen Abständen wiederholt werden und/oder bis die Zahl der Neutrophilen mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Zahl der Thrombozyten mindestens 100.000 Zellen/ mm³ beträgt.

Anämie tritt häufig und kumulativ auf, erfordert aber sehr selten eine Bluttransfusion.

Eine hämolytische Anämie mit dem Auftreten Arzneimittel-induzierter Antikörper im Serum wurde bei mit Carboplatin behandelten Patienten berichtet. Diese kann tödlich sein.

Bei Patienten, die vorbehandelt wurden (speziell mit Cisplatin) und/oder eine einge-schränkte Nierenfunktion haben, kann die Myelosuppression verstärkt sein. Die Initia-

ldosis mit Carboplatin sollte bei dieser Patientengruppe reduziert werden (s. Abschnitt 4.2) und das Blutbild zwischen den Behandlungszyklen häufig überwacht werden.

Eine Kombinationstherapie mit anderen knochenmarkhemmenden Arzneimitteln muss hinsichtlich Dosierungsanpassungen und Zeitplan sorgfältig geplant werden, um addi-tive Wirkungen auf das Knochenmark auf ein Minimum zu reduzieren.

Die myelosuppressive Wirkung kann sich mit derjenigen anderer Chemotherapeutika verstärken. Patienten mit einer schweren, andauernden Myelosuppression haben ein hohes Risiko für Komplikationen in Zusammenhang mit Infektionen, einschließlich fataler Ausgänge (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen sollte Carboplatin abgesetzt werden.

Akute Promyelozytenleukämie und Myelodysplatisches Syndrom (MDS) / Akute myeloische Leukämie wurden Jahre nach Carboplatin-Therapie und anderen antineo-plastischen Behandlungen beobachtet.

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwir-kung. Carboplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämo-lytischen Anämie, wie z. B. rasch abfallender Hämoglobinspiegel mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Serum-Kreatinins, Blut-Harnstoff-Stickstoffs oder Laktatdehydrogenasespiegels (LDH-Spiegel) abgesetzt werden. Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen.

Allergische Reaktionen

Wie bei allen platinhaltigen Verbindungen wurden allergische Reaktionen beobachtet. Diese können sowohl bei Erstgabe als auch bei wiederholter Applikation während oder innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung der Infusion auftreten und bedürfen entsprechender symptomatischer Behandlungsmaßnahmen. In einem solchen Fall muss die Behandlung mit Carboplat onkovis abgebrochen werden. Bei Patienten, die in der Vorgeschichte mit platinhaltigen Arzneimitteln behandelt wurden, ist das Risiko allergischer Reaktionen (Kreuzreaktionen) einschließlich Anaphylaxie, die manchmal tödlich verlaufen können, erhöht (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8). Die Patien-ten sollten bezüglich allergischer Reaktionen sorgfältig überwacht werden.

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fortschreiten zu einem Kounis-Syndrom berichtet (akuter allergischer Koronararterienspasmus mit möglichem Myo-kardinfarkt in der Folge, siehe Abschnitt 4.8).

Nierentoxizität

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das blutbildende System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit nor-maler Nierenfunktion. Bei dieser Risikogruppe muss die Therapie mit Carboplat on-kovis mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2).

Kontrollen der Nierenfunktion sollten regelmäßig erfolgen.

Neurologische Toxizität

Neurotoxische Effekte, besonders bei Patienten über 65 Jahren und/oder Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt wurden, sind in der Regel leicht und auf Parästhesien und

eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe beschränkt. Neurologische Untersuchungen sollten regelmäßig erfolgen.

Es wurde über Sehstörungen bis hin zum Verlust des Sehvermögens bei zu hohen Do-sierungen von Carboplatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berichtet. Eine Verbesserung der Sehkraft bis hin zur vollständigen Wiederherstellung trat in-nerhalb von Wochen nach Absetzen der hochdosierten Behandlung ein.

Reversibles Posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Fälle eines Reversiblen Posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms (RPLS) sind bei Patienten unter einer Kombinations-Chemotherapie mit Carboplatin berichtet worden. RPLS ist eine seltene, nach Absetzen der Therapie reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Störung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS kann durch Darstellung des Gehirns mittels bildgebender Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie) bestätigt werden.

Venookklusive Lebererkrankung

Fälle von hepatischer venookklusiver Erkrankung (sinusoidales Obstruktionssyndrom) wurden berichtet, einige davon tödlich. Patienten sollten auf Anzeichen und Sympto-me einer abnormalen Leberfunktion oder portalen Hypertension, die nicht offensicht-lich Folge von Lebermetastasen sind, überwacht werden.

