Evrenzo 100 mg SynCo pharma Filmtabletten
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Fachinfo - Evrenzo 100 mg
Evrenzo ist angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischer Anämie bei chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD).
Die Behandlung mit Roxadustat sollte durch einen in der Anämiebehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Alle anderen Ursachen einer Anämie sollten vor Beginn einer Therapie mit Evrenzo und bei Entscheidungen zur Dosiserhöhung abgeklärt werden.
Die Anämiesymptome und -folgeerkrankungen können je nach Alter, Geschlecht und Gesamtbelastung durch die Krankheit variieren; hier ist eine ärztliche Beurteilung des klinischen Verlaufs und Zustandes des individuellen Patienten notwendig. Zusätzlich zum Vorliegen von Anämiesymptomen, können für die Beurteilung des klinischen Verlaufs und Zustandes des individuellen Patienten, Kriterien wie die Abfallrate der Konzentration von Hämoglobin (Hb), vorheriges Ansprechen auf eine Eisentherapie und das Risiko, eine Erythrozyten (red blood cell, RBC)
-transfusion zu benötigen, relevant sein. Dosierung
Die angemessene Dosis von Roxadustat muss dreimal pro Woche oral eingenommen werden, nicht aber an aufeinanderfolgenden Tagen.
Die Dosis ist wie im Folgenden beschrieben individuell so einzustellen, dass Hb-Zielwerte von 10 bis 12 g/dl erreicht und beibehalten werden.
Die Roxadustat-Behandlung sollte nicht fortgesetzt werden, wenn nach 24 Wochen kein klinisch bedeutsamer Anstieg des Hb-Werts erreicht wurde. Vor einer erneuten Anwendung von Evrenzo sollten alternative Ursachen für ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie gesucht und behandelt werden.
Anfangsdosierung bei Therapiebeginn
Vor Beginn der Behandlung sollten ausreichende Eisenspeicher sichergestellt werden.
Patienten, die aktuell nicht mit einem Erythropoese-stimulierenden Wirkstoff (erythropoiesis-stimulating agent, ESA) behandelt werden
Zur Initiierung der Anämietherapie bei Patienten, die zuvor nicht mit ESA behandelt wurden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Roxadustat 70 mg dreimal pro Woche bei Patienten, die unter
100 kg wiegen und 100 mg dreimal pro Woche bei Patienten, die 100 kg und mehr wiegen.
Patienten, die von einem ESA umgestellt werden
Patienten, die aktuell mit einem ESA behandelt werden, können auf Roxadustat umgestellt werden, allerdings ist eine Umstellung von Dialysepatienten, die bereits stabil mit ESA behandelt werden, nur bei Vorliegen eines validen klinischen Grundes in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Eine Umstellung von Patienten, die keine Dialyse erhalten und bereits stabil mit ESA behandelt werden, wurde nicht untersucht. Die Entscheidung, diese Patienten mit Roxadustat zu behandeln, sollte auf einer patientenindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
Die empfohlene Anfangsdosierung von Roxadustat basiert auf der durchschnittlich verordneten ESA-Dosis in den 4 Wochen vor der Umstellung (siehe Tabelle 1). Die erste Dosis Roxadustat sollte anstelle der nächsten geplanten Dosis des aktuell verabreichten ESA gegeben werden.
Tabelle 1. Anfangsdosierung von Roxadustat bei Patienten, die von einem ESA umgestellt werden. Die angegebene Roxadustat-Dosis ist dreimal pro Woche einzunehmen.
| Darbepoetin alfa intravenöse oder subkutane Dosierung(µg/Woche) | Epoetin intravenöse oder subkutane Dosierung(I.E./Woche) | Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta intravenöse oder subkutaneDosierung (µg/Monat) | Roxadustat-Dosierung(mg 3x/Woche) |
| Unter 25 | Unter 5.000 | Unter 80 | 70 |
| 25 bis unter 40 | 5.000 bis 8.000 | 80 bis einschließlich 120 | 100 |
| 40 biseinschließlich 80 | Über 8.000 biseinschließlich 16.000 | Über 120 bis einschließlich 200 | 150 |
| Über 80 | Über 16.000 | Über 200 | 200 |
ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff
Dosisanpassung und Hb-Überwachung
Die individuelle Erhaltungsdosis liegt zwischen 20 mg und 400 mg dreimal pro Woche (siehe Abschnitt Empfohlene Höchstdosis). Die Hb-Werte sollten alle 2 Wochen überwacht werden, bis der gewünschte Hb-Wert von 10 bis 12 g/dl erreicht wurde und sich stabilisiert hat, und danach alle
4 Wochen oder wie klinisch indiziert.
Die Roxadustat-Dosis kann ausgehend von der Anfangsdosis ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und nach jeweils 4 weiteren Wochen schrittweise erhöht oder verringert werden. Für den Fall, dass der Anstieg des Hb-Werts mehr als 2 g/dl beträgt, sollte die Dosis allerdings sofort um einen Schritt verringert werden. Bei Anpassung der Roxadustat-Dosis sind die Dosisanpassungsschritte gemäß den Regeln für die Dosisanpassung aus Tabelle 2 unter Berücksichtigung des aktuellen Hb-Werts und dessen Veränderungsrate im Verlauf der zurückliegenden 4 Wochen zu befolgen.
Die Schritte bei der Dosiserhöhung oder -verringerung sollten gemäß der Abfolge der verfügbaren Dosen gewählt werden:
20 mg – 40 mg – 50 mg – 70 mg – 100 mg – 150 mg – 200 mg – 250 mg – 300 mg – 400 mg (nur für CKD-Patienten, die Dialyse erhalten).
Tabelle 2. Regeln für die Dosisanpassung
| Änderung des Hb- | Aktueller Hb-Wert (g/dl): | |||
| Werts während der | ||||
| zurückliegenden | Weniger | |||
| 4 Wochen1 | als 10,5 | 10,5 bis 11,9 | 12,0 bis 12,9 | 13,0 oder höher |
| Änderung um | Keine | Dosis um | Dosis um | Einnahme |
| mehr als | Änderung | 1 Schritt | 1 Schritt | unterbrechen, |
| +1,0 g/dl | verringern | verringern | Hb-Wert | |
| Änderung zwischen | Dosis um | Keine | Dosis um | überwachen |
| -1,0 und +1,0 g/dl | 1 Schritt | Änderung | 1 Schritt | und Einnahme mit |
| erhöhen | verringern | einer um 2 Schritte | ||
| Änderung um | Dosis um | Dosis um | Keine | verringerten Dosis |
| weniger als | 1 Schritt | 1 Schritt | Änderung | fortsetzen, wenn der |
| -1,0 g/dl | erhöhen | erhöhen | Hb bei unter12,0 g/dl liegt | |
Die Roxadustat-Dosis sollte nicht öfter als einmal alle 4 Wochen angepasst werden, außer bei einem Anstieg des Hb-Werts um mehr als 2 g/dl innerhalb eines 4-Wochen-Zeitraums, in welchem Fall die Dosis sofort um einen Schritt verringert werden sollte.
1 Änderung des Hämoglobin (Hb)-Werts während der zurückliegenden 4 Wochen = (aktueller Hb-Wert) – (Hb-Wert von vor 4 Wochen).
Wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist und der Patient bereits die niedrigste Dosis (20 mg dreimal pro Woche) erhält, sollten Sie nicht die 20-mg-Dosis durch Zerbrechen der Tablette verringern, sondern die Einnahmehäufigkeit auf zweimal pro Woche senken. Wenn eine weitere Dosissenkung erforderlich ist, kann die Einnahmehäufigkeit weiter auf einmal pro Woche gesenkt werden.
Erhaltungsdosis
Nach Stabilisierung der Hb-Zielwerte zwischen 10 und 12 g/dl sollten die Hb-Werte weiterhin regelmäßig kontrolliert und die Regeln für die Dosisanpassung befolgt werden (siehe Tabelle 2).
Patienten, bei denen während der Roxadustat-Behandlung eine Dialyse begonnen wird
Für Patienten mit CKD, bei denen eine Dialyse begonnen wird, während sie mit Roxadustat behandelt werden, ist keine besondere Dosisanpassung erforderlich. Die normalen Regeln für die Dosisanpassung sollten befolgt werden (siehe Tabelle 2).
Gleichzeitige Anwendung von Roxadustat mit Induktoren oder Inhibitoren
Bei Einleiten oder Absetzen einer begleitenden Behandlung mit starken Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder Induktoren (z. B. Rifampicin) von CYP2C8, oder Inhibitoren (z. B. Probenecid) von UGT1A9 gilt Folgendes: Die Hb-Werte sind routinemäßig zu überwachen und die Regeln für die Dosisanpassung sollten befolgt werden (siehe Tabelle 2 sowie Abschnitte 4.5 und 5.2).
