Mifegyne 600 mg Tabletten

1. Medikamentöser Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft.

   Bei anschließender Verwendung mit einem Prostaglandinanalogon, bis zum 63. Tag der Amenorrhoe (siehe Abschnitt 4.2).

2. Vorbereitung für die Wirkung von Prostaglandinanalogon beim Abbruch einer Schwangerschaft aus medizinischen Gründen (nach dem ersten Trimester).

3. Einleitung von Wehen bei Tod des Fetus in utero.

Bei Patientinnen, bei denen Prostaglandine oder Oxytocin nicht verwendet werden können.

Dosierung

1. Medikamentöser Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft

   Art der Anwendung:

   Bis zum 49. Tag der Amenorrhoe:

   600 mg Mifepriston (d. h. 1 Tablette mit 600 mg) werden als Einzeldosis oral eingenommen, und 36-48 Stunden später folgt die Verabreichung eines Prostaglandinanalogons: 400 µg Misoprostol oral oder 1 mg Gemeprost per vaginam.

   Zwischen dem 50. und 63. Tag der Amenorrhoe:

   600 mg Mifepriston (d. h. 1 Tablette mit 600 mg) werden als Einzeldosis oral eingenommen, und 36-48 Stunden später folgt die Verabreichung eines Prostaglandinanalogons: 1 mg Gemeprost per vaginam.

   Informationen über die Dosierung von Misoprostol oder Gemeprost entnehmen Sie bitte den jeweiligen Produktinformationen.

2. Vorbereitung für die Wirkung von Prostaglandinanalogon beim Abbruch einer Schwangerschaft aus medizinischen Gründen

   600 mg Mifepriston (d. h. 1 Tablette mit 600 mg) werden als Einzeldosis oral eingenommen, und 36-48 Stunden später folgt die Verabreichung eines Prostaglandinanalogons, die so oft wiederholt wird, wie es indiziert ist.

3. Einleitung von Wehen bei Tod des Fetus in utero

600 mg Mifepriston (d. h. 1 Tablette mit 600 mg) werden als tägliche Einzeldosis oral für zwei aufeinanderfolgende Tage eingenommen.

Wenn die Wehen nicht innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Verabreichung von Mifepriston eingesetzt haben, sollten sie durch die sonst üblichen Methoden eingeleitet werden.

Erbrechen innerhalb von 45 Minuten nach der Einnahme kann zu einer verringerten Wirksamkeit von Mifepriston führen. In diesem Fall wird die erneute Einnahme von 600 mg Mifepriston empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung von Mifepriston bei Jugendlichen liegen nur begrenzte Informationen vor.

Art der Anwendung

Mifepriston-Tabletten sind ausschließlich zur oralen Verabreichung gedacht und dürfen nicht auf andere Weise angewendet werden.

Dieses Arzneimittel DARF KEINESFALLS in einer der folgenden Situationen angewendet werden:

Bei allen Indikationen:

• chronisches Nebennierenversagen,

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• schweres, nicht therapeutisch kontrolliertes Asthma,

• angeborene Porphyrie.

  Bei der Indikation: medikamentöser Abbruch einer frühen Schwangerschaft

• nicht durch Ultraschallscan oder biologische Tests bestätigte Schwangerschaft,

• Schwangerschaft nach dem 63. Tag der Amenorrhoe,

• vermutete extrauterine Schwangerschaft,

• Kontraindikation für das ausgewählte Prostaglandinanalogon.

  Bei der Indikation: Vorbereitung für die Wirkung von Prostaglandinanalogon beim Abbruch einer Schwangerschaft aus medizinischen Gründen (nach dem ersten Trimester)

• Kontraindikationen für das ausgewählte Prostaglandinanalogon

Warnhinweise

Aufgrund seiner abortiven Eigenschaften darf Mifepriston keinesfalls bei Frauen eingesetzt werden,

die schwanger sind und das Kind austragen wollen.

Die Schwangerschaftsdauer muss durch Befragung und klinischer Untersuchung der Patientin festgestellt werden. Eine Ultraschalluntersuchung des Uterus wird empfohlen.

