Libtayo 350 mg CC Pharma Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, PD-1/PD-L1(Programmed cell death protein 1/death ligand 1)-Inhibitoren, ATC-Code: L01FF06.

Wirkmechanismus

Cemiplimab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G4-(IgG4-)Antikörper, der an den programmed cell death-1-(PD-1-)Rezeptor bindet und dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert. Die Bindung zwischen PD-1 und den Liganden PD-L1 und PD-L2, die auf antigenpräsentierenden Zellen, aber auch auf Tumorzellen und/oder anderen Zellen in der Tumor-Mikroumgebung exprimiert werden können, führt zu einer Unterbindung der T-Zell-Funktionen wie

z. B. Proliferation, Zytokinausschüttung und zytotoxische Aktivität. Cemiplimab verstärkt die T-Zell-Antwort, einschließlich der Anti-Tumor-Antwort, indem es die Bindung zwischen PD-1 und den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

CSCC

Fortgeschrittenes CSCC

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab wurden bei Patienten mit mCSCC (nodal oder fernmetastasiert) oder laCSCC, die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in Betracht kamen, in einer klinischen Studie (R2810-ONC-1540 [Studie 1540]) untersucht. Studie 1540 war eine offene, multizentrische Phase-II-Studie, die insgesamt 193 Patienten mit mCSCC oder laCSCC in Gruppen 1 bis 3 mit einer kombinierten medianen Nachbeobachtung von 15,7 Monaten einschloss. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 18,5 Monate für die Gruppe mCSCC 3 mg/kg alle 2 Wochen (Q2W) (Gruppe 1), 15,5 Monate für die Gruppe laCSCC 3 mg/kg Q2W (Gruppe 2) und 17,3 Monate für die Gruppe mCSCC 350 mg Q3W (Gruppe 3). In einer zusätzlichen Kohorte von

165 Patienten mit fortgeschrittenem CSCC (mCSCC und laCSCC), die 350 mg Q3W erhielten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 8,7 Monate (Gruppe 6).

Patienten durften nicht an Studien teilnehmen, wenn Folgendes auf sie zutraf: Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte, innerhalb der vergangenen 5 Jahre;

organtransplantierte Patienten; Pneumonitis innerhalb der vergangenen 5 Jahre; frühere Behandlung mit Anti-PD-1/-PD-L1- oder anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren; aktive Infektionen, die behandelt werden müssen, einschließlich bekannter Infektionen mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV) oder aktiver Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektionen; chronische lymphatische Leukämie (CLL); Hirnmetastasen; ein ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-)Performance-Status (PS) ≥2.

In Studie 1540 erhielten Patienten Cemiplimab intravenös, bis eine Krankheitsprogression oder eine nicht mehr akzeptable Toxizität vorlagen oder bis zum Ende der geplanten Behandlung (3 mg/kg Q2W über 96 Wochen [Gruppen 1 und 2] oder 350 mg Q3W über 54 Wochen [Gruppe 3]). Zeigten Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung, konnte eine kurative Operation erwogen werden. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte alle 8 bzw. 9 Wochen (bei Patienten, die 3 mg/kg Q2W bzw. 350 mg Q3W erhielten). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von Studie 1540 war die bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), beurteilt durch eine unabhängige zentrale Prüfung (independent central review, ICR). Bei Patienten mit mCSCC ohne äußerlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1) bestimmt. Bei Patienten mit äußerlich sichtbaren Zielläsionen (laCSCC und mCSCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der

ICR-Beurteilungen radiologischer Daten (RECIST 1.1) und digitale medizinische Fotografie

(WHO-Kriterien) kombinierte. Wichtigster sekundärer Endpunkt war die Ansprechdauer (duration of response, DOR) durch ICR. Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderem ORR und DOR durch Beurteilung des Prüfers (investigator assessment, IA), progressionsfreies Überleben (progression free survival, PFS) durch ICR und durch IA, Gesamtüberleben (overall survival, OS), Rate des vollständigen Ansprechens (complete response, CR) durch ICR und Änderung der Ergebnisse (Scores) der durch Patienten beurteilten Lebensqualität (Core 30) im von der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC) erstellten Fragebogen (EORTC QLQ-C30).

In der Wirksamkeitsanalyse mit 193 Patienten mit fortgeschrittenem CSCC aus den Gruppen 1 bis 3 der Studie 1540 hatten 115 ein metastasiertes CSCC und 78 ein lokal fortgeschrittenes CSCC. Das mediane Alter lag bei 72 Jahren (Spanne: 38 bis 96 Jahre). 78 (40,4 %) Patienten waren mindestens 75 Jahre alt, 66 Patienten (34,2 %) waren zwischen 65 und 75 Jahre alt und 49 Patienten (25,4 %)

waren jünger als 65 Jahre. Insgesamt waren 161 (83,4 %) Patienten männlich, und 187 (96,9 %)

Patienten waren kaukasischer Abstammung. Der ECOG-PS betrug 0 (44,6 %) und 1 (55,4 %). 33,7 % der Patienten hatten bereits mindestens eine systemische Krebstherapie erhalten, 81,3 % der Patienten waren aufgrund eines Krebsleidens bereits operiert worden und 67,9 % der Patienten hatten sich bereits einer Strahlentherapie unterzogen. Von den Patienten mit metastasiertem CSCC wiesen 76,5 % Fernmetastasen auf, während 22,6 % lediglich nodale Metastasen aufwiesen.