Empfohlene Höchstdosis
Bei Patienten, die keine Dialyse erhalten,
Darf die Roxadustat-Dosis 3 mg/kg Körpergewicht oder 300 mg dreimal pro Woche nicht übersteigen
-
der niedrigere Wert ist maßgebend. Bei Patienten, die Dialyse erhalten,
Darf die Roxadustat-Dosis 3 mg/kg Körpergewicht oder 400 mg dreimal pro Woche nicht übersteigen
-
der niedrigere Wert ist maßgebend.
Ausgelassene Dosis
Wenn eine Dosis ausgelassen wurde und vor der nächsten planmäßigen Dosis noch mehr als ein Tag liegt, muss die ausgelassene Dosis so bald wie möglich nachgeholt werden. Wenn nur ein Tag oder weniger bis zur nächsten planmäßigen Dosis verbleibt, muss die ausgelassene Dosis übersprungen
werden und die nächste Dosis muss am nächsten planmäßigen Tag eingenommen werden. In jedem Fall sollte das reguläre Dosierschema danach wieder aufgenommen werden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Vorsicht ist geboten bei der Verordnung von Roxadustat an Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung. Bei Einleitung der Behandlung von Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) ist die Anfangsdosis um die Hälfte oder auf die Dosisstufe, die der Hälfte der Anfangsdosis am nächsten kommt, zu verringern. Evrenzo wird für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) nicht empfohlen, weil die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht untersucht wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Roxadustat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Evrenzo Filmtabletten sind oral mit oder ohne Nahrung einzunehmen. Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerkleinert werden, da unter diesen Bedingungen keine klinischen Daten vorliegen und um den lichtempfindlichen Tablettenkern vor lichtbedingter Zersetzung zu schützen.
Die Tabletten sollten im Abstand von mindestens 1 Stunde nach der Anwendung von Phosphatbindern (mit Ausnahme von Lanthan) oder anderen Arzneimitteln, die mehrwertige Kationen wie Calcium, Eisen, Magnesium oder Aluminium enthalten, eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Kardiovaskuläres Risiko und Mortalitätsrisiko
Insgesamt wurden das kardiovaskuläre Risiko und das Mortalitätsrisiko unter einer Behandlung mit Roxadustat anhand von Analysen der direkt vergleichenden Daten beider Therapien als vergleichbar mit dem kardiovaskulären Risiko und Mortalitätsrisiko unter einer ESA-Therapie bewertet (siehe Abschnitt 5.1). Da dieses Risiko für Patienten mit Anämie bei CKD, die keine Dialyse erhalten, nicht mit ausreichender Sicherheit im Vergleich zu Placebo bewertet werden konnte, sollte die Entscheidung, diese Patienten mit Roxadustat zu behandeln auf ähnlichen Überlegungen basieren, wie vor einer Behandlung mit einem ESA. Des Weiteren wurden mehrere beitragende Faktoren identifiziert, die dieses Risiko hervorrufen können, darunter fehlendes Ansprechen auf die Behandlung und die Umstellung von stabil mit ESA behandelten Dialysepatienten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Bei fehlendem Ansprechen sollte die Behandlung mit Roxadustat höchstens bis 24 Wochen nach Beginn der Behandlung fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Umstellung von Dialysepatienten, die bereits stabil mit ESA behandelt werden, ist nur bei Vorliegen eines validen klinischen Grundes in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2). Bei stabil mit ESA behandelten
Patienten mit Anämie bei CKD, die keine Dialyse erhalten, konnte dieses Risiko nicht bewertet werden, da diese Patienten nicht untersucht wurden. Die Entscheidung, diese Patienten mit Roxadustat zu behandeln, sollte auf einer patientenindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
Thrombotische vaskuläre Ereignisse
Das berichtete Risiko thrombotischer vaskulärer Ereignisse (TVEs) , darunter tiefe Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) und Hirninfarkt, ist sorgfältig gegen den möglichen Nutzen einer Behandlung mit Roxadustat abzuwägen, besonders bei Patienten mit vorbestehenden TVE-Risikofaktoren wie Adipositas und TVEs in der Vorgeschichte. Die Mehrzahl der TVT, LE- und Hirninfarkt-Ereignisse war schwerwiegend. Es wurde über tödliche Fälle von Hirninfarkt berichtet.
Bei einigen Fällen von zerebrovaskulären Ereignissen war ein schneller Anstieg der Hb-Werte zu beobachten.
Bei den CKD-Patienten in klinischen Studien, die eine Dialyse erhielten, wurden Shunt-Thrombosen als „sehr häufig“ auftretend berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten, die mit Roxadustat behandelt wurden, waren die Raten von Shunt-Thrombosen in den ersten 12 Wochen nach Behandlungsbeginn am höchsten, insbesondere bei Hb-Werten von über 12 g/dl und bei einem Hb-Anstieg um mehr als 2 g/dl über 4 Wochen. Es wird empfohlen, die Hb-Werte engmaschig zu überwachen und die Dosierung entsprechend den Dosisanpassungsregeln anzupassen (siehe Tabelle 2), um solche Werte zu verhindern.
Patienten mit Anzeichen und Symptomen von TVEs sind sofort zu untersuchen und gemäß Behandlungsstandard zu behandeln. Die Entscheidung die Behandlung zu unterbrechen oder abzusetzen, sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren.
Krampfanfälle
Bei Patienten in klinischen Studien, die Roxadustat erhielten, wurden Krampfanfälle als „häufig“ auftretend berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Roxadustat sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte (Konvulsionen oder Anfälle), Epilepsie oder Krankheiten mit einer Prädisposition für Krampfanfälle, wie beispielsweise Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS), mit Vorsicht angewendet werden. Die Entscheidung die Behandlung zu unterbrechen oder abzusetzen, sollte auf einer patientenindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
Schwerwiegende Infektionen
Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie und Harnwegsinfektionen. Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Infektion sollten sofort untersucht und gemäß Behandlungsstandard behandelt werden.
Sepsis
Sepsis war eine der am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen; einige Fälle verliefen tödlich. Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Sepsis (z. B. generalisierte Infektion mit Hypotonie und Möglichkeit eines Organversagens) sind sofort zu untersuchen und gemäß Behandlungsstandard zu behandeln.
Sekundäre Hypothyreose
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Roxadustat wurden Fälle von sekundärer Hypothyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen waren nach Absetzen von Roxadustat reversibel. Eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion gemäß klinischer Indikation wird empfohlen.
Unzureichendes Ansprechen auf die Therapie
Bei unzureichendem Ansprechen auf eine Therapie mit Roxadustat sollte nach den kausalen Ursachen gesucht werden. Ein eventueller Nährstoffmangel sollte korrigiert werden. Auch interkurrente Infektionen, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, hämatologische Grunderkrankungen oder Knochenmarksfibrose können das erythropoetische Ansprechen beeinträchtigen. Im Rahmen der Untersuchung ist eine Bestimmung der Retikulozytenzahl zu erwägen. Wenn die typischen Ursachen fehlenden Ansprechens ausgeschlossen werden konnten und der Patient eine Retikulozytopenie hat, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks erwogen werden. Kann keine adressierbare Ursache für ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie gefunden werden, sollte die Therapie mit Evrenzo nach 24 Wochen nicht weiter fortgesetzt werden.
Leberfunktionsstörung
Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Roxadustat an Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B). Evrenzo wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) (siehe Abschnitt 5.2).
Schwangerschaft und Verhütung
Eine Behandlung mit Roxadustat sollte nicht bei Frauen begonnen werden, die eine Schwangerschaft planen oder bereits schwanger sind oder wenn eine Anämie bei CKD während der Schwangerschaft diagnostiziert wurde. In solchen Fällen ist gegebenenfalls eine alternative Therapie zu beginnen. Wenn eine Schwangerschaft während einer bereits begonnenen Behandlung mit Roxadustat eintritt, sollte die Behandlung abgesetzt und gegebenenfalls eine alternative Behandlung begonnen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens eine Woche nach der letzten Dosis von Evrenzo eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Missbrauch
Missbrauch kann zur übermäßigen Zunahme des Hämatokrits führen. Dies kann mit lebensbedrohlichen Komplikationen im Herz-Kreislauf-System einhergehen.
Sonstige Bestandteile
Lactose
Evrenzo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Allurarot-Aluminium-Komplex
Evrenzo enthält Allurarot-Aluminium-Komplex, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.