Tumorlyse-Syndrom (TLS)

Nach Markteinführung wurde das Tumorlyse-Syndrom bei Patienten nach Behandlung mit Carboplatin allein oder in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arz-neimitteln berichtet. Patient mit einem hohen TLS-Risiko, wie Patienten mit hoher proliferativer Rate, großer Tumorlast und großer Empfindlichkeit gegenüber zytotoxi-schen Substanzen, sollten engmaschig überwacht werden und geeignete Vorsichts-maßnahmen sollten ergriffen werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Im Alter kann die Nierenfunktion eingeschränkt sein, dies sollte ggf. bei der Dosie-rung in Betracht gezogen werden (siehe unter 4.2 Dosierung bei eingeschränkter Nie-renfunktion).

In Studien, die eine Kombinationstherapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid ein-schlossen, zeigten ältere Patienten, die mit Carboplatin behandelt wurden, eher eine schwere Thrombozytopenie als jüngere Patienten.

Sonstiges

Es wurde über Hörschäden während der Carboplatin-Therapie berichtet. Die Ototoxi-zität kann bei Kindern ausgeprägter sein. Fälle von verzögert einsetzendem Hörverlust bei Kindern wurden berichtet. Deshalb wird empfohlen bei dieser Patientengruppe über einen längeren Zeitraum Hörtests durchzuführen.

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Vakzinen kann bei Patien-ten, deren Immunsystem durch Chemotherapie geschwächt ist, zu schweren oder töd-lichen Infektionen führen. Impfungen mit Lebendimpfstoff sollten bei Patienten, die mit Carboplatin behandelt werden, vermieden werden. Abgetötete oder inaktivierte

Vakzine können angewendet werden, jedoch kann die Wirkung dieser Vakzine ver-mindert sein.

Wegen eines erhöhten Risikos von thrombotischen Ereignissen bei Tumorerkrankun-gen werden häufig Antikoagulanzien angewendet. Die hohen interindividuellen Schwankungen bei der Gerinnungsfähigkeit während der Erkrankung und die Mög-lichkeit einer Wechselwirkung zwischen oralem Antikoagulans und der chemothera-peutischen Krebsbehandlung, erfordern, falls die orale Behandlung des Patienten mit einem Antikoagulans für notwendig erachtet wird, eine häufigere Kontrolle des INR-Wertes.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

• Gelbfieber-Impfstoff: Risiko generalisierter tödlicher Reaktionen auf den Impfstoff (s. Abschnitt 4.3).

  Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

• Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber): Risiko systemischer, mög-licherweise tödlich verlaufender Erkrankungen (z. B. Infektionen). Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits wegen ihrer zugrunde liegenden Krankheit immunsupp-rimiert sind.

  Verwenden Sie inaktivierten Impfstoffen, falls vorhanden (Poliomyelitis).

  Bei der Kombination von Carboplat onkovis mit knochenmarkschädigend wirkenden Substanzen kann die Wirkung von Carboplat onkovis und/oder der zusätzlich verord-neten Medikamente auf das Knochenmark verstärkt werden.

  Während der Therapie mit Carboplat onkovis kann durch die Verabreichung von ne-phro- und/oder ototoxisch wirkenden Arzneimitteln (z. B. Aminoglykosid-Antibiotika, Schleifendiuretika) die Organtoxizität der Medikamente erhöht werden.

  Über eine Verminderung des Phenytoin-Serumspiegels bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und Phenytoin, die zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führte und eine Erhöhung der Phenytoin-Dosierung erforderlich machte, wurde berich-tet. Während der Behandlung mit Carboplat onkovis sollte daher der Phenytoin-Serumspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um dem Auftreten von Krampfanfällen durch eine rechtzeitige Anpassung der Phenytoin-Dosierung vorzubeugen. Nach Ab-schluss der Behandlung muss die Phenytoin-Dosis gegebenenfalls erneut eingestellt werden. Die gleichzeitige Gabe von Phenytoin und Carboplatin kann die Toxizität von Carboplatin erhöhen oder zu einer Verringerung der Wirkung von Carboplatin führen.

  Die gleichzeitige Gabe von Carboplat onkovis und Komplexbildnern sollte vermieden werden, da dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen Wirkung von Carboplat onkovis führen kann. Im Tierexperiment und in der Klinik wurde aller-dings die antineoplastische Wirkung von Carboplat onkovis durch Diethyldithio-carbamat nicht beeinflusst.

  Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten:

• Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin (sowie Tacrolimus und Sirolimus) kann aufgrund der verstärkten Immunsuppression zu lymphoproliferativen Erkrankungen führen.

Schwangerschaft

Carboplatin kann erbgutschädigend wirken und hat embryotoxische und teratogene Eigenschaften (s. Abschnitt 5.1).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Carboplatin nicht schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizi-nische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch übergeht. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung nicht gestillt werden. Wird eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich, ist abzustillen (s. Abschnitt 5.2).

Fertilität

Bei Patienten, die eine antineoplastische Therapie erhalten, kann eine Suppression der Keimdrüsen auftreten, die zu Amenorrhoe oder Azoospermie führt. Diese Effekte sind von der Dosis und der Länge der Therapie abhängig und können irreversibel sein. Da gewöhnlich mehrere antineoplastische Substanzen in Kombination angewendet wer-den, lässt sich der Grad der testikulären und ovariellen Schädigung nur schwer voraus-sagen und auf einen speziellen Wirkstoff einschränken.

Männern im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplat onkovis behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Inferti-lität durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen (s. Abschnitt 5 „Pharmakologische Eigenschaften“).

Kontrazeptive Maßnahmen bzw. Abstinenz werden empfohlen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch kann Carboplatin Übelkeit und Erbre-chen verursachen und dadurch indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.

Die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen basiert auf dem kumulativen Daten-bestand von 1.893 Patienten, die Carboplatin als Monotherapie erhielten und auf Da-ten nach Markteinführung.

Die folgende Liste der Nebenwirkungen ist nach Systemorganklassen (MedDRA) und Häufigkeiten geordnet, wobei folgende Klassifizierung der Häufigkeiten zugrunde ge-legt wird:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Organsystemklassen

*tödlich < 1 %, tödliche kardiovaskuläre Ereignisse < 1 % inkl. Herzversagen, Embolie und Schlaganfall

Hämatologische Toxizität

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Carboplatin ist die im Allgemeinen rever-sible Einschränkung der Knochenmarksfunktion.

Bei der Behandlung mit Carboplatin in der höchsten verträglichen Dosis werden bei 25 % der Patienten Thrombozytentiefstwerte von weniger als 50.000/mm³ und bei un-gefähr 14 % der Patienten Leukozytentiefstwerte von weniger als 2.000/mm³ gefun-den. Eine Neutropenie mit Granulozyten-Zahlen unter 1.000/mm³ trat bei 18 % der Pa-tienten auf. Der Nadir wird bei der Monotherapie meist nach 21 Tagen erreicht, bei Kombinationstherapie nach 15 Tagen. Die Thrombozyten und Leukozyten haben meist nach 28 Tagen ihre Ausgangswerte wieder erreicht. Manchmal erfolgt der An-stieg der Thrombozyten und Leukozyten auf ihre Ausgangswerte erst nach 35 bzw. 42 Tagen. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Carboplatin erst wiederholt werden, wenn die Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³ und die Leukozytenzahl ≥ 4.000/mm³ beträgt.

Eine Anämie mit Hämoglobinwerten unter 8 g/dl wurde bei 15 % der Patienten beo-bachtet und kann kumulativ sein. Mit steigender Carboplatin-Dosis entwickelt sich häufiger eine Anämie. Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet.

Die Einschränkung der Knochenmarksfunktion ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung (Cisplatin), herabgesetztem Allgemeinzu-stand und mit einem Alter von mehr als 65 Jahren schwerer und länger anhaltend als bei Patienten ohne diese Risikofaktoren. Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Störungen der Knochenmarksfunktion sind gewöhnlich reversibel und nicht ku-mulativ, wenn Carboplatin nach den Empfehlungen in der Dosierungsanleitung ange-wendet wird.

In Ausnahmefällen kann eine Erythrozytensubstitution notwendig werden. Infektionen (4 %) und/oder Blutungen (5 %) wurden beobachtet. In Einzelfällen können diese Komplikationen tödlich verlaufen (< 1 %).