Im Zusammenhang mit Mifepriston wurden schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen, einschließlich toxisch epidermaler Nekrolyse und akuter generalisierter exanthematischer Pustulose, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patientinnen mit schweren Hautreaktionen sollte die Behandlung mit Mifepriston sofort abgebrochen werden. Eine erneute Behandlung mit Mifepriston wird nicht empfohlen.

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Mifepriston 200 mg wurde bei Frauen mit mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Teilnehmerinnen mit normaler Leberfunktion untersucht. Statistische Analysen der Gesamt-AUC∞ und der Cmax für Mifepriston, den N-demethylierten Metaboliten, den hydroxylierten Metaboliten und den di-demethylierten Metaboliten zeigten eine Abnahme sowohl des Gesamtspitzenwerts als auch der Exposition bei Patientinnen mit mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Teilnehmerinnen. Dieser Rückgang der Exposition könnte auf eine verringerte Absorption und/oder Proteinbindung zurückzuführen sein. Die möglichen Auswirkungen einer mäßigen Leberfunktionsstörung auf die ungebundene Fraktion konnten jedoch nicht ermittelt werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die klinischen Folgen der Verabreichung von 200 mg Mifepriston bei Patientinnen mit mäßiger Leberfunktionsstörung unbekannt sind.

Medikamentöser Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft

Diese Methode erfordert eine aktive Mitwirkung der Patientin, die über die entsprechenden Voraussetzungen aufgeklärt werden muss:

• die Notwendigkeit, die Behandlung mit einem Prostaglandinanalogon zu kombinieren, das bei einem zweiten Termin 36 – 48 Stunden nach Einnahme dieses Arzneimittels verabreicht wird,

• die Notwendigkeit einer Nachuntersuchung (dritter Termin) innerhalb von 14 – 21 Tagen nach der Einnahme von Mifepriston zur Überprüfung der vollständigen Austreibung,

• das mögliche Versagen des Verfahrens, was zum Abbruch der Schwangerschaft durch eine andere Methode führt.

Falls eine Schwangerschaft bei einem eingesetzten Intrauterinpessar auftritt, muss das Pessar vor der Verabreichung von Mifepriston entfernt werden.

• Mit dem Verfahren verbundene Risiken

Misserfolge

Das nicht vernachlässigbare Risiko einer fortbestehenden Schwangerschaft besteht in 1,3 bis 7,5 % der Fälle und macht den Kontrolltermin unverzichtbar, um zu überprüfen, ob die Austreibung vollständig erfolgt ist. Im seltenen Fall einer unvollständigen Austreibung kann ein Abbruch nach einer anderen Methode notwendig sein.

Die Wirksamkeit der Methode sinkt mit der Parität und folglich mit steigendem Alter der Frau.

Blutungen

Die Patientin muss über das Auftreten längerer und möglicherweise starker vaginaler Blutungen (durchschnittlich etwa 12 Tage oder länger nach der Einnahme von Mifepriston) aufgeklärt werden. Blutungen treten in fast allen Fällen auf und sind nicht immer ein Beweis für eine vollständige Austreibung.

Die Blutungen können sehr schnell nach der Einnahme von Misoprostol auftreten, in einigen Fällen aber auch erst später:

• In 60 % der Fälle tritt die Austreibung innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung von Misoprostol ein.

• Bei den restlichen 40 % der Fälle tritt die Austreibung innerhalb von 24 bis 72 Stunden nach Verabreichung von Misoprostol ein.

In seltenen Fällen kann die Austreibung schon vor Verabreichung des Prostaglandinanalogons eintreten (etwa 3 % der Fälle). Dies schließt den Kontrolltermin jedoch nicht aus, bei dem die vollständige Austreibung und Leere des Uterus überprüft wird.

Die Patientin sollte angehalten werden, keine weiten Reisen zu unternehmen, solange die vollständige Austreibung nicht nachgewiesen wurde. Sie erhält präzise Anweisungen, wen sie kontaktieren sollte und wohin sie bei Auftreten irgendwelcher Probleme, insbesondere bei sehr starken vaginalen Blutungen, gehen sollte. Dies sind Blutungen, die länger als 12 Tage andauern und/oder stärker als die üblichen Menstruationsblutungen sind.

Das Fortbestehen der vaginalen Blutung zu diesem Zeitpunkt könnte einen unvollständigen Abgang oder eine unbemerkte ektopische Schwangerschaft anzeigen, und es muss eine geeignete Therapie erwogen werden.