Entölte Phospholipide aus Sojabohnen
Evrenzo enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen und ist bei Patienten mit Allergien gegen Erdnuss oder Soja kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Wirkung anderer Arzneimittel auf Roxadustat
Phosphatbinder und andere Produkte, die mehrwertige Kationen enthalten
Die gleichzeitige Anwendung von Roxadustat und den Phosphatbindern Sevelamercarbonat oder Calciumacetat bei gesunden Probanden senkte die AUC von Roxadustat um 67 % bzw. 46 % und die Cmax um 66 % bzw. 52 %. Roxadustat kann mit mehrwertigen Kationen wie solchen in Phosphatbindern oder in anderen Produkten, die Calcium, Eisen, Magnesium oder Aluminium enthalten, ein Chelat bilden. Die Anwendung von Phosphatbindern in einem zeitlichen Abstand (mindestens 1 Stunde) hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Roxadustat-Exposition bei
Patienten mit CKD. Roxadustat sollte im Abstand von mindestens 1 Stunde nach der Anwendung von Phosphatbindern oder anderen Arzneimitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln, die mehrwertige Kationen enthalten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Einschränkung gilt nicht für Lanthancarbonat, da dessen gleichzeitige Verabreichung mit Roxadustat zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der Plasmaexposition gegenüber Roxadustat führte.
Modifikatoren der Aktivität von CYP2C8 oder UGT1A9
Roxadustat ist ein Substrat von CYP2C8 und UGT1A9. Die gleichzeitige Anwendung von Roxadustat und Gemfibrozil (CYP2C8- und OATP1B1-Inhibitor) oder Probenecid (UGT- und OAT1/OAT3-Inhibitor) bei gesunden Probanden erhöhte die AUC von Roxadustat um das 2,3-fache und die Cmax um das 1,4-fache. Bei Einleitung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Gemfibrozil, Probenecid oder anderen starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 oder anderen starken Inhibitoren von UGT1A9 sind die Hb-Werte zu überwachen. In Abhängigkeit vom Ergebnis der Hb-Messung ist die Roxadustat-Dosis nach den Regeln der Dosisanpassung anzupassen (siehe Tabelle 2).
Wirkungen von Roxadustat auf andere Arzneimittel
OATP1B1- oder BCRP-Substrate
Roxadustat ist ein Inhibitor von BCRP und OATP1B1. Diese Transporter spielen eine wichtige Rolle bei der intestinalen und hepatischen Aufnahme und dem Efflux von Statinen. Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Roxadustat und Simvastatin bei gesunden Probanden erhöhte die AUC und die Cmax von Simvastatin um das 1,8-fache bzw. 1,9-fache und die AUC und die Cmax von Simvastatinsäure (der aktive Metabolit von Simvastatin) um das 1,9-fache bzw. 2,8-fache. Die Konzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhten sich auch, wenn Simvastatin
2 Stunden vor oder 4 oder 10 Stunden nach Roxadustat verabreicht wurde. Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Roxadustat und Rosuvastatin erhöhte die AUC und die Cmax von Rosuvastatin um das 2,9-fache bzw. 4,5-fache. Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Roxadustat und Atorvastatin erhöhte die AUC und die Cmax von Atorvastatin um das 2,0-fache bzw. 1,3-fache.
Auch mit anderen Statinen sind Wechselwirkungen zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Roxadustat sollten statinspezifische Nebenwirkungen und die Notwendigkeit einer Dosisreduktion des Statins überwacht werden. Bei der Entscheidung über die geeignete Statindosis für den einzelnen Patienten sollte die Fachinformation des Statins beachtet werden.
Roxadustat kann die Plasmaexposition anderer Arzneimittel erhöhen, die Substrate von BCRP oder OATP1B1 sind. Mögliche Nebenwirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollten überwacht und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
Roxadustat und ESAs
Die Kombination von Roxadustat und ESAs wird nicht empfohlen, da die gleichzeitige Anwendung nicht untersucht wurde.
Schwangerschaft, Frauen im gebärfähigen Alter und Verhütung
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Roxadustat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Roxadustat ist während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die Anwendung von Roxadustat während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn eine Schwangerschaft während einer bereits begonnenen Behandlung mit Evrenzo eintritt, sollte die Behandlung abgesetzt und gegebenenfalls auf alternative Behandlungen umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Roxadustat/Metabolite in die menschliche Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden Daten von Tieren zeigten, dass Roxadustat in die Milch übergeht (für Details siehe Abschnitt 5.3). Evrenzo ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).
Fertilität
In tierexperimentellen Studien wurden keine Wirkungen von Roxadustat auf die männliche und weibliche Fertilität festgestellt. Es wurden jedoch Veränderungen an den Geschlechtsorganen männlicher Ratten beobachtet. Die möglichen Wirkungen von Roxadustat auf die männliche Fertilität beim Menschen sind derzeit nicht bekannt. Bei maternal toxischen Dosen wurde ein erhöhter Embryonenverlust beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens eine Woche nach der letzten Dosis Evrenzo eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
Roxadustat hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Krampfanfälle während der Behandlung mit Evrenzo berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Daher ist im Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Evrenzo wurde bei 3.542 nicht dialysepflichtigen (non-dialysis dependent, NDD) Patienten und 3.353 dialysepflichtigen (dialysis dependent, DD) Patienten mit Anämie und CKD untersucht, die mindestens eine Dosis Roxadustat erhalten hatten.
Die häufigsten (≥ 10 %) Nebenwirkungen in Verbindung mit Roxadustat sind Hypertonie (13,9 %), Shunt-Thrombose (12,8 %), Diarrhö (11,8 %), peripheres Ödem (11,7 %), Hyperkaliämie (10,9 %) und Übelkeit (10,2 %).
Die häufigsten (≥ 1 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung mit Roxadustat waren Sepsis (3,4 %), Hyperkaliämie (2,5 %), Hypertonie (1,4 %) und tiefe Venenthrombose (1,2 %).
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
In diesem Abschnitt sind die während klinischer Studien und/oder durch Erfahrungen nach der Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorien aufgeführt.
Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 3. Nebenwirkungen
| MedDRA-Systemorganklasse (SOC) | Häufigkeitskategorie | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig | Sepsis |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Häufig | Thrombozytopenie |
| Endokrine Erkrankungen | Nicht bekannt | Sekundäre Hypothyreose |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr häufig | Hyperkaliämie |
| Psychiatrische Erkrankungen | Häufig | Schlaflosigkeit |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Krampfanfälle, Kopfschmerzen |
| Gelegentlich | Hirninfarkt | |
| Gefäßerkrankungen | Sehr häufig | Hypertonie, Shunt-Thrombose1 |
| Häufig | Tiefe Venenthrombose (TVT) | |
| Erkrankungen derAtemwege, des Brustraums und Mediastinums | Gelegentlich | Lungenembolie |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | Übelkeit, Diarrhö |
| Häufig | Obstipation, Erbrechen | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Hyperbilirubinämie |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Nicht bekannt | Generalisierte exfoliative Dermatitis |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Peripheres Ödem |
| Untersuchungen | Nicht bekannt | Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Blut erniedrigt, Kupfer imBlut erhöht |
1 Diese Nebenwirkung tritt bei CKD-Patienten auf, die Dialyse erhielten, während sie mit Roxadustat behandelt wurden.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Thrombotische vaskuläre Ereignisse
Bei CKD-Patienten, die keine Dialyse erhielten, traten TVT-Ereignisse gelegentlich auf, und zwar bei 1,0 % (0,6 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 0,2 % (0,2 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Placebo-Gruppe. Bei CKD-Patienten, die Dialyse erhielten, traten TVT-Ereignisse bei 1,3 % (0,8 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 0,3 % (0,1 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der ESA-Gruppe auf (siehe Abschnitt 4.4).
Bei CKD-Patienten, die keine Dialyse erhielten, wurde Lungenembolie bei 0,4 % (0,2 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 0,2 % (0,1 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Bei CKD-Patienten, die Dialyse erhielten, wurde Lungenembolie bei 0,6 % (0,3 Patienten mit Ereignissen pro
100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 0,5 % (0,3 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der ESA-Gruppe beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Bei CKD-Patienten, die Dialyse erhielten, wurde Shunt-Thrombose bei 12,8 % (7,6 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 10,2 % (5,4 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der ESA-Gruppe beobachtet (siehe
Abschnitt 4.4).
Bei CKD-Patienten, die keine Dialyse erhielten, war die Gesamtinzidenz von Ereignissen aufgrund ischämischer Gefäßerkrankungen des Zentralnervensystems in der Roxadustat-Gruppe höher (3,9 %) als in der Placebo-Gruppe (2,4 %), und die Follow-up-bereinigte Inzidenzrate war in der Roxadustat-Gruppe höher (2,3) als in der Placebo-Gruppe (1,8). Hirninfarkt trat in der Roxadustat-Gruppe 0,2 % häufiger auf als in der Placebo-Gruppe (0,6 % gegenüber 0,4 %).