Gastrointestinale Toxizität

Erbrechen trat bei 65 % der Patienten auf, ein Drittel von ihnen litt an schwerer Eme-sis. Übelkeit tritt bei weiteren15% der mit Carboplatin behandelten Patienten auf. Bei vorbehandelten Patienten, insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin, scheint Er-brechen häufiger aufzutreten. 36 % der Patienten hatten leichtes Erbrechen, welches keine antiemetische Therapie erforderte. 16 % der Patienten hatten Erbrechen, das eine antiemetische Therapie notwendig machte. Medikamentös nicht beherrschbares Erbre-chen wurde bei 1 % der Patienten beobachtet. Das Erbrechen begann ungefähr 6 Stun-den nach der Verabreichung von Carboplatin. Es war von relativ kurzer Dauer und klang nach 24 Stunden meist wieder ab.

Das Auftreten von Erbrechen ist wahrscheinlicher wenn Carboplatin in Kombination mit weiteren emetogenen Substanzen verabreicht wird.

Durch Antiemetika können Übelkeit und Erbrechen im Allgemeinen beherrscht und durch ihre prophylaktische Verabreichung häufig vermieden werden.

Schmerzhafte, gastrointestinale Beschwerden traten bei 8 % der Patienten auf. Diarrhö oder Obstipation traten bei 6 % der Patienten auf. Einzelfälle von Anorexie wurden berichtet.

Neurotoxizität

Periphere Polyneuropathien, die sich meist durch Kribbeln, Taubheitsgefühl und/oder eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe äußern, werden mit einer Häufigkeit von 4 % beschrieben. Bei älteren Patienten über 65 Jahre oder Patienten, die mit Cisplatin vor-behandelt wurden bzw. über einen längeren Zeitraum mit Carboplatin behandelt wur-den, sind diese Nebenwirkungen ausgeprägter und häufiger. Parästhesien als Folge ei-ner Cisplatin-Behandlung können bei einer nachfolgenden Therapie mit Carboplatin manchmal weiter verschlimmert werden. Zentralnervöse Symptome wurden gelegent-lich berichtet und scheinen häufig auf eine Antiemetika-Therapie zurückzuführen zu sein.

Klinisch signifikante sensorische Störungen (z. B. Sehstörungen, Störungen des Ge-schmacksempfindens) traten bei 1 % der Patienten auf.

Die Häufigkeit neurologischer Nebenwirkungen scheint bei Patienten, die Carboplatin in Kombinationstherapie erhalten, zuzunehmen. Dies ist wahrscheinlich auf die länge-re kumulative Exposition zurückzuführen.

Augentoxizität

In Einzelfällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich Erblindung beobachtet.

Ototoxizität

Hörstörungen außerhalb des Sprechbereichs mit Einschränkungen im Hochfrequenz-bereich (4000-8000 Hz) wurden bei serienmäßigen audiometrischen Untersuchungen mit einer Häufigkeit von 15 % gefunden. Hörstörungen im Sprechbereich, meist ver-ursacht durch Tinnitus, traten bei 1 % der Patienten auf.

Sehr seltene Fälle von Schwerhörigkeit wurden berichtet.

Bei Patienten mit durch Cisplatin vorgeschädigtem Hörorgan kommt es unter der Be-handlung mit Carboplatin manchmal zu einer weiteren Verschlechterung der Hörfunk-tion.

Bei Kindern, die in Kombination mit anderen ototoxischen Arzneimitteln höhere Car-boplatin-Dosen als empfohlen erhielten, traten klinisch signifikante Hörstörungen auf.

Nierentoxizität

Die Entwicklung eine Nierenfunktionsstörung ist bei der Verabreichung von Car-boplatin in gebräuchlicher Dosis ungewöhnlich, unabhängig davon ob präventive Maßnahmen wie die Zufuhr hoher Flüssigkeitsvolumina oder eine forcierte Diurese

angewendet wurden. Ein Anstieg des Serumkreatinins trat bei 6 % der Patienten, ein Anstieg des Harnstoffstickstoffs bei 14 % und ein Anstieg des Harnsäurespiegels bei 5

% der Patienten auf. Die Erhöhung dieser Werte ist allgemein gering und in der Hälfte der Fälle reversibel.

Die Kreatinin-Clearance ist ein empfindlicher Parameter, um die Nierenfunktion der Patienten, die mit Carboplatin behandelt werden, zu überprüfen. Bei 27 % der Patien-ten mit Ausgangswerten ≥ 60 ml/min verringerte sich die Kreatinin-Clearance wäh-rend der Carboplatin-Therapie.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Therapiebeginn waren Nieren-funktionsstörungen häufiger und ausgeprägter als bei Patienten mit normaler Organ-funktion.

Ungeklärt ist derzeit, ob durch präventive Zufuhr hoher Flüssigkeitsvolumina bei Pati-enten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine weitere Verschlechterung der Organ-funktion vermieden werden kann.