Die Wirksamkeitsergebnisse auf Grundlage der abschließenden Analyse der Gruppen 1 bis 3 der Studie 1540 sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse (Studie 1540) – metastasiertes CSCC nach Dosierregime, lokal fortgeschrittenes CSCC

KI: Konfidenzintervall; ICR: unabhängige zentrale Prüfung; NE: nicht erreicht; NA: nicht auswertbar.

a. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Gruppen 1, 2 und 3 betrug 18,5, 15,5 bzw. 17,3 Monate.

b. Beinhaltet nur Patienten mit vollständiger Abheilung vorheriger kutaner Beteiligung; in der Studie 1540 musste ein CR bei Patienten mit laCSCC durch eine Biopsie bestätigt werden.

c. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Wirksamkeit und PD-L1-Status

Die klinische Wirkung wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors beobachtet.

Adjuvante Behandlung von Hochrisiko-CSCC

In der C-POST-Studie, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie der Phase III, wurde die Wirksamkeit von Cemiplimab für die adjuvante Behandlung von Patienten mit CSCC mit hohem Rezidivrisiko nach einer Operation, gefolgt von einer Strahlentherapie, beurteilt. Bei den Studienteilnehmern bestand ein hohes Rezidivrisiko aufgrund von nodalen Merkmalen (extrakapsuläre Ausdehnung oder ≥ 3 beteiligte Lymphknoten) und/oder nicht nodalen Merkmalen (In-Transit-Metastasen, T4-Läsion, perineurale Invasion oder lokal rezidivierender Tumor mit ≥ 1 zusätzlichen unerwünschten Merkmal). Außerdem hatten sie innerhalb von 2 bis 10 Wochen vor der Randomisierung eine adjuvante Strahlentherapie abgeschlossen.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der vergangenen 5 Jahre eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderlich machten; mit solider Organtransplantation in der Anamnese; mit einer früheren allogenen oder autologen Stammzellentransplantation; unkontrollierter Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C oder einem ECOG-Leistungsstatus (LS) von ≥ 2. Patienten mit CLL waren geeignet, wenn sie innerhalb von 6 Monaten keine systemische Therapie für CLL benötigt hatten.

In der C-POST-Studie wurden 415 Patienten im Verhältnis 1 : 1 randomisiert Cemiplimab (N = 209) oder Placebo (N = 206) zugewiesen. In Teil 1 wurden 334 Patienten dem Erhalt von 350 mg Cemiplimab (N = 171) oder Placebo (N = 163) intravenös alle 3 Wochen für 12 Wochen, gefolgt von 700 mg Cemiplimab oder Placebo intravenös alle 6 Wochen für weitere 36 Wochen zugeteilt;

81 Patienten wurden dem Erhalt von 350 mg Cemiplimab (N = 38) oder Placebo (N = 43) intravenös alle 3 Wochen für bis zu 48 Wochen zugewiesen. Die Behandlung wurde bis zu einem Krankheitsrezidiv, einer inakzeptablen Toxizität oder über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen fortgesetzt.

In Teil 2 der Studie, der offen und optional war, erhielten Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie ein Krankheitsrezidiv erlitten und im Placebo-Arm waren, die Möglichkeit, alle 3 Wochen eine anschließende intravenöse Behandlung mit Cemiplimab in einer Dosis von 350 mg zu erhalten. Patienten, die ≥ 3 Monate nach Abschluss der 48-wöchigen geplanten Cemiplimab-Behandlung ein Rezidiv erlitten und im Cemiplimab-Arm waren, hatten die Möglichkeit, alle

3 Wochen intravenöses Cemiplimab in einer Dosis von 350 mg zu erhalten. Die Patienten konnten in Teil 2 bis zu 96 Wochen lang behandelt werden.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten dokumentierten Krankheitsrezidiv gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt oder bis zum Tod jeglicher Ursache. Bildgebende Untersuchungen fanden während der 48 Wochen am Ende eines jeden 12-wöchigen Zyklus statt. Während des Nachbeobachtungszeitraums wurden während der ersten 2 Jahre der geplanten Nachbeobachtung alle 4 Monate und danach bis zum Rezidiv alle 6 Monate bildgebende Verfahren durchgeführt.

Die Merkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter von 71 Jahren (Bereich: 33 bis 95); 83,9 % männlich; 91,1 % Weiße, 3,1 % Asiaten; 63,6 % hatten einen ECOG-LS von 0 und 36,4 %

einen ECOG-LS von 1. Bei 82,7 % befand sich der Tumor im Kopf- und Halsbereich (head and neck, HN) und bei 17,3 % der Patienten außerhalb (nicht-HN). Das Hochrisikomerkmal war bei 58,3 % der Patienten nodal und bei 41,7 % der Patienten ausschließlich nicht nodal.