Bei CKD-Patienten, die Dialyse erhielten, war die Gesamtinzidenz von Ereignissen aufgrund ischämischer Gefäßerkrankungen des Zentralnervensystems in der Roxadustat-Behandlungsgruppe ähnlich (4,8 %) wie in der aktiven Kontrollgruppe (4,2 %). Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre Exposition (Patient Exposure Years, PEY) betrug 2,8 in der Roxadustat-Behandlungsgruppe im Vergleich zu 2,2 in der aktiven Kontrollgruppe. Ischämischer Schlaganfall trat in der Roxadustat-Gruppe 0,2 % häufiger auf als beim aktiven Komparator (0,8 % gegenüber 0,6 %).
Krampfanfälle
Bei CKD-Patienten, die keine Dialyse erhielten, traten Krampfanfälle bei 1,1 % (0,6 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 0,2 % (0,2 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Placebo-Gruppe auf (siehe Abschnitt 4.4).
Bei CKD-Patienten, die Dialyse erhielten, traten Krampfanfälle bei 2,0 % (1,2 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 1,6 % (0,8 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der ESA-Gruppe auf (siehe Abschnitt 4.4).
Sepsis
Bei CKD-Patienten, die keine Dialyse erhielten, wurde Sepsis bei 2,1 % (1,3 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 0,4 % (0,3 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Bei Patienten, die Dialyse erhielten, wurde Sepsis bei 3,4 % (2,0 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 3,4 % (1,8 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der ESA-Gruppe beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Hautreaktionen
Die generalisierte exfoliative Dermatitis, die zu den schweren kutanen Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) gehört, wurde während der Überwachung nach der Markteinführung berichtet und hat einen Zusammenhang bei der Behandlung mit Roxadustat gezeigt (Häufigkeit unbekannt).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Einzelne supratherapeutische Dosen von Roxadustat 5 mg/kg (bis zu 510 mg) bei gesunden Probanden gingen mit einer vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz, einer erhöhten Häufigkeit leichter bis moderater Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Kopfschmerzen, Sinustachykardie und – weniger häufig – Hypotonie einher; alle diese Befunde waren nicht schwerwiegend. Bei einer Überdosis Roxadustat kann es zu Erhöhungen der Hb-Werte oberhalb des erwünschten Bereichs (10–12 g/dl) kommen, auf die mit Unterbrechung oder Verringerung der Roxadustat-Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) sowie mit sorgfältiger Überwachung und einer Behandlung gemäß der klinischen
Indikation reagiert werden sollte. Roxadustat und seine Metaboliten werden durch Hämodialyse nicht wesentlich eliminiert (siehe Abschnitt 5.2).
Pharmakologische Eigenschaften - Evrenzo 100 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, andere Antianämika, ATC-Code: B03XA05. Wirkmechanismus
Roxadustat ist ein Hypoxie-induzierbarer-Faktor-Prolylhydroxylase-Inhibitor (HIF-PHI). Die Aktivität von HIF-PH-Enzymen steuert die intrazellulären Konzentrationen von HIF, einem Transkriptionsfaktor, der die Expression von an der Erythropoese beteiligten Genen reguliert. Die Aktivierung des HIF-Signalwegs ist wichtig bei der adaptiven Antwort auf eine Hypoxie, um die Produktion von Erythrozyten zu erhöhen. Über die reversible Inhibition von HIF-PH stimuliert Roxadustat eine koordinierte erythropoetische Antwort, die eine Steigerung der Konzentrationen von endogenem Erythropoetin (EPO) im Plasma, die Regulation von Eisentransporterproteinen und eine Verringerung der Hepcidin-Produktion (Hepcidin ist ein Eisenregulatorprotein, das während Entzündungen bei CKD erhöht ist) zur Folge hat. Dies führt zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Eisen, einer erhöhten Hb-Produktion und einer Steigerung der Erythrozytenmasse.
Pharmakodynamische Wirkungen
Wirkungen auf QTc-Intervall und Herzfrequenz
Eine Thorough QT-Studie (TQT-Studie) an gesunden Probanden mit Roxadustat unter einer einzelnen therapeutischen Dosis von 2,75 mg/kg und einer einzelnen supratherapeutischen Dosis von 5 mg/kg (bis zu 510 mg) zeigte keine Verlängerung des QTc-Intervalls. In derselben TQT-Studie wurde eine placebokorrigierte Zunahme der Herzfrequenz um bis zu 9 bis 10 Schläge pro Minute (bpm) 8 bis
12 Stunden nach Verabreichung der Dosis von 2,75 mg/kg und 15 bis 18 min-1 6 bis 12 Stunden nach Verabreichung der Dosis von 5 mg/kg festgestellt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Entwicklungsprogramm bei Anämie mit CKD
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Roxadustat wurden über mindestens 52 Wochen in einem weltweit durchgeführten Phase III-Studienprogramm untersucht, das aus 8 multizentrischen und randomisierten Studien mit nicht dialysepflichtigen (NDD)- und dialysepflichtigen (DD) CKD-Patienten mit Anämie bestand (siehe Tabelle 4).
Drei Studien mit NDD CKD-Patienten im Stadium 3-5 waren doppelblinde und placebokontrollierte Studien (ALPS 1517-CL-0608, ANDES FGCL-4592-060, OLYMPUS D5740C00001) und bei einer
Studie handelte es sich um eine offene, ESA-kontrollierte Studie (DOLOMITES 1517-CL-0610) mit Darbepoetin alfa als Vergleichssubstanz. In allen NDD Studien wurden ESA unbehandelte Patienten, bei denen die Hb-Werte korrigiert und anschließend im Zielbereich von 10 bis 12 g/dl beibehalten wurden (Hb-Korrektur als Ziel), hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit untersucht.
In vier offenen, ESA-kontrollierten Studien (Kontrolle: Epoetin alfa und/oder Darbepoetin alfa) mit DD Patienten, die Hämodialyse oder Peritonealdialyse erhielten, wurden die Wirksamkeit und Sicherheit in verschiedenen Szenarien untersucht:
-
mit dem Ziel der Korrektur des Hb-Werts (HIMALAYAS FGCL-4592-063).
-
mit dem Ziel der Umstellung von bisher mit ESA behandelten Patienten unter Beibehaltung des Hb-Werts im Zielbereich (PYRENEES 1517-CL-0613, SIERRAS FGCL-4592-064).
-
mit dem kombinierten Ziel der Hb-Korrektur und der Umstellung von ESA (ROCKIES D5740C00002).
Die Patienten in den NDD-Studien hatten eine CKD im Stadium 3 bis 5 und erhielten keine Dialyse. Alle Patienten hatten einen durchschnittlichen Hb-Wert ≤ 10,0 g/dl, mit Ausnahme der Patienten in der Studie DOLOMITES (1517-CL-0610), in der ein Durchschnittswert ≤ 10,5 g/dl erlaubt war. Die Ferritinwerte mussten bei ≥ 30 ng/ml (ALPS 1517-CL-0608, ANDES FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS D5740C00001) bzw. ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES 1517-CL-0610) liegen. Außer bei der Studie OLYMPUS (D5740C00001), in der eine ESA-Behandlung bis 6 Wochen vor der Randomisierung erlaubt war, durften die Patienten innerhalb von 12 Wochen vor Randomisierung keine ESA-Behandlung erhalten haben.
Für die Studien mit DD Patienten galt hinsichtlich der Zeitdauer der Dialysepflichtigkeit Folgendes: Patienten in der Studie PYRENEES (1517-CL-0613) mussten seit mehr als 4 Monaten Dialysepatienten sein („stabile DD“) und Patienten in der Studie HIMALAYAS (FGCL-4592-063) mussten seit mindestens 2 Wochen, aber höchstens 4 Monaten Dialysepatienten sein („inzidente DD“). In die Studien SIERRAS (FGCL-4592-064) und ROCKIES (D5740C00002) wurden sowohl stabile DD Patienten (etwa 80 % bis 90 %) als auch inzidente DD Patienten (etwa 10 % bis 20 %) aufgenommen. Bei allen Patienten mussten die Ferritinwerte bei ≥ 100 ng/ml liegen. Alle Patienten mussten seit mindestens 8 Wochen vor der Randomisierung intravenös oder subkutan ESA erhalten haben, mit Ausnahme der Patienten in der Studie HIMALAYAS (FGCL-4592-063), bei der Patienten ausgeschlossen waren, die innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung eine ESA-Behandlung erhalten hatten.
Bei der Behandlung mit Roxadustat wurden die Dosiervorgaben befolgt, die in Abschnitt 4.2 beschrieben werden.