Bei mäßiggradigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) muss die Dosis von Carboplatin in Abhängigkeit von der Einschränkung der glome-rulären Filtrationsrate reduziert oder das Medikament abgesetzt werden (siehe Ab-schnitt 4.2).

Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min ist Carboplatin kontraindiziert.

Eine Hyperurikämie wird in ca. 25 % der mit Carboplatin behandelten Patienten beo-bachtet. Durch Allopurinol-Gabe können die erhöhten Serum-Harnsäurewerte wirk-sam gesenkt werden.

Elektrolyte

Es kann zu einem Abfall der Plasmaelektrolyte (Magnesium, Kalium, Natrium und Kalzium) bei 29 %, 20 %, 2 9% bzw. 22 % der Patienten kommen. Die Elektrolytver-luste sind geringfügig und verlaufen meist ohne klinische Symptome. Einzelfälle von Hyponatriämie wurden berichtet, wobei der Kausalzusammenhang nicht gesichert ist. Jedoch sollte insbesondere bei Risikopatienten, z. B. Patienten unter Diuretika-Therapie, die Möglichkeit einer Hyponatriämie in Betracht gezogen werden.

Lebertoxizität

Ein meist reversibler Anstieg von Leberenzymen (alkalische Phosphatase 24%, Aspar-tat-aminotransferase 15%, Bilirubin 5%), der nicht eindeutig auf die maligne Erkran-kung zurückgeführt werden konnte, wurde nach Verabreichung von Carboplatin in den hier empfohlenen Dosierungen beobachtet. Diese Laborwertveränderungen führten je-doch bei keinem Patienten zum Therapieabbruch.

Nach hochdosierter Anwendung von Carboplatin traten Fälle einer akuten, fulminant verlaufenden Leberzellnekrose auf.

Bei einzelnen Patienten, die sehr hohe Carboplatin-Dosen und autologe Knochenmark-Transplantationen erhalten hatten, trat eine starke Erhöhung der Leberfunktionswerte auf.

Allegische Reaktionen

Anaphylaktische Reaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, können Minuten nach der Injektion auftreten. Sie äußern sich in der Regel durch Ödeme im Gesichtsbe-reich, Luftnot, Tachykardie, Blutdruckabfall, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmen.

Andere Nebenwirkungen

Haarausfall, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Unwohlsein sowie Ge-schmacksveränderungen wurden gelegentlich beobachtet.

In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämisches Syndrom auf.

Über Einzelfälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie Einzelfälle von zerebrovaskulären Ereignissen (Apoplexie) wurde berichtet, wobei der Zusammenhang zu Carboplatin nicht gesichert ist.

Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

Carboplatin wirkt im Tierexperiment embryotoxisch und teratogen. Mutagene Wir-kung und Chromosomen-Aberrationen wurden in der Zellkultur nachgewiesen. Auf-grund dieser Daten muss angenommen werden, dass Carboplatin ein kanzerogenes Po-tenzial besitzt.

Über das Auftreten von Zweitmalignomen bei Gabe von Carboplatin-haltigen Mehr-fachkombinationen wurde berichtet.

Über das Auftreten einer akuten Promyelozytenleukämie 6 Jahre nach einer Monothe-rapie mit Carboplatin und vorausgegangener Strahlentherapie wurde berichtet.

Lokale Reaktionen

Über Reaktionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose im Zusammenhang mit Extravasation) wurde berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei einer Dosierung von bis zu 1600 mg Carboplatin/m² KOF i.v. pro Kurs wurden le-bensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozy-topenie und Anämie beobachtet.

Die Tiefstwerte der Granulozyten, Thrombozyten und des Hämoglobins wurden zwi-schen den Tagen 9-25, im Median zwischen den Tagen 12-17, beobachtet. Nach 8-14

(Median 11) Tagen hatten die Granulozyten und nach 3-8 (Median 7) Tagen die Thrombozyten wieder Werte von ≥ 500/µl bzw. ≥ 25.000/µl erreicht.

Außerdem traten folgende nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf: Nierenfunkti-onsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Oto-toxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Hautrötungen, schwere Infektionen. Die Hörstörungen waren meist vorübergehend und reversibel.

Die Anwendung höherer als der empfohlenen Dosen von Carboplatin wird mit Verlust des Sehvermögens in Zusammenhang gebracht (s. Abschnitt 4.4).

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung.

Zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen können Knochenmarkstransplan-tation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) eingesetzt werden.