Da eine starke Blutung, die eine hämostatische Kürettage erfordert, in 0 bis 1,4 % der Fälle während des medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs auftritt, muss besonders sorgfältig auf Patientinnen mit Blutgerinnungsstörungen und verminderter Gerinnbarkeit oder mit Anämie geachtet werden. Die Entscheidung zur Anwendung des medikamentösen oder chirurgischen Verfahrens sollte zusammen mit den behandelnden Fachärzten je nach Typ der Blutgerinnungsstörung und dem Grad der Anämie getroffen werden.

Bei einer nach dem Kontrolltermin diagnostizierten weiterbestehenden Schwangerschaft wird der Patientin der Abbruch durch eine andere Methode vorgeschlagen.

Infektion

Schwere (einschließlich tödlicher) Fälle eines toxischen oder septischen Schocksyndroms infolge einer Infektion mit atypischen Pathogenen Keimen (Clostridium sordellii oder Escherichia coli) wurden nach Schwangerschaftsabbrüchen mit 200 mg Mifepriston gefolgt von einer nicht zugelassenen vaginalen oder bukkalen Applikation von Misoprostol-Tabletten berichtet.

Ärzte sollten sich dieser potenziell tödlichen Komplikation bewusst sein.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung 1-In allen Fällen

Bei einem vermuteten akuten Nebennierenversagen wird die Verabreichung von Dexamethason empfohlen. 1 mg Dexamethason neutralisiert eine Dosis von 400 mg Mifepriston.

Aufgrund der antiglucocorticoiden Wirkung von Mifepriston kann die Wirksamkeit einer Langzeittherapie mit Corticosteroiden, einschließlich inhalierter Corticosteroide bei Asthmapatienten, 3 bis 4 Tage nach der Einnahme von Mifegyne verringert sein. Die Therapie sollte angepasst werden.

Rhesus-Allo-Immunisierung

Bei einem medikamentösen Schwangerschaftsabbruch ist eine Bestimmung des Rhesus-Faktors und gegebenenfalls die Prävention einer Rhesus-Allo-Immunisierung erforderlich, ebenso wie andere allgemeine Maßnahmen, die bei jedem Schwangerschaftsabbruch durchgeführt werden müssen.

Beginn des Einsatzes von Verhütungsmitteln nach einem Schwangerschaftsabbruch

Bei klinischen Studien kam es zu Schwangerschaften zwischen der Austreibung des Embryos und dem Wiedereinsetzen der Monatsblutung. Deswegen sollte nach der Bestätigung eines erfolgreichen medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs sofort wieder mit einer kontrazeptiven Methode begonnen werden.

Anderes

Die für Prostaglandinanaloga geltenden Vorsichtsmaßnahmen müssen ebenfalls befolgt werden.

1. Medikamentöser Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft

   Es wurden seltene, aber ernste kardiovaskuläre Zwischenfälle (Myokardinfarkt und/oder Krampf der Koronararterien und schwere Hypotonie) nach der Anwendung des Prostaglandinanalogon berichtet. Aus diesem Grund sollten Patientinnen mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Alter über 35 Jahre plus regelmäßigem Rauchen, Hyperlipidämie, Diabetes) oder bestehender kardiovaskulärer Erkrankung mit erhöhter Vorsicht behandelt werden.

2. Für die sequenzielle Anwendung von Mifegyne - Prostaglandin, unabhängig von der Indikation

Falls zutreffend, sollten die Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit dem verwendeten Prostaglandin befolgt werden.

Art der Prostaglandin-Verabreichung

Während der Anwendung und mindestens 3 Stunden danach sollte die Patientin im Behandlungszentrum auf mögliche akute Auswirkungen der Prostaglandin-Verabreichung überwacht werden. Das Behandlungszentrum muss über die geeignete medizinische Ausrüstung verfügen.

Bei der Entlassung aus dem Behandlungszentrum sollte jede Frau bei Bedarf angemessene Arzneimittel erhalten und vollständig über die möglicherweise auftretenden Zeichen und Symptome aufgeklärt werden sowie direkten telefonischen oder persönlichen Zugang zum Behandlungszentrum haben.