Die Wirksamkeitsergebnisse der C-POST-Studie sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse für die C-POST-Studie bei Hochrisiko-CSCC im adjuvanten Setting - Primäranalyse

KI: Konfidenzintervall; NE: Nicht auswertbar; NR: Nicht erreicht (Zeitpunkt des Datenschnitts – 4. Okt. 2024)

a. Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Cemiplimab: 24,5 Monate; Placebo: 23,8 Monate

b. Todesfälle, die gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt als DFS-Ereignisse gezählt wurden; umfasst keine Todesfälle bei Patienten, die zuvor ein Rezidiv erlitten hatten

c. Basierend auf Kaplan-Meier-Methode

d. Basierend auf einem stratifizierten Proportional-Hazard-Modell

e. Basierend auf einem zweiseitigen p-Wert

Zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse (Zeitpunkt des Datenschnitts 7. Apr. 2025) wurden bei einer medianen Nachbeobachtung von 31 Monaten in der Cemiplimab-Gruppe und 30 Monaten in der Placebo-Gruppe in der Cemiplimab-Gruppe 29 (13,9 %) DFS-Ereignisse und in der Placebo-Gruppe

68 (33,0 %) DFS-Ereignisse berichtet (HR 0,35; 95-%-KI 0,23; 0,55). Die OS-Ergebnisse waren zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Primäranalyse nicht ausgereift.

Abbildung 1: DFS in der C-POST-Studie bei Hochrisiko-CSCC im adjuvanten Setting - aktualisierten Analyse^a

a. Basierend auf einer aktualisierten Analyse (Zeitpunkt des Datenschnitts 7. Apr. 2025)

BCC

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab bei Patienten mit laBCC oder mBCC, bei denen unter einer HHI-Therapie eine Krankheitsprogression aufgetreten war, die eine frühere HHI-Therapie nicht vertragen haben oder nach 9-monatiger HHI-Therapie (ohne Behandlungspausen) bestenfalls eine stabile Erkrankung (stable disease, SD) hatten, wurden in Studie 1620, einer offenen, multizentrischen, nicht randomisierten Studie, untersucht. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der vergangenen 5 Jahre eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderten, mit solider Organtransplantation in der Anamnese, mit früherer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie oder anderer Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie, mit HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder mit ECOG-Performance-Status (PS) ≥2.

Die Patienten erhielten Cemiplimab 350 mg intravenös alle 3 Wochen, und zwar über 5 Zyklen zu je 9 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen zu je 12 Wochen, für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu

93 Wochen. Die Behandlung wurde bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zum Abschluss der geplanten Behandlung fortgesetzt.

Tumorbeurteilungen wurden in den Zyklen 1 bis 5 alle 9 Wochen und in den Zyklen 6 bis 9 alle

12 Wochen durchgeführt. Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren bestätigte ORR und DOR gemäß Beurteilung durch ICR. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählten ORR und DOR durch IA, PFS, OS und CR durch ICR und Zeit bis zum Ansprechen. Für Patienten mit mBCC ohne äußerlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der RECIST 1.1-Kriterien bestimmt. Für Patienten mit äußerlich sichtbaren Zielläsionen (laBCC und mBCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der ICR-Beurteilungen von Röntgendaten (RECIST 1.1) und digitale medizinische Fotografie (WHO-Kriterien) umfasste.

Insgesamt wurden 138 Patienten mit fortgeschrittenem BCC in die Wirksamkeitsanalyse von Studie 1620 aufgenommen, und zwar 84 Patienten mit laBCC und 54 Patienten mit mBCC.

In der laBCC-Gruppe betrug das mediane Alter 70,0 Jahre (Spanne: 42 bis 89): 31 (37 %) Patienten

waren <65 Jahre alt und 53 (63 %) waren 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt 56 (67 %) waren männlich

und 57 (68 %) waren Weiße; der ECOG-PS war 0 (61 %) und 1 (39 %); 83 % der Patienten hatten zuvor mindestens einen krebsbedingten operativen Eingriff und 35 % hatten zuvor >3 krebsbedingte operative Eingriffe (Median: 3,0 Eingriffe, Spanne: 1 bis 43); 50 % der Patienten hatten zuvor mindestens eine Strahlentherapie (Radiotherapy, RT) gegen Krebs erhalten (Median: 1,0 RT, Spanne: 1 bis 6).

In der mBCC-Gruppe betrug das mediane Alter 63,5 Jahre (Spanne: 38 bis 90): 27 (50 %) Patienten waren <65 Jahre alt und 27 (50 %) waren 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt 38 (70 %) waren männlich und 47 (87 %) waren Weiße; der ECOG-PS war 0 (67 %) und 1 (33 %); 85 % der Patienten hatten zuvor mindestens einen krebsbedingten operativen Eingriff und 28 % hatten zuvor >3 krebsbedingte operative Eingriffe (Median: 2,0 Eingriffe, Spanne: 1 bis 8); 59 % der Patienten hatten zuvor mindestens eine Strahlentherapie (RT) gegen Krebs erhalten (Median: 1,0 RT, Spanne: 1 bis 4).

Alle 138 Patienten waren zuvor mit einem HHI behandelt worden, und 12 % (16/138) der Patienten waren zuvor sowohl mit Vismodegib als auch mit Sonidegib (als separate Therapielinien) behandelt worden. Von den 84 laBCC-Patienten brachen 71 % (60/84) die HHI-Therapie aufgrund einer Krankheitsprogression ab, 38 % (32/84) der Patienten brachen die HHI-Therapie aufgrund einer Unverträglichkeit ab und 2 % (2/84) brachen ausschließlich aufgrund mangelnder Wirksamkeit ab. Von den 54 mBCC-Patienten brachen 76 % (41/54) der Patienten die HHI-Therapie aufgrund einer Krankheitsprogression ab, 33 % (18/54) der Patienten brachen die HHI-Therapie aufgrund einer Unverträglichkeit ab und 6 % (3/54) brachen ausschließlich aufgrund mangelnder Wirksamkeit ab. Die Prüfer durften für ein und denselben Patienten mehr als einen Grund für den Abbruch einer früheren HHI-Therapie auswählen.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse für Studie 1620 zu lokal fortgeschrittenem und metastasiertem Basalzellkarzinom