Die demografischen Daten und alle Ausgangswerte waren zwischen den Roxadustat-Gruppen und den Vergleichsgruppen der einzelnen Studien vergleichbar. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug 55 bis 69 Jahre, zwischen 16,6 % und 31,1 % waren im Altersbereich 65–74 Jahre und zwischen 6,8 % und 35 % im Altersbereich ≥ 75 Jahre. Der Anteil weiblicher Patienten lag zwischen 40,5 % und
60,7 %. Die am häufigsten vertretenen Ethnien in den Studien waren Weiße, Schwarze oder Afroamerikaner sowie Asiaten. Die häufigsten CKD-Ätiologien waren diabetische und hypertensive Nephropathie. Die medianen Hb-Werte lagen zwischen 8,60 und 10,78 g/dl. Etwa 50–60 % der NDD Patienten und 80–90 % der DD Patienten hatten zur Baseline ausreichende Eisenwerte.
Die Daten aus sieben Phase-III-Studien wurden in zwei separaten Populationen (drei NDD und vier DD) gepoolt (siehe Tabelle 4).
In den NDD-Pool wurden drei placebokontrollierte NDD-Studien (2.386 Patienten unter Roxadustat, 1.884 Patienten unter Placebo) aufgenommen. Die Daten aus der ESA-kontrollierten Phase-III-NDD-Studie DOLOMITES (1517-CL-0610, 323 Patienten unter Roxadustat und 293 Patienten unter Darbepoetin alfa) sind in den gepoolten Analysen für NDD Patienten nicht enthalten, weil diese Studie die einzige offene, aktiv-kontrollierte Studie in der NDD-Population war.
Vier ESA-kontrollierte DD-Studien (2.354 Patienten unter Roxadustat, 2.360 Patienten unter ESA [Epoetin alfa und/oder Darbepoetin alfa]) wurden in den DD-Pool aufgenommen. Innerhalb des DD-Pools wurden zwei Unterpools in Bezug auf die beiden Behandlungsszenarien unterschieden:
-
Patienten in der DD-Population, die seit mehr als 2 Wochen und weniger als 4 Monaten Dialyse erhielten und als inzidente DD Patienten bezeichnet wurden (Inzidenter-DD-Pool), mit dem Behandlungsziel Hb-Korrektur.
-
DD Patienten, die seit 4 oder mehr Monaten Dialyse erhielten und als stabile DD Patienten bezeichnet wurden (Stabiler-DD-Pool), mit dem Behandlungsziel Umstellung von ESA.
Tabelle 4. Übersicht über das Phase-III-Entwicklungsprogramm von Roxadustat bei Anämie mit CKD
| Studien mit NDD Patienten | ||||
| Placebokontrollierte Studien (NDD-Pool) | ESA-Kontrolle (Darbepoetinalfa) | |||
| Szenario | Hb-Korrektur | |||
| Studie | ALPS (1517-CL-0608) | ANDES (FGCL-4592-060) | OLYMPUS (D5740C00001) | DOLOMITES (1517-CL-0610) |
| Randomisiert (Roxadustat/ Vergleichssubstanz) | 594 (391/203) | 916 (611/305) | 2.760 (1.384/1.376) | 616 (323/293) |
| Studien mit DD Patienten | ||||
| ESA-kontrollierte Studien (DD-Pool) (Epoetin alfa oder Darbepoetin alfa) | ||||
| Szenario | Umstellung von ESA | Hb-Korrektur | Umstellung vonESA und Hb-Korrektur | |
| Studie | PYRENEES (1517-CL-0613) | SIERRAS (FGCL-4592-064) | HIMALAYAS (FGCL-4592-063) | ROCKIES (D5740C00002) |
| Randomisiert (Roxadustat/Vergleichssubstanz) | 834 (414/420) | 740 (370/370) | 1.039 (522/517) | 2.101 (1.048/1.053) |
DD: dialysepflichtig, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, Hb: Hämoglobin, NDD: nicht dialysepflichtig
NDD CKD-Patienten Wirksamkeitsergebnisse
Verlauf der Hb-Werte während der Behandlung
In klinischen Studien erwies sich Roxadustat als wirksam beim Erreichen und Beibehalten der Hb-Zielwerte (10–12 g/dl) bei Patienten mit CKD-Anämie, die keine Dialyse erhielten (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1. Mittlerer (SF) Hb-Wert (g/dl) im Zeitverlauf bis Woche 52 (FAS), NDD-Pool (Hb-Korrektur)
FAS: Full-Analysis-Set, Hb: Hämoglobin, NDD: nicht dialysepflichtig, SF: Standardfehler
Haupt-Wirksamkeitsendpunkte bezüglich Hb bei NDD CKD-Patienten
Bei NDD Patienten, deren Anämie mit dem Ziel einer Hb-Korrektur behandelt werden musste, war der Anteil der Patienten, die in den ersten 24 Wochen ein Hb-Ansprechen erreichten, in der Roxadustat-Gruppe höher (80,2 %) als in der Placebo-Gruppe (8,7 %). In der Roxadustat-Gruppe wurde im Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikanter Anstieg des Hb-Werts zwischen Baseline und
Woche 28 bis 36 erzielt (1,91 g/dl bzw. 0,14 g/dl) und die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls liegt über 1. In den NDD-Studien wurde ein Anstieg der Hb-Werte um mindestens 1 g/dl in einem medianen Zeitraum von 4,1 Wochen erzielt (siehe Tabelle 5).
In der offenen, ESA-kontrollierten NDD-Studie DOLOMITES (1517-CL-0610) war der Anteil der Patienten, die in den ersten 24 Wochen ein Hb-Ansprechen erzielten, in der Roxadustat-Gruppe (89,5 %) im Vergleich zu Darbepoetin alfa (78 %) nicht unterlegen (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5. Haupt-Wirksamkeitsendpunkte bezüglich Hb (NDD)
| Population | NDD CKD-Patienten | |||
| Szenario | Hb-Korrektur | Hb-Korrektur | ||
| Endpunkt/Parameter | NDD-Pool (FAS) | DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610 | ||
| Roxadustat n = 2.368 | Placebo n = 1.865 | Roxadustat n = 286 | Darbepoetin alfan = 273 | |
| Anteil der Patienten, die ein Hb-Ansprechen erzielten1 | ||||
| Responder, n (%) [95 %-KI] | 1.899 (80,2)[78,5; 81,8] | 163 (8,7)[7,5; 10,1] | 256 (89,5)[85,4; 92,8] | 213 (78,0)[72,6; 82,8] |
| Unterschiede der Prozentanteile [95 %-KI] | 71,5 [69,40; 73,51] | 11,51 [5,66; 17,36] | ||
| Odds Ratio [95 %-KI] | 40,49 [33,01; 49,67] | 2,48 [1,53; 4,04] | ||
| P-Wert | < 0,0001 | n. d. | ||
| Veränderung des Hb-Werts gegenüber Baseline (g/dl)2 | ||||
| Mittelwert (SA) bei Baseline | 9,10 (0,74) | 9,10 (0,73) | 9,55 (0,76) | 9,54 (0,69) |
| Mittelwert (SA) VGB | 1,85 (1,07) | 0,17 (1,08) | 1,85 (1,08) | 1,84 (0,97) |
| LS-Mittelwert | 1,91 | 0,14 | 1,85 | 1,84 |
| LS-Mittelwert der Differenz [95%-KI] | 1,77 [1,69; 1,84] | 0,02 [-0,13; 0,16] | ||
| P-Wert | < 0,0001 | 0,844 | ||
VGB: Veränderung gegenüber Baseline, KI: Konfidenzintervall, CKD: chronische Nierenerkrankung, FAS: Full-Analysis-Set, Hb: Hämoglobin, LS: kleinste Quadrate (least squares), n. d.: nicht durchgeführt, NDD: nicht dialysepflichtig, PPS: Per-Protocol-Set, SA: Standardabweichung
1 Hb-Ansprechen innerhalb der ersten 24 Wochen.
2 Veränderung des Hb-Werts in den Wochen 28 bis 36 gegenüber Baseline.
DD CKD-Patienten
Verlauf der Hb-Werte während der Behandlung
In klinischen Studien erwies sich Roxadustat als wirksam beim Erreichen und Beibehalten der Hb-Zielwerte (10–12 g/dl) bei CKD-Patienten, die mit einer Dialyse behandelt wurden, unabhängig von der vorangegangenen ESA-Behandlung (siehe Abbildungen 2 und 3).