Pharmakodynamische Wechselwirkung

Eine Verringerung der Wirksamkeit der Methode kann theoretisch aufgrund der antiprostaglandinen Eigenschaften von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) einschließlich Aspirin (Acetylsalicylsäure) auftreten. Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs am Tag der Prostaglandinverabreichung die Wirkung von Mifepriston oder des Prostaglandins auf die Zervixreifung oder die Uteruskontraktilität nicht beeinträchtigt und die klinische Wirksamkeit des medizinischen Schwangerschaftsabbruchs nicht verringert.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Mifepriston

Die gleichzeitige Verabreichung von Mifepriston mit dem CYP3A4-Inhibitor Itraconazol erhöhte die AUC von Mifepriston um das 2,6-fache und die Exposition seiner Metaboliten 22-Hydroxymifepriston und N-Demethyl-Mifepriston um das 5,1-fache bzw. 1,5-fache. Die Cmax war für Mifepriston um das 1,5-fache und für 22-Hydroxymifepriston um das 1,8-fache erhöht und für N-Demethyl-Mifepriston auf das 0,7-fache reduziert. Eine erhöhte Exposition ist zu erwarten, wenn Mifepriston gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Inhibitor verabreicht wird (Cmax steigt um das 1,5-Fache). Dies ist jedoch höchstwahrscheinlich nicht klinisch relevant. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Mifepriston gleichzeitig mit einem CYP3A4-Inhibitor (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin oder Grapefruitsaft) verabreicht wird.

Die gleichzeitige Verabreichung von Mifepriston mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin senkt die AUC von Mifepriston nachweislich um das 6,3-fache und die seiner Metaboliten 22-Hydroxy-Mifepriston und N-Demethyl-Mifepriston um das 20-fache bzw. 5,9-fache. Daher ist mit einer verminderten Wirksamkeit zu rechnen, wenn Mifepriston gleichzeitig mit einem CYP3A4-Induktor (z.

B. Rifampicin, Dexamethason, Johanniskraut und bestimmte Antikonvulsiva wie Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) verabreicht wird.

Falls eine Patientin, die mit einem starken oder mäßigen CYP3A4-Induktor behandelt wird, eine sich entwickelnde intrauterine Schwangerschaft medizinisch beenden soll, wird daher empfohlen, eine orale Einzeldosis von 600 mg (d. h. 1 Tablette mit 600 mg) zu verabreichen, gefolgt von der Verabreichung des Prostaglandinanalogons (Misoprostol 400 µg oral oder Gemeprost 1 mg per vaginam) 36 bis 48 Stunden später.

Wirkung von Mifepriston auf andere Arzneimittel

In-vitro- und in-vivo-Daten weisen darauf hin, dass Mifepriston ein Hemmstoff von CYP3A4 ist.

Die gleichzeitige Verabreichung von Mifepriston kann zu einem Anstieg der Serumwerte von Medikamenten führen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden. Aufgrund der langsamen Eliminierung von Mifepriston aus dem Körper kann eine solche Wechselwirkung für einen längeren Zeitraum nach seiner Verabreichung beobachtet werden. Deshalb sollte man Vorsicht walten lassen, wenn Mifepriston mit anderen Medikamenten verabreicht wird, die CYP3A4-Substrate sind und einen engen therapeutischen Bereich haben. Dazu gehören auch einige Wirkstoffe, die während einer Allgemeinanästhesie verwendet werden.

Schwangerschaft

Bei Tieren (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit) schließt die abortive Wirkung von Mifepriston die korrekte Beurteilung jeglicher teratogener Effekte des Moleküls aus.

Bei subabortiven Dosen wurden Missbildungen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten, Mäusen oder Affen beobachtet.

Es wurden seltene Fälle von Missbildungen der unteren Extremitäten berichtet (darunter Klumpfuß), in Situationen, in denen Mifepriston allein oder in Verbindung mit einem Prostaglandin angewendet wurde. Ein möglicher Mechanismus könnte das Amniotische Band Syndrom sein. Die vorhandenen Daten sind allerdings zu begrenzt, um das Molekül als humanes Teratogen bezeichnen zu können.

Folglich gilt:

• Patientinnen müssen darüber aufgeklärt werden, dass aufgrund der Gefahr eines Misserfolgs des medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs und des Risikos für den Fetus der Kontrolltermin zwingend erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4 ).