KI: Konfidenzintervall; +: kennzeichnet, dass das Ansprechen bei der letzten Prüfung noch andauert; ICR: unabhängige zentrale Prüfung; NE: nicht erreicht; NA: nicht auswertbar.

a. Mediane Dauer der Nachbeobachtung: laBCC: 15,9 Monate, mBCC: 8,4 Monate.

b. Umfasst 2 laBCC-Patienten, die die Einschlusskriterien ausschließlich auf Basis von „Nach 9-monatiger

HHI-Therapie bestenfalls stabile Erkrankung (SD)“ erfüllten. BOR-Ergebnisse durch ICR waren SD für 1 Patienten und NE für 1 Patienten.

c. Umfasst 3 mBCC-Patienten, die die Einschlusskriterien ausschließlich auf Basis von „Nach 9-monatiger

HHI-Therapie bestenfalls stabile Erkrankung (SD)“ erfüllten. BOR-Ergebnisse durch ICR waren PR für 1 Patienten und SD für 2 Patienten.

d. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC in Studie 1620 war eine Biopsie zur Bestätigung des kompletten Ansprechens erforderlich.

e. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Wirksamkeit und PD-L1-Status

Die klinische Wirkung wurde unabhängig vom PD-L1-Tumorexpressionsstatus beobachtet.

NSCLC

Erstlinienbehandlung des NSCLC mit Cemiplimab als Monotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab im Vergleich mit einer platinhaltigen Doublet-Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die für die definitive Radiochemotherapie nicht in Betracht kamen, oder mit einem metastasierten NSCLC, für das mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Test eine PD-L1-Tumorexpression von ≥50 % ermittelt wurde, wurden in Studie 1624, einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie, untersucht.

Insgesamt wurden 710 Patienten aufgenommen.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom Typ EGFR, ALK oder ROS1, mit ECOG-Performance-Status (PS) ≥2, mit Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erforderten, mit unkontrollierten Infektionen mit Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV, mit interstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese oder Patienten, die bisher noch nie geraucht hatten oder die innerhalb der 2 Jahre vor der Behandlung eine Autoimmunerkrankung hatten, welche eine systemische Therapie erforderte. Die Behandlung von Hirnmetastasen war zulässig, und Patienten konnten aufgenommen werden, wenn sie angemessen behandelt worden waren und vor der Randomisierung seit mindestens 2 Wochen wieder den neurologischen Baseline-Zustand erreicht hatten. Eine Bestätigung der Stabilität oder des Ansprechens mittels radiologischer Untersuchung war nicht erforderlich.

Die Randomisierung wurde nach Histologie (Nicht-Plattenepithel-Histologie vs. Plattenepithel-Histologie) und geographischer Region (Europa, Asien oder restliche Welt) stratifiziert. Die Patienten wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert, um entweder 108 Wochen lang Cemiplimab 350 mg alle

3 Wochen intravenös oder eine der folgenden platinhaltigen Doublet-Chemotherapieschemata nach Wahl des Prüfarztes über einen Zeitraum von 4 bis 6 Zyklen zu erhalten: Paclitaxel + Cisplatin oder Carboplatin; Gemcitabin + Cisplatin oder Carboplatin; oder Pemetrexed + Cisplatin oder Carboplatin, gefolgt von optionaler Pemetrexed-Erhaltungstherapie (dieses Schema war für Patienten mit Plattenepithel-NSCLC nicht empfohlen).

Die Behandlung mit Cemiplimab wurde bis zum Eintreten einer in den RECIST 1.1-Kriterien definierten Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zu 108 Wochen lang fortgesetzt. Patienten, bei denen unter Behandlung mit Cemiplimab eine in den

RECIST 1.1-Kriterien definierte Krankheitsprogression gemäß Beurteilung durch eine unabhängige Prüfungskommission (independent review committee, IRC) eintrat, durften die Behandlung mit Cemiplimab in Kombination mit 4 Zyklen einer histologiespezifischen Chemotherapie fortsetzen, bis eine weitere Progression beobachtet wurde. Patienten, bei denen unter Chemotherapie eine in den RECIST 1.1-Kriterien definierte Krankheitsprogression gemäß IRC-Beurteilung eintrat, durften bis zur weiteren Progression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zu 108 Wochen lang eine Behandlung mit Cemiplimab erhalten. Von den 203 Patienten, die randomisiert eine Chemotherapie erhielten und eine in den RECIST 1.1-Kriterien definierte Krankheitsprogression gemäß IRC-Beurteilung hatten, wechselten 150 (73,9 %) Patienten zur Behandlung mit Cemiplimab. Eine Beurteilung des Tumorstatus wurde alle 9 Wochen durchgeführt. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß Beurteilung durch eine verblindete IRC anhand der RECIST 1.1-Kriterien. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR).