Abbildung 2. Mittlerer (SF) Hb-Wert bis Woche 52 (FAS), ID-DD-Unterpool (Hb-Korrektur)
DD: dialysepflichtig, FAS: Full-Analysis-Set, Hb: Hämoglobin, ID: inzident, SF: Standardfehler
Abbildung 3. Mittlerer (SF) Hb-Wert (g/dl) im Zeitverlauf bis Woche 52 (FAS), Stabiler-DD-Unterpool (Umstellung von ESA)
DD: dialysepflichtig, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, FAS: Full-Analysis-Set, Hb: Hämoglobin, SF: Standardfehler
Haupt-Wirksamkeitsendpunkte bezüglich Hb bei DD CKD-Patienten
Bei DD Patienten, die eine Anämiebehandlung zur Hb-Korrektur benötigten, und bei Patienten, die von einer vorangehenden ESA-Behandlung umgestellt wurden, ergab sich eine Zunahme der Hb-Werte zwischen der Baseline und Woche 28 bis 36 in der Roxadustat-Gruppe; die Zunahme war vergleichbar mit den Ergebnissen der ESA-Gruppe, und lag oberhalb der vorab spezifizierten Nichtunterlegenheitsgrenze von -0,75 g/dl. Der Anteil der Patienten, die in den ersten 24 Wochen ein Hb-Ansprechen erreichten, war in der Roxadustat-Gruppe und der ESA-Gruppe ähnlich (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6. Haupt-Wirksamkeitsendpunkte bezüglich Hb (DD)
| Population | DD Patienten | |||
| Szenario | Hb-Korrektur | Umstellung von ESA | ||
| Endpunkt/Parameter | Inzidenter-DD-Pool (FAS/PPS) | Stabiler-DD-Pool (PPS) | ||
| Roxadustat n = 756 | ESA n = 759 | Roxadustat n = 1.379 | ESAn = 1.417 | |
| Veränderung des Hb-Werts gegenüber Baseline (g/dl) | ||||
| Mittelwert (SA) bei Baseline | 8,77 (1,20) | 8,82 (1,20) | 10,32 (0,99) | 10,37 (0,99) |
| Mittelwert (SA) VGB | 2,37 (1,57) | 2,12 (1,46) | 0,65 (1,15) | 0,36 (1,23) |
| LS-Mittelwert | 2,17 | 1,89 | 0,58 | 0,28 |
| LS-Mittelwert der Differenz [95 %-KI] | 0,28 [0,110; 0,451] | 0,30 [0,228; 0,373] | ||
| P-Wert | 0,0013 | < 0,0001 | ||
| Anteil der Patienten, die ein Hb-Ansprechen erzielten1,2 | ||||
| Responder, n (%) [95 %-KI] | 453 (59,9)[56,3; 63,4] | 452 (59,6)[56,0; 63,1] | 978 (70,9)[68,4; 73,3] | 959 (67,7)[65,2; 70,1] |
| Unterschiede der Prozentanteile [95 %-KI] | 0,3 [-4,5; 5,1] | 2,7 [-0,7; 6,0] | ||
| Odds Ratio [95 %-KI] | n. d. | n. d. | ||
| P-Wert | n. d. | n. d. | ||
VGB: Veränderung gegenüber Baseline, KI: Konfidenzintervall, CKD: chronische Nierenerkrankung, DD: dialysepflichtig, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, FAS: Full-Analysis-Set, Hb: Hämoglobin, ID: inzident, LS: kleinste Quadrate (least squares), n. d.: nicht durchgeführt, PPS: Per-Protocol-Set, SA: Standardabweichung
1Hb innerhalb des Zielbereichs von 10,0 bis 12,0 g/dl während Woche 28 bis 36 ohne Erhalt einer Rescue-Therapie während und 6 Wochen vor diesem 8-wöchigen Auswertungszeitraum.
2 Daten im Inzident-DD-Pool wurden nur für die Wochen 28 bis 52 ausgewertet.
Rescue-Therapie, RBC-Transfusion und intravenöse Eisengabe
Die Wirkungen der Therapie mit Roxadustat auf Rescue-Therapie, RBC-Transfusion und intravenöse Eisengabe werden in Tabelle 7 (NDD) und Tabelle 8 (DD) dargestellt. In klinischen Studien senkte Roxadustat die Konzentrationen von Hepcidin (ein Regulator im Eisenstoffwechsel) und Ferritin und erhöhte die Eisenkonzentrationen im Serum bei gleichbleibender Transferrinsättigung. Alle diese Werte wurden im Verlauf der Zeit ermittelt und dienten der Bestimmung des Eisenstatus.
Low-density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin
Die Wirkungen der Therapie mit Roxadustat auf das LDL-Cholesterin werden in Tabelle 7 und 8 dargestellt. Bei den mit Roxadustat behandelten Patienten ergab sich im Vergleich zu den mit Placebo oder ESA behandelten Patienten eine Reduktion der mittleren LDL- und High-density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterinwerte. Die Wirkung auf das LDL-Cholesterin war stärker ausgeprägt und führte zu einer Reduktion des LDL/HDL-Quotienten. Diese Beobachtung war unabhängig von der Anwendung von Statinen.
Tabelle 7. Andere Wirksamkeitsendpunkte: Anwendung von Rescue-Therapie, monatliche intravenöse Eisengabe sowie Veränderung des LDL-Cholesterins gegenüber Baseline (NDD)
| Population | NDD CKD-Patienten | ||||
| Intervention | Korrektur | Korrektur | |||
| Endpunkt/Parameter | NDD-Pool (FAS) | DOLOMITES (1517-CL-0610) | |||
| Roxadustat n = 2.368 | Placebo n = 1.865 | Roxadustat n = 322 | Darbepoetin alfan = 292 | ||
| Anzahl Patienten mit Rescue-Therapie, n (%)1 | 211 (8,9) | 580 (31,1) | n. d. | ||
| RBC | 118 (5,0) | 240 (12,9) | |||
| Eisen i.v. | 50 (2,1) | 90 (4,8) | |||
| ESA | 48 (2,0) | 257 (13,8) | |||
| IR | 10,4 | 41,0 | |||
| Hazard Ratio | 0,19 | n. d. | |||
| 95 %-KI | 0,16; 0,23 | ||||
| P-Wert | < 0,0001 | ||||
| Anzahl Patienten mit Eisen i.v., n (%)2 | n. d. | 20 (6,2) | 37 (12,7) | ||
| IR | 9,9 | 21,2 | |||
| Hazard Ratio | 0,45 | ||||
| 95 %-KI | 0,26; 0,78 | ||||
| P-Wert | 0,004 | ||||
| Änderung des LDL-Cholesterins (mmol/l) zwischen der Baseline und Woche 12 bis 283 | |||||
| Analyse mittels ANCOVA | |||||
| LS-Mittelwert | -0,446 | 0,066 | -0,356 | 0,047 | |
| 95 %-KI | -0,484; -0,409 | 0,017; 0,116 | -0,432; -0,280 | -0,033; 0,127 | |
| LS-Mittelwert der Differenz(R-Vergleichssubstanz) | -0,513 | -0,403 | |||
| 95 %-KI | -0,573; -0,453 | -0,510; -0,296 | |||
| P-Wert | < 0,0001 | < 0,001 | |||
Die für den NDD-Pool angegebenen p-Werte sind nominelle p-Werte.
ANCOVA: Kovarianzanalyse, KI: Konfidenzintervall, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, FAS: Full-Analysis-Set, IR: Inzidenzrate (pro 100 Patientenjahre at risk), i.v.: intravenös, LDL: Low-density-Lipoprotein, LS: kleinste Quadrate (least squares), n. d.: nicht durchgeführt, NDD: nicht dialysepflichtig, R: Roxadustat, RBC: Erythrozyten
1 Zur Anwendung von Rescue-Therapie wurde der NDD-Pool bis Woche 52 analysiert.
2 Während Woche 1–36.
3Die Änderung des LDL-Cholesterins gegenüber Baseline wurde in der Studie OLYMPUS (D5740C00001) nur bis Woche 24 beurteilt.
Tabelle 8. Andere Wirksamkeitsendpunkte: Anwendung von Rescue-Therapie, monatliche intravenöse Eisengabe sowie Veränderung des LDL-Cholesterins gegenüber Baseline (DD)
| Population | DD CKD-Patienten | |||
| Intervention | Korrektur | Umstellung | ||
| Endpunkt/Parameter | Inzidenter-DD-Pool (FAS) | Stabiler-DD-Pool (FAS) | ||
| Roxadustat n = 756 | ESA n = 759 | Roxadustat n = 1.586 | ESAn = 1.589 | |
| Mittlere monatliche i.v. Eisengabe über die Wochen 28–52 (mg)1 | ||||
| N | 606 | 621 | 1.414 | 1.486 |
| Mittelwert (SA) | 53,57(143,097) | 70,22(173,33) | 42,45(229,80) | 61,99(148,02) |
| Änderung des LDL-Cholesterins (mmol/l) zwischen der Baseline und Woche 12 bis 28 | ||||
| Analyse mittels ANCOVA | ||||
| LS-Mittelwert | -0,610 | -0,157 | -0,408 | -0,035 |
| 95 %-KI | -0,700; -0,520 | -0,245; -0,069 | -0,449; -0,368 | -0,074; 0,003 |
| LS-Mittelwert der Differenz(R-Vergleichssubstanz) | -0,453 | -0,373 | ||
| 95 %-KI | -0,575; -0,331 | -0,418; -0,328 | ||
| P-Wert | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
Die für den inzidenten-DD-Pool und stabilen-DD-Pool angegebenen p-Werte sind nominelle p-Werte.