• Falls beim Kontrolltermin ein Misserfolg des Verfahrens diagnostiziert wird (lebensfähige weiterbestehende Schwangerschaft) und falls die Patientin weiterhin eine Beendigung der Schwangerschaft wünscht, sollte der Schwangerschaftsabbruch durch ein anderes Verfahren beendet werden.

• Sollte die Patientin ihre Schwangerschaft fortsetzen wollen, muss eine sorgfältige Ultraschallüberwachung der Schwangerschaft mit besonderer Beachtung der Extremitäten in einer Spezialklinik erfolgen.

Stillzeit

Kleine Mengen Mifepriston gehen in die Muttermilch über. Deshalb sollte die Anwendung von Mifepriston während der Stillzeit vermieden werden.

Fertilität

Mifepriston beeinträchtigt die Fertilität nicht. Die Frau kann sofort wieder schwanger werden, nachdem der Schwangerschaftsabbruch erfolgreich durchgeführt wurde. Es ist wichtig, die Patientin darauf hinzuweisen, dass sie sofort nach Bestätigung des Schwangerschaftsabbruchs wieder mit einer Verhütungsmethode beginnen sollte.

Es liegen keine Daten vor, dass dieses Arzneimittel Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Als Nebenwirkungen des Schwangerschaftsabbruchs kann Schwindel auftreten. Die Patientinnen müssen diese mögliche Nebenwirkung bedenken, wenn sie ein Fahrzeug führe oder eine Maschine bedienen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:

• Infektionen infolge von Schwangerschaftsabbrüchen. Unklare und bestätigte Infektionen (Endometritis, Beckenentzündungen) wurden bei weniger als 5 % der Frauen berichtet.

  Sehr selten:

• Sehr seltene Fälle eines schweren oder tödlichen toxischen oder septischen Schocksyndroms (verursacht durch Clostridium sordellii oder Escherichia coli), die mit oder ohne Fieber oder anderen offensichtlichen Symptomen einer Infektion auftreten, wurden nach medikamentösen Schwangerschaftsabbrüchen mit nicht zugelassenen vaginalen oder bukkalen Applikation von oral anzuwendenden Misoprostol-Tabletten berichtet. Ärzte sollten sich dieser potenziell tödlichen Komplikation bewusst sein (siehe Abschnitt 4.4 ).

  Erkrankungen des Nervensystems

  Selten:

• Kopfschmerzen

  Gefäßerkrankungen

  Gelegentlich:

• Hypotonie (0,25 %)

  Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

  Sehr häufig:

• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (diese Auswirkungen auf den Magen- und Darmtrakt stehen in Zusammenhang mit der Prostaglandinanwendung und werden häufig berichtet)

  Häufig:

• Leichte bis moderate Krämpfe

  Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

  Gelegentlich:

• Überempfindlichkeit: Untypische Hautausschläge (0,2 %)

  Selten:

• einzelne Fälle von Urtikaria, Rötungen und Schuppung, Erythema nodosum und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden berichtet

  Sehr selten:

• Angioödem.

  Nicht bekannt:

• Akute generalisierte exanthematische Pustulose

  Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

  Sehr häufig:

• Uteruskontraktionen oder Krämpfe (10 bis 45 %) in den Stunden nach der Prostaglandinanwendung

  Häufig:

• Starke Blutungen treten in etwa 5 % der Fälle auf und können in bis zu 1,4 % der Fälle eine hämostatische Kürettage erforderlich machen.

  Selten:

• Während der Einleitung eines Schwangerschaftsabbruchs im zweiten Trimester oder der Einleitung von Wehen wegen Tod des Fetus in utero im dritten Trimester wurde in seltenen Fällen eine Uterusruptur nach Prostaglandinanwendung berichtet. Diese Berichte ergaben sich insbesondere bei Mehrfachgebärenden oder Patientinnen mit Kaiserschnittnarbe.

  Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

  Selten:

• Unwohlsein, vagalen Symptomen (Hitzewallungen, Schwindel, Kältegefühl wurden berichtet) und Fieber.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.

Im Falle eines unbeabsichtigten, massiven Verschluckens könnten Anzeichen eines Nebennierenversagens auftreten. Anzeichen einer akuten Intoxikation können eine fachärztliche Behandlung einschließlich Verabreichung von Dexamethason erforderlich machen.