Die Merkmale zu Studienbeginn der 710 Patienten waren: medianes Alter 63 Jahre (45 % waren mindestens 65 Jahre alt), 85 % männlich, 86 % Weiße, ECOG-Performance-Status von 0 und 1 bei 27 % bzw. 73 % sowie 12 % mit Hirnmetastasen in der Anamnese. Die Krankheitsmerkmale waren

lokal fortgeschritten (16 %), metastasiert (84 %), Plattenepithel-Histologie (44 %) und Nicht-Plattenepithel-Histologie (56 %).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die randomisiert Cemiplimab erhielten, im Vergleich zu mit Chemotherapie behandelten Patienten.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6, Abbildung 2 und Abbildung 3 gezeigt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Studie 1624 zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

KI: Konfidenzintervall; NA: nicht auswertbar; +: andauerndes Ansprechen.

a. Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Cemiplimab: 13,1 Monate; Chemotherapie: 13,1 Monate

b. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen

c. Basierend auf einem stratifizierten Proportional-Hazard-Modell

d. Basierend auf einem zweiseitigen p-Wert

e. Basierend auf einem exakten Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson

Abbildung 2: OS in Studie 1624 zu NSCLC

Abbildung 3: PFS in Studie 1624 zu NSCLC

Erstlinienbehandlung des NSCLC mit Cemiplimab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie wurde in Studie 16113, einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie bei 466 Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die für eine definitive Radiochemotherapie nicht in Betracht kamen, oder mit metastasiertem NSCLC unabhängig von der PD-L1-Expression, die zuvor keine systemische Behandlung eines metastasierten NSCLC erhalten hatten, untersucht. Tests auf genomische Tumoraberrationen außer EGFR, ALK oder ROS1 waren für die Aufnahme in die Studie 16113 nicht obligatorisch.

Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom Typ EGFR, ALK oder ROS1, mit einer Erkrankung, die eine systemische Immunsuppression erforderte, mit aktiven Infektionen mit Hepatitis B oder Hepatitis C, mit einer unkontrollierten HIV-Erkrankung mit oder mit bestehender oder früherer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie erforderte, kamen für die Studie nicht infrage. Patienten mit Hirnmetastasen in der Anamnese waren für die Studie geeignet, wenn diese angemessen behandelt worden waren und vor der Randomisierung seit mindestens 2 Wochen wieder den neurologischen Ausgangszustand erreicht hatten. Eine Bestätigung der Stabilität oder des Ansprechens mittels radiologischer Untersuchung war nicht erforderlich.

Die Randomisierung wurde nach Histologie (Nicht-Plattenepithel-Histologie vs. Plattenepithel-Histologie) und PD-L1-Expression (<1 % versus 1 % bis 49 % versus ≥50 %) gemäß dem VENTANA-PD-L1 (SP263)-Assay stratifiziert. Die Patienten wurden im Verhältnis 2 : 1 randomisiert, um entweder 108 Wochen lang Cemiplimab 350 mg alle 3 Wochen intravenös plus eine platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 4 Zyklen oder 108 Wochen lang Placebo alle 3 Wochen intravenös plus eine platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 4 Zyklen zu erhalten.

Die Behandlung mit Cemiplimab oder Placebo wurde bis zum Eintreten einer in den

RECIST 1.1-Kriterien definierten Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zu 108 Wochen lang fortgesetzt. Die Behandlung mit Chemotherapie erfolgte über 4 Zyklen hinweg, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed, sofern klinisch angezeigt, oder bis zum Eintreten einer in den RECIST 1.1-Kriterien definierten Krankheitsprogression oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Chemotherapie in Studie 16113 bestand aus Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel oder Pemetrexed, mit vorgeschriebener Erhaltungstherapie bei Pemetrexed. Die Beurteilung des Tumorstatus fand im ersten Behandlungsjahr

alle 9 Wochen statt und begann in Woche 9, während im zweiten Behandlungsjahr die Beurteilung alle 12 Wochen stattfand und in Woche 55 begann. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Wichtige sekundäre Endpunkte gemäß Beurteilung durch eine verblindete IRC anhand der RECIST 1.1-Kriterien waren progressionsfreies Überleben (PFS) und objektive Ansprechrate (ORR).

Von den 466 Patienten hatten 327 (70 %) Tumore, die PD-L1 exprimierten (in ≥1 % der Tumorzellen). Davon waren 217 Patienten in der Gruppe mit Cemiplimab und Chemotherapie und 110 Patienten in der Gruppe mit Placebo und Chemotherapie. Zu Studienbeginn waren die Charakteristika der 327 Patienten mit Tumoren, die PD-L1 in ≥1 % der Tumorzellen exprimierten, folgende: medianes Alter 62 Jahre (38 % waren mindestens 65 Jahre alt), 83 % männlich, 87 % Weiße, ECOG-Performance-Status von 0 und 1 bei 16 % bzw. 83 % sowie 6 % mit Hirnmetastasen in der Anamnese. 51 % waren Raucher, 34 % waren ehemalige Raucher und 15 % hatten nie zuvor geraucht (weniger als 100 Zigaretten ein Leben lang). Die Krankheitsmerkmale waren lokal fortgeschritten (14 %), metastasiert (86 %), Plattenepithel-Histologie (45 %) und Nicht-Plattenepithel-Histologie (55 %).

Bei der primären Analyse in der Gesamtpopulation mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die randomisiert Cemiplimab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu mit Placebo in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten.

Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, deren Tumore PD-L1 ≥1 % exprimierten, sind in Tabelle 7, Abbildung 4 und 5 gezeigt.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse der Studie 16113 zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (Patienten mit PD-L1-Expression ≥1 %)^a

KI: Konfidenzintervall; NA: nicht auswertbar; +: andauerndes Ansprechen (Zeitpunkt des Datenschnitts – 14. Juni 2021).

a. Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Cemiplimab und Chemotherapie: 15,9 Monate; Placebo und Chemotherapie: 16,1 Monate

b. Basierend auf Kaplan-Meier-Methode

c. Basierend auf einem stratifizierten Proportional-Hazard-Modell

d. Exaktes Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson

Zum Zeitpunkt der vordefinierten finalen Analyse zeigten Patienten, deren Tumore PD-L1 ≥1 % exprimierten und die zur Gruppe Cemiplimab in Kombination mit Chemotherapie randomisiert wurden, bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27,9 Monaten weiterhin einen klinisch bedeutsamen Vorteil beim Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben im Vergleich zur Chemotherapie allein.

Abbildung 4: OS in Studie 16113 zu NSCLC (Patienten mit PD-L1-Expression ≥1 %) – (finale Analyse)^a

a. Basierend auf einer finalen OS-Analyse (Zeitpunkt des Datenschnitts 14. Juni 2022)

Abbildung 5: PFS in Studie 16113 zu NSCLC (Patienten mit PD-L1-Expression ≥1 %) – (finale Analyse)^a

a. Basierend auf einer finalen PFS-Analyse (Zeitpunkt des Datenschnitts 14. Juni 2022)

Zervixkarzinom

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab wurden bei Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom, deren Tumorerkrankung während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne Gabe von Bevacizumab voranschritt, in Studie 1676, einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie, untersucht. Patienten wurden unabhängig vom PDL1-Tumorexpressionsstatus eingeschlossen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der vergangenen 5 Jahre eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva benötigten, und mit vorheriger Anti-PD1/PDL1-Therapie.

Stratifikationsfaktoren für die Wirksamkeitsanalyse waren geografische Region (Nordamerika, Asien, restliche Welt) und Histologie (Plattenepithel-Histologie [SCC], Adenokarzinom-/adenosquamöse Histologien [AC]). Die Randomisierung wurde ebenfalls dahingehend stratifiziert, ob Patienten zuvor mit Bevacizumab behandelt wurden, und gemäß ihres ECOG-Performance-Status. Die Patienten wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert, um entweder Cemiplimab 350 mg alle 3 Wochen intravenös oder eine bis zu 96wöchige intravenöse Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes in Form von Pemetrexed, Topotecan, Irinotecan, Gemcitabin oder Vinorelbin zu erhalten.

Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zum geplanten Behandlungsende fortgesetzt. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten

24 Wochen alle 6 Wochen, danach alle 12 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war OS beim SCC und der Gesamtpopulation. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem PFS, ORR gemäß RECIST 1.1 und DOR durch Beurteilung des Prüfarztes.

Das mediane Alter lag bei 51 Jahren (22 bis 87 Jahre). 63 % waren kaukasischer, 29 % asiatischer und 3,5 % afrikanischer Abstammung. 49 % hatten bereits eine Behandlung mit Bevacizumab erhalten.

47 % hatten einen ECOG-PS von 0 und 53 % einen ECOG-PS von 1. 78 % hatten ein SCC und 22 % ein AC. 94 % hatten eine metastasierte Erkrankung. 57 % waren zum Zeitpunkt der rezidivierten oder metastasierten Erkrankung schon einmal behandelt worden und 43 % waren zum Zeitpunkt einer rezidivierten oder metastasierten Erkrankung mehr als einmal behandelt worden. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die primäre Analyse in der Gesamtpopulation betrug 18,2 Monate.

Cemiplimab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung beim OS sowohl beim SCC als auch der Gesamtpopulation im Vergleich zur Chemotherapie.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8, Abbildung 6 und Abbildung 7 gezeigt.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse für Studie 1676 zu Zervixkarzinom

a. Mediane Dauer der Nachbeobachtung: 18,2 Monate. (Zeitpunkt des Datenschnittes – 04. Januar 2021).

b. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

c. Basierend auf einem stratifizierten Proportional-Hazard-Modell, nach Histologie und geografischer Region stratifiziert.

d. Einseitiger p-Wert, basierend auf einem stratifizierten Proportional-Hazard-Modell (Cemiplimab vs. Chemotherapie).

e. Basierend auf einem exakten Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson.

In einer aktualisierten OS-Analyse (Zeitpunkt des Datenschnittes 04. Januar 2022) zeigte Cemiplimab bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,2 Monaten einen anhaltenden Überlebensvorteil im Vergleich zur Chemotherapie (Hazard Ratio [HR]: 0,66, 95-%-KI [0,55; 0,79]) (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6: OS in Studie 1676 zu Zervixkarzinom – Gesamtpopulation (aktualisierte Analyse)^a

a. Basierend auf den Ergebnissen einer aktualisierten OS-Analyse, die ein Jahr nach der primären Analyse durchgeführt wurde.

Abbildung 7: PFS in Studie 1676 zu Zervixkarzinom – Gesamtpopulation (primäre Analyse)

Subgruppen-Analysen:

In einer Subgruppen-Analyse des Gesamtüberlebens nach Histologie auf der Grundlage der aktualisierten explorativen OS-Analyse lag die HR für die SCC-Gruppe bei 0,69 (95-%-KI: 0,56; 0,85) und die HR für die AC-Gruppe bei 0,55 (95-%-KI: 0,36; 0,81).