ANCOVA: Kovarianzanalyse, KI: Konfidenzintervall, CKD: chronische Nierenerkrankung, DD: dialysepflichtig, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, FAS: Full-Analysis-Set, ID: inzident, i.v.: intravenös, LDL: Low-density-Lipoprotein, LS: kleinste Quadrate (least squares), R: Roxadustat.
1 Der Zeitraum für die Studie PYRENEES (1517-CL-0613) ging bis zu Woche 36 und der Zeitraum für die Studie ROCKIES (D5740C0002) ging von Woche 36 bis zum Studienende.
In der Dialysestudie SIERRAS (FGCL-4592-064) erhielt ein signifikant niedrigerer Anteil der Patienten in der Roxadustat-Gruppe während der Behandlung eine RBC-Transfusion im Vergleich zu der EPO-alfa-Gruppe (12,5 % gegenüber 21,1 %); die numerische Verringerung war in der Studie ROCKIES (D5740C00002) nicht statistisch signifikant (9,8 % gegenüber 13,2 %).
Patientenberichtete Endpunkte (Patient reported Outcome, PRO), bei Patienten die keine Dialyse erhielten
In der Studie DOLOMITES (1517-CL-0610) ergab die Bewertung mittels SF-36 PF und SF-36 VT eine Nichtunterlegenheit von Roxadustat gegenüber Darbepoetin.
Patientenberichtete Endpunkte (Patient reported Outcome, PRO), bei Patienten die Dialyse erhielten
In der Studie PYRENEES (1517-CL-0613) ergaben die Änderungen der Scores in SF-36 PF und
SF-36 VT zwischen der Baseline und den Wochen 12 bis 28 eine Nichtunterlegenheit von Roxadustat gegenüber ESA.
Klinische Sicherheit
Metaanalyse gepoolter, unabhängig beurteilter kardiovaskulärer Ereignisse
Eine Metaanalyse unabhängig beurteilter schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE, eine Kombination aus Gesamtmortalität [ACM, all-cause mortality], Myokardinfarkt, Schlaganfall) und MACE+ (eine Kombination aus ACM, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Krankenhausaufenthalt aufgrund entweder instabiler Angina pectoris oder kongestiven Herzversagens) aus dem Phase-III-Studienprogramm wurde an 8.984 Patienten durchgeführt.
Die Ergebnisse für MACE, MACE+ und ACM werden für drei Datensätze unter Verwendung des gepoolten Hazard Ratios (HR) und dessen 95 %-Konfidenzintervall (KI) dargestellt. Bei den
drei Datensätzen handelt es sich um folgende:
-
Ein gepoolter Datensatz aus placebokontrollierten Hb-Korrekturstudien mit NDD-Patienten [beinhaltet Patientendaten aus den Studien OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) und ALPS (1517-CL-0608), siehe Tabelle 4]
-
Ein gepoolter Datensatz aus ESA-kontrollierten Hb-Korrekturstudien mit NDD- und ID-DD-Patienten [beinhaltet Patientendaten aus den Studien DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) sowie die Daten der ID-DD-Patienten aus den Studien SIERRAS (FGCL-4592-064) und ROCKIES (D5740C00002), siehe Tabelle 4]
-
Ein gepoolter Datensatz aus ESA-kontrollierten ESA-Umstellungsstudien mit stabilen DD-Patienten [beinhaltet Patientendaten aus der Studie PYRENEES (1517-CL-0613) und die Daten der stabilen DD-Patienten aus den Studien ROCKIES (D5740C00002) und SIERRAS (FGCL-4592-064), siehe Tabelle 4]
MACE, MACE+ und ACM in der Untergruppe der nicht dialysepflichtigen CKD-Patienten in placebokontrollierten Hb-Korrekturstudien
Bei NDD Patienten umfassten die On-Treatment-Analysen für MACE, MACE+ und ACM alle Daten vom Beginn der Studienbehandlung bis 28 Tage nach Ende der Behandlung. Für die On-Treatment-Analysen wurde ein Cox-Modell verwendet, das invers gemäß der Wahrscheinlichkeit der Zensierung gewichtet ist (IPCW-Methode), mit dem Ziel Differenzen der Nachbeobachtungszeiträume zwischen Roxadustat und Placebo zu korrigieren, einschließlich identifizierter Faktoren, die zu einem erhöhten Risiko und vorzeitigem Abbruch beitragen, insbesondere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) -Determinanten und Hb zur Baseline und im Zeitverlauf. Ob bei diesem Modell eine Restverzerrung bestehen bleibt, ist unsicher. Die Hazard Ratios für die On-Treatment-Analysen betrugen 1,26; 1,17 bzw. 1,16 (siehe Tabelle 9). Die ITT-Analysen umfassten alle Daten vom Beginn der Studienbehandlung bis zum Ende der Sicherheitsnachbeobachtung. Die ITT-Analyse wurde mit aufgenommen, um ein Ungleichgewicht der Risikoverteilung zugunsten von Placebo in der On-Treatment-Analyse zu verdeutlichen, jedoch zeigen ITT-Analysen im Allgemeinen eine Abschwächung der Wirkung des Prüfpräparats; zudem kann eine Verzerrung bei diesen ITT-Analysen nicht vollständig ausgeschlossen werden, insbesondere da die ESA-Rescue-Therapie erst nach Ende der Studienbehandlung eingeführt wurde. Die HRs lagen bei 1,10; 1,07 bzw. 1,08 und die Obergrenzen der 95 %-KI bei 1,27; 1,21 bzw. 1,26.
Tabelle 9. Kardiovaskuläre Sicherheit und Mortalität auf der Grundlage der gepoolten NDD-Daten der placebokontrollierten Hb-Korrekturstudien
| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Roxadustat n = 2.386 | Placebo n = 1.884 | Roxadustat n = 2.386 | Placebo n = 1.884 | Roxadustat n = 2.386 | Placebo n = 1.884 | |
| On-Treatment | ||||||
| Anzahl der Patienten mit Ereignissen (%) | 344 (14,4) | 166 (8,8) | 448 (18,8) | 242 (12,8) | 260 (10,9) | 122 (6,5) |
| FAIR | 8,7 | 6,8 | 11,6 | 10,1 | 6,4 | 5,0 |
| HR (95 %-KI) | 1,26 (1,02; 1,55) | 1,17 (0,99; 1,40) | 1,16 (0,90; 1,50) | |||
| ITT | ||||||
| Anzahl Patienten mit Ereignissen (%) | 480 (20,1) | 350 (18,6) | 578 (24,2) | 432 (22,9) | 400 (16,8) | 301 (16) |
| FAIR | 10,6 | 10,3 | 13,2 | 13,2 | 8,3 | 8,1 |
| HR (95 %-KI) | 1,10 (0,96; 1,27) | 1,07 (0,94; 1,21) | 1,08 (0,93; 1,26) | |||
ACM: Gesamtmortalität (all-cause mortality), ACM ist in MACE/MACE+ enthalten, KI: Konfidenzintervall, FAIR: Follow-up-bereinigte Inzidenzrate (Anzahl Patienten mit Ereignis/100 Patientenjahre), HR: Hazard Ratio, ITT: Intent-to-Treat, MACE: gravierendes
unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und/oder Schlaganfall),
MACE+: gravierendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis einschließlich Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris und/oder kongestiven Herzversagens.
MACE, MACE+ und ACM auf Grundlage des Datensatzes der nicht dialysepflichtigen und inzidenten dialysepflichtigen CKD-Patienten aus ESA-kontrollierten Hb-Korrekturstudien
Unter den NDD- und ID-DD-Patienten in Hb-Korrekturstudien waren die Patientencharakteristika zur Baseline sowie die Raten der Behandlungsabbrüche zwischen den gepoolten Roxadustat-Patienten und den gepoolten ESA-Patienten vergleichbar. Die Analyse für MACE, MACE+ und ACM ergab in der On-Treatment-Population Hazard Ratios von 0,79; 0,78 bzw. 0,78, wobei die oberen Grenzen der 95
%-KI bei 1,02; 0,98 bzw. 1,05 lagen (siehe Tabelle 10). Auf Basis der On-Treatment-Analysen, ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Sicherheits- oder Mortalitätsrisiko mit Roxadustat im Vergleich zu ESA bei CKD-Patienten, die eine Hb-Korrektur benötigen.
