• Fortgeschrittenes kolorektales Karzinom

• Fortgeschrittenes Magenkarzinom

• Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

• Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Mammakarzinom

5-Fluorouracil findet in nachfolgend aufgeführten Therapieprotokollen Anwendung. Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt.

DeGramont-Protokoll

Alle zwei Wochen wird an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1 und 2 des Zyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (200 mg/m² Körperoberfläche [KOF]) über 2 Stunden

5-Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m² KOF mit nachfolgender Infusion von 600 mg/m² 5-Fluorouracil über 22 Stunden angewendet.

Wöchentliches Therapieprotokoll

Einmal wöchentlich wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m² KOF) über 2 Stunden 5-Fluorouracil 500 mg/m² KOF intravenös als Bolus eine Stunde nach Beginn der Folinsäure-Infusion angewendet. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle

An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wird nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (20 mg/m² KOF) 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m² KOF intravenös als Bolus

angewendet. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wird nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m² KOF) 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m² KOF intravenös als Bolus angewendet; Wiederholung alle 4 Wochen.

AIO-Protokoll

Einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m² KOF) über 2 Stunden 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m² KOF als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils einer Woche empfohlen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen

Unter der Kombinationstherapie mit Folinsäure kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität notwendig werden. Eine Reduzierung der Folinsäure-Dosierung ist nicht notwendig.

Bezüglich der Anwendung 5-Fluorouracil enthaltender Protokolle in Kombination mit neueren Chemotherapeutika (z. B. Oxaliplatin, Irinotecan) wird auf die Fachliteratur verwiesen.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Im Rahmen einer Kombinationschemotherapie (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil [ECF-Protokoll]) wird 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 200 mg/m² KOF intravenös als Dauerinfusion an Tag 1 eines Therapiezyklus eingesetzt; Wiederholung alle 3 Wochen.

Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Konventionelle Folinsäure/5-Fluorouracil-Protokolle

Im Rahmen des „Mayo-Protokolls“ wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen unmittelbar nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (20 mg/m² KOF) 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m² KOF intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

Im Rahmen des „Machover-Protokolls“ wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen unmittelbar nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m² KOF) 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m² KOF intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden alle 4 Wochen wiederholt.

Hochdosierte Folinsäure/5-Fluorouracil-Protokolle

Im Rahmen des „AIO-Protokolls“ wird einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m² KOF [als Calciumfolinat]) über 2 Stunden 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m² KOF als Dauerinfusion über

24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils einer Woche empfohlen.

Im Rahmen des „Ardalan-Protokolls“ werden einmal wöchentlich über 6 Wochen

(= 1 Therapiezyklus) 5-Fluorouracil (2.600 mg/m² KOF) in einer Pumpe gemischt mit Folinsäure (500 mg/m² KOF [als Natriumfolinat]) als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils einer Woche empfohlen.

Die o. g. Therapieprotokolle finden Anwendung bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Gemcitabin nicht angezeigt ist.

Therapie des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Mammakarzinoms

Im Rahmen des „FAC-Protokolls“ (5-Fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid) bzw.

„FEC-Protokolls“ (5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid) wird 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 500 mg/m² KOF intravenös als Bolus an Tag 1 eines Therapiezyklus angewendet; Wiederholung alle 3 Wochen.

In Kombination mit Cyclophosphamid (intravenös) und Methotrexat (CMF-Protokoll) wird 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m² KOF intravenös als Bolus an Tag 1 eines Therapiezyklus angewendet; Wiederholung alle 3 Wochen.

Im Rahmen des „klassischen“ CMF-Protokolls (Cyclophosphamid peroral, Methotrexat,

5-Fluorouracil) wird 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m² KOF intravenös als Bolus an den Tagen 1 und 8 eines Therapiezyklus angewendet; Wiederholung alle 4 Wochen.

Für die adjuvante Chemotherapie des primären, invasiven Mammakarzinoms gilt in der Regel eine Therapiedauer von 6 Zyklen.

Absetzen der Therapie und Dosisreduktion

Bei Auftreten folgender toxischer Symptome ist die Behandlung mit 5-Fluorouracil sofort abzubrechen:

• Leukozytopenie (< 2.000/µl)

• Thrombozytopenie (< 50.000/µl)

• Stomatitis, Ösophagitis

• Erbrechen, das durch die Gabe eines Antiemetikums nicht zu beherrschen ist

• Diarrhö

• Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich

• sonstige Hämorrhagien

• neurotoxische Störungen

• kardiotoxische Störungen

  Nach Wiederansteigen der Leukozyten (≥ 3.000/µl) bzw. der Thrombozyten (≥ 70.000/µl) kann die Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle), sofern nicht andere Nebenwirkungen (s.o.) einer Wiederaufnahme der Behandlung entgegenstehen.

  Leukozyten/µl	Thrombozyten/µl	Dosis
  > 4.000	> 100.000	100 %
  3.000 – 4.000	70.000 – 100.000	75 %
  2.000 – 3.000	50.000 – 70.000	50 %
  < 2.000	< 50.000	STOPP!

  Besondere Patientengruppen

  Kinder und Jugendliche

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von 5-FU medac bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen.

  Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

  Bei gestörter Leber- oder Nierenfunktion sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Nur im Fall einer gleichzeitig gestörten Leber- und Nierenfunktion sollten Dosisreduktionen erwogen werden, in schwereren Fällen um ein Drittel bis um die Hälfte.

  Art der Anwendung

  5-FU medac 50 mg/ml wird intravenös als Bolus oder (Dauer-)Infusion appliziert. Dauer der Anwendung

  Die Dauer der Behandlung (Anzahl der Wiederholungszyklen) bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie (Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung) und/oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Die Anzahl der Wiederholungszyklen in der adjuvanten Therapie ist abhängig vom Behandlungsprotokoll.

  Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels

  Hinweise zur Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

5-Fluorouracil darf nicht angewendet werden bei

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• Knochenmarkdepression nach Strahlentherapie oder Behandlung mit anderen Antineoplastika,

• zur Behandlung nicht-maligner Erkrankungen,

• schweren Blutbildveränderungen,

• schweren Leberfunktionsstörungen,

• schwerwiegenden Infektionen (z.B. Herpes Zoster, Windpocken),

• Patienten in schlechtem Allgemeinzustand,

• stillenden Frauen (siehe Abschnitt 4.6),

• bekanntem, vollständigem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel (siehe Abschnitt 4.4),

• kürzlicher oder gleichzeitiger