Es wurde eine exploratorische Subgruppen-Analyse zum Überleben nach dem Tumor-PD-L1-Expressionsstatus der Tumorzellen (TC) unter Verwendung des VENTANA-PD-L1-SP263-Assays (clinical trial assay) durchgeführt. Von den 608 eingeschlossenen Patienten lagen von 42 % der Patienten Proben vor, die auf PD-L1 getestet wurden. Von diesen Proben waren 64 % PD-L1 ≥1 % und 36 % PD-L1 <1 %. Bei der aktualisierten exploratorischen OS-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,2 Monaten betrug die HR für die PD-L1 ≥1 %-Gruppe 0,70 (95-%-KI: 0,48; 1,01) und die HR für die PD-L1 <1 %-Gruppe 0,85 (95-%-KI: 0,53; 1,36).

Ältere Patienten

Monotherapie

Von den 1281 Patienten, die in klinischen Studien mit Cemiplimab als Monotherapie behandelt wurden, waren 52,2 % (669/1281) jünger als 65 Jahre, 25,9 % (332/1281) zwischen 65 und 75 Jahren und 21,9 % (280/1281) mindestens 75 Jahre alt.

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet. Es bestand eine Tendenz zu häufigeren schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter einem Alter von 65 Jahren, die alle mit Cemiplimab als Monotherapie behandelt wurden.

Kombinationstherapie

Von den 312 Patienten, die mit Cemiplimab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 59 % (184/312) jünger als 65 Jahre, 35,3 % (110/312) zwischen 65 und 75 Jahren und 5,8 % (18/312) mindestens 75 Jahre alt.

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten, die mit Cemiplimab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden, beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Cemiplimab wurden bei 57 Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierten oder refraktären soliden und ZNS-Tumoren, neu diagnostiziertem diffusem intrinsischem Ponsgliom (DIPG), neu diagnostiziertem hochgradigem (high-grade) Gliom (HGG) oder rezidiviertem HGG in Studie 1690 untersucht. Die Studie, eine offene, multizentrische Studie, bestand aus zwei Phasen, einer Phase I und einer Wirksamkeitsphase, die parallel durchgeführt wurden.

In Phase I wurden die Sicherheit und Pharmakokinetik der Cemiplimab-Monotherapie bei 25 Patienten (0 bis unter 18 Jahre) untersucht: 8 Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren und 17 Patienten mit rezidivierten oder refraktären ZNS-Tumoren. Sechzehn Patienten mit soliden oder ZNS-Tumoren erhielten eine Cemiplimab-Dosis von 3 mg/kg alle 2 Wochen und 9 Patienten mit ZNS-Tumoren erhielten eine Cemiplimab-Dosis von 4,5 mg/kg alle 2 Wochen. In der Wirksamkeitsphase wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab in Kombination mit Radiotherapie bei

32 Patienten (3 bis 25 Jahre) mit ZNS-Tumoren untersucht: 11 Patienten mit neu diagnostiziertem DIPG, 12 Patienten mit neu diagnostiziertem HGG und 9 Patienten mit rezidiviertem HGG. Alle Patienten ab 12 Jahren erhielten eine Cemiplimab-Dosis von 3 mg/kg, und Patienten im Alter von 3 bis unter 12 Jahren erhielten eine Cemiplimab-Dosis von 4,5 mg/kg alle 2 Wochen. Cemiplimab wurde über eine 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.

Die Wirksamkeit von Cemiplimab in Kombination mit Radiotherapie wurde in den untersuchten Populationen nicht nachgewiesen, da sich keine Verbesserung des OS oder PFS im Vergleich zu historischen Daten zeigte.

Es wurden keine neuen Risiken oder Sicherheitssignale festgestellt.

Daten zur Konzentration von 1063 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, die Cemiplimab intravenös erhielten, wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse kombiniert.

Bei 350 mg Q3W lagen die mittleren Cemiplimab-Konzentrationen im Steady State im Bereich zwischen einer CTal von 59 mg/l und einer Konzentration bei Infusionsende (Cmax) von 171 mg/l. Der Steady State wird nach circa 4-monatiger Behandlung erreicht.

Die Exposition gegenüber Cemiplimab im Steady State bei Patienten mit soliden Tumoren ist bei 350 mg Q3W und bei 3 mg/kg Q2W ähnlich.

Bei Patienten mit Hochrisiko-CSCC wurden die mittleren simulierten Konzentrationen unter Verwendung eines aktualisierten Populations-PK-Modells und von 1 000 virtuellen Patienten pro Schema generiert. Bei diesen Patienten betrugen die mittleren Cemiplimab-Konzentrationen im Steady-State unter einer Dosierung von 350 mg Q3W über 12 Wochen, gefolgt von 700 mg Q6W über 36 weitere Wochen, zwischen einer CTal von 52,5 mg/l und einer Konzentration am Ende der Infusion (Cmax) von 233 mg/l, während unter einer Dosierung von 350 mg Q3W über 48 Wochen die mittleren

Cemiplimab-Konzentrationen im Steady-State in einem Bereich von einer CTal von 66,3 mg/l und einer Konzentrationen am Ende der Infusion (Cmax) von 154 mg/l lagen.

Resorption

Cemiplimab wird intravenös verabreicht und ist daher vollständig bioverfügbar.

Verteilung

Cemiplimab wird überwiegend im Gefäßsystem verteilt, mit einem Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) von 5,9 l. Die mediane Tmax ist am Ende der 30-minütigen Infusion erreicht.