Tabelle 10. Kardiovaskuläre Sicherheit und Mortalität auf der Grundlage der gepoolten Daten der ESA-kontrollierten Hb-Korrekturstudien
| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Roxadustat n = 1.083 | ESAn = 1.059 | Roxadustat n = 1.083 | ESAn = 1.059 | Roxadustat n = 1.083 | ESAn = 1.059 | |
| On-Treatment | ||||||
| Anzahl der Patienten mitEreignissen (%) | 105 (9,7) | 136 (12,8) | 134 (12,4) | 171 (16,1) | 74 (6,8) | 99 (9,3) |
| IR | 6,5 | 8,2 | 8,3 | 10,3 | 4,6 | 6,0 |
| HR (95 %-KI) | 0,79 (0,61; 1,02) | 0,78 (0,62; 0,98) | 0,78 (0,57; 1,05) | |||
ACM: Gesamtmortalität (all-cause mortality), ACM ist in MACE/MACE+ enthalten,
KI: Konfidenzintervall, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, HR: Hazard Ratio, IR: Inzidenzrate (Anzahl an Patienten mit Ereignis/100 Patientenjahre), MACE: gravierendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und/oder Schlaganfall), MACE+: gravierendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis einschließlich Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris und/oder kongestiven Herzversagens.
MACE, MACE+ and ACM auf Grundlage des Datensatzes der stabilen dialysepflichtigen CKD-Patienten aus ESA-kontrollierten ESA-Umstellungsstudien
Bei stabilen DD-Patienten, deren Behandlung von einem ESA umgestellt wurde, ergab die Analyse von MACE, MACE+ und ACM in der On-Treatment-Population Hazard Ratios von 1,18; 1,03 bzw. 1,23, wobei die oberen Grenzen des 95 %-KI für die Hazard Ratios bei 1,38; 1,19 bzw. 1,49 lagen (siehe Tabelle 11). Die Ergebnisse in Tabelle 11 sollten mit Vorsicht interpretiert werden, da die auf Roxadustat allokierten Patienten zu Beginn der Studie von ESA umgestellt wurden und die Auswirkungen eines inhärenten Risikos bei der Umstellung auf eine neue Behandlung gegenüber dem Beibehalten der alten Behandlung bei einem stabilen Hb die beobachteten Ergebnisse verzerren und folglich ein Vergleich der Behandlungseffekte nicht zuverlässig erfolgen kann.
Tabelle 11. Kardiovaskuläre Sicherheit und Mortalität auf der Grundlage der gepoolten Daten der stabilen DD Patienten in ESA-kontrollierten ESA-Umstellungsstudien
| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Roxadustat n = 1.594 | ESAn = 1.594 | Roxadustat n = 1.594 | ESAn = 1.594 | Roxadustat n = 1.594 | ESAn = 1.594 | |
| On-Treatment | ||||||
| Anzahl Patienten mitEreignissen (%) | 297 (18,6) | 301 (18,9) | 357 (22,4) | 403 (25,3) | 212 (13,3) | 207 (13,0) |
| IR | 10,4 | 9,2 | 12,5 | 12,3 | 7,4 | 6,3 |
| HR (95 %-KI) | 1,18 (1,00; 1,38) | 1,03 (0,90; 1,19) | 1,23 (1,02; 1,49) | |||
ACM: Gesamtmortalität (all-cause mortality), ACM ist in MACE/MACE+ enthalten, KI: Konfidenzintervall, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, HR: Hazard Ratio, IR: Inzidenzrate (Anzahl Patienten mit Ereignis/100 Patientenjahre), MACE: gravierendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und/oder Schlaganfall), MACE+: gravierendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis einschließlich Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris und/oder kongestiven Herzversagens.
Die Plasmaexposition von Roxadustat (Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve über die Zeit [AUC] sowie die maximalen Plasmakonzentrationen [Cmax]) sind innerhalb des empfohlenen therapeutischen Dosisbereichs dosisproportional. Bei einem dreimal wöchentlichen Dosierschema wird ein Fließgleichgewicht (Steady-State) von Roxadustat im Plasma innerhalb einer Woche
(3 Dosen) mit minimaler Akkumulation erreicht. Die Pharmakokinetik von Roxadustat ändert sich mit der Zeit nicht.
Resorption
Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden auf nüchternen Magen in der Regel 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht.
Die Einnahme von Roxadustat zusammen mit Nahrung verringerte die Cmax um 25 %, veränderte jedoch nicht die AUC im Vergleich zum nüchternen Zustand. Roxadustat kann daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Roxadustat bindet stark an menschliche Plasmaproteine (etwa 99 %), überwiegend an Albumin. Das Blut-Plasma-Verhältnis von Roxadustat beträgt 0,6. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 24 l.
Biotransformation
Nach in-vitro-Daten ist Roxadustat ein Substrat für die Enzyme CYP2C8 und UGT1A9 sowie von BCRP, OATP1B1, OAT1 und OAT3. Roxadustat ist kein Substrat von OATP1B3 oder P-gp.
Roxadustat wird hauptsächlich zu Hydroxy-Roxadustat und Roxadustat-O-Glucuronid verstoffwechselt. Unverändertes Roxadustat war der überwiegende zirkulierende Bestandteil im menschlichen Plasma; kein nachweisbarer Metabolit im menschlichen Plasma machte mehr als 10 % der gesamten Wirkstoffexposition aus und es wurden keine humanspezifischen Metaboliten beobachtet.
Elimination
Die mittlere effektive Halbwertszeit (t1/2) von Roxadustat beträgt bei Patienten mit CKD etwa 15 Stunden.
Die apparente Gesamtkörper-Clearance (CL/F) von Roxadustat beträgt 1,1 l/h bei Patienten mit CKD, die keine Dialyse erhalten, und 1,4 l/h bei Patienten mit CKD, die Dialyse erhalten. Roxadustat und seine Metaboliten werden durch Hämodialyse nicht wesentlich eliminiert.
Bei oraler Verabreichung von radiomarkiertem Roxadustat an gesunden Probanden konnte durchschnittlich 96% Radioaktivität nachgewiesen werden (50 % im Stuhl, 46 % im Urin). Im Stuhl war 28 % der ausgeschiedenen Dosis unverändertes Roxadustat. Im Urin fanden sich weniger als 2 % der Dosis an unverändertem Roxadustat.
Spezielle Patientengruppen
Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Ethnie
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Roxadustat hinsichtlich des Alters (≥ 18), Geschlechts oder Körpergewichts oder der ethnischen Herkunft sowie der Nierenfunktion (eGFR) oder des Dialysestatus bei erwachsenen Patienten mit CKD-bedingter Anämie festgestellt.
Hämodialyse
Bei dialysepflichtigen CKD-Patienten wurden keine ausgeprägten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameterwerte bei Verabreichung von Roxadustat 2 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Hämodialyse beobachtet. Dialyse ist in der Gesamtclearance von Roxadustat ein vernachlässigbarer Eliminationsweg.
Leberfunktionsstörung
Nach einer einzelnen Dosis von 100 mg Roxadustat war bei Probanden mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) und normaler Nierenfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler Leber- und Nierenfunktion die mittlere AUC von Roxadustat um 23 % höher und die mittlere Cmax um 16 % niedriger. Probanden mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung
(Child-Pugh-Stadium B) und normaler Nierenfunktion wiesen im Vergleich zu gesunden Probanden eine Zunahme der AUCinf (+70 %) von ungebundenem Roxadustat auf.
Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wurde die Pharmakokinetik von Roxadustat nicht untersucht.
Arzneimittelwechselwirkungen
Gemäß den in-vitro-Daten ist Roxadustat ein Inhibitor von CYP2C8, BCRP, OATP1B1 und OAT3 (siehe Abschnitt 4.5). Die Pharmakokinetik von Rosiglitazon (moderat empfindliches CYP2C8-Substrat) wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Roxadustat nicht beeinträchtigt.
Roxadustat kann ein Inhibitor der intestinalen, nicht aber der hepatischen UGT1A1 sein und zeigte bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibition anderer CYP verstoffwechselnder Enzyme oder Transporter und keine Induktion von CYP-Enzymen. Die orale Gabe von Aktivkohle oder Omeprazol hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Roxadustat. Clopidogrel hat keine Wirkung auf die Exposition von Roxadustat bei Patienten mit CKD.
Pharmazeutische Angaben - Evrenzo 100 mg
Tablettenkern
Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose (E460 (i)) Croscarmellose-Natrium (E468) Povidon K 29-32 (E1201) Magnesiumstearat (E470b)
Filmüberzug
Poly(vinylalkohol) (E1203) Talkum (E553b)
Macrogol 3350 (E1521)
Allurarot-Aluminium-Komplex (E129) Titandioxid (E171)
Entölte Phospholipide aus Sojabohnen (E322)
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Perforierte PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackung in Umkartons. Packungsgrößen:
12 x 1 Filmtabletten
36 x 1 Filmtabletten
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