Biotransformation

Da es sich bei Cemiplimab um ein Protein handelt, wurden keine besonderen Studien zur Verstoffwechslung durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass Cemiplimab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Bei Dosen von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen weist Cemiplimab eine lineare Ausscheidung auf. Nach der ersten Dosis liegt die Clearance von Cemiplimab bei ungefähr 0,25 l/Tag. Die

Gesamt-Clearance scheint mit der Zeit um circa 11 % abzunehmen, was zu einer Steady-State-Clearance (CLss) von 0,22 l/Tag führt. Die Abnahme der Clearance wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die Halbwertszeit zwischen den Dosisgaben beträgt im Steady State 22 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen war die Pharmakokinetik von Cemiplimab linear und dosisproportional, was auf eine Sättigung des systemischen zielvermittelten Signalwegs hindeutet.

Besondere Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass die folgenden Faktoren keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab haben: Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Herkunft, Krebsform, Albuminspiegel, Nierenfunktionsbeeinträchtigung und leichte bis mittelschwere Beeinträchtigung der Leber.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten wurde auf der Grundlage eines aktualisierten Populations-PK-Modells geschätzt, das PK-Daten von 1227 Erwachsenen mit verschiedenen soliden Tumoren umfasst, die eine intravenöse Cemiplimab-Monotherapie erhielten, gepoolt mit PK-Daten von 55 Kindern und jungen Erwachsenen im Alter von 1 bis 24 Jahren, die Cemiplimab intravenös in einer Dosierung von 3 mg/kg oder 4,5 mg/kg alle 2 Wochen mit oder ohne Radiotherapie erhielten. Die Exposition bei pädiatrischen Patienten war vergleichbar mit jener bei Erwachsenen, die Cemiplimab intravenös in einer Dosierung von 350 mg alle 3 Wochen erhielten, wobei die Exposition bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis unter 12 Jahren, die 4,5 mg/kg alle 2 Wochen erhielten, etwas höher war. Insgesamt lag die niedrigste vorhergesagte mittlere CTal,ss und die höchste Cmax,ss für alle pädiatrischen Patienten innerhalb des beobachteten Bereichs für erwachsene Patienten, die 350 mg intravenös alle 3 Wochen erhielten.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leichter (CLcr 60 bis 89 ml/min; n = 396), mittelschwerer (CLcr 30 bis 59 ml/min; n = 166) oder schwerer (CLcr 15 bis

29 ml/min; n = 7) Nierenfunktionsbeeinträchtigung beurteilt. Zwischen Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde bei Patienten mit einer CLcr <21 ml/min nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Beeinträchtigung der Leber

Die Auswirkung einer Beeinträchtigung der Leber auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber (n = 22) (Gesamtbilirubin mehr als 1,0- bis 1,5-fach oberhalb der oberen Normalwerte [Upper Limit of Normal, ULN] und jegliche Aspartataminotransferase [AST]) und bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leber (n = 3) (Gesamtbilirubin > 1,5-fachen ULN bis zu 3,0-fach ULN und jeglicher AST) beurteilt; im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab festgestellt.

Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber untersucht. Für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber liegen nur unzureichende Daten für Dosierungsempfehlungen vor (siehe Abschnitt 4.2).

L-Histidin

L-Histidin-Monohydrochlorid-Monohydrat Saccharose

Prolin Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche 4 Jahre.

Nach dem Öffnen

Das Arzneimittel sollte nach dem Öffnen sofort verdünnt und infundiert werden (siehe Abschnitt 6.6 für Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung).

Nach der Zubereitung der Infusion

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort verabreicht, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach dem Anbruch und bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde wie folgt nachgewiesen:

• bei Raumtemperatur von bis zu 25 °C nicht länger als 8 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung der Infusionslösung bis zum Ende der Infusion

  oder

• im Kühlschrank bei 2 °C - 8 °C nicht länger als 10 Tage ab dem Zeitpunkt der Zubereitung der Infusionslösung bis zum Ende der Infusion. Vor der Anwendung muss die verdünnte Lösung Raumtemperatur (bis 25 °C) annehmen.

Nicht einfrieren.

Ungeöffnete Durchstechflasche

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch oder Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

LIBTAYO ist erhältlich in einer durchsichtigen 10-ml-Typ-1-Glas-Durchstechflasche, verschlossen mit einem grauen Chlorbutylstopfen mit FluroTec-Beschichtung und einer Siegelkappe mit

Flip-off-Deckel.

Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zubereitung und Anwendung

• Vor der Anwendung muss das Arzneimittel visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen untersucht werden. LIBTAYO ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung, die Spuren von durchsichtigen bis weißen Partikeln enthalten kann.

• Die Durchstechflasche verwerfen, wenn die Lösung trüb ist, eine Verfärbung aufweist oder

  andere fremde Schwebstoffe außer einigen wenigen durchsichtigen bis weißen Partikeln enthält.

• Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden.

• Aus der Durchstechflasche 7 ml (350 mg) LIBTAYO entnehmen und in einen Infusionsbeutel überführen, der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %)

  Glucose-Injektionslösung enthält. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Die Lösung nicht schütteln. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen

  1 mg/ml und 20 mg/ml liegen. Verwenden Sie für Dosen von 700 mg 2 Durchstechflaschen.

• LIBTAYO wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters (0,2 µm bis 5 µm Porengröße) mit geringer Proteinbindung infundiert.

• Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

  LIBTAYO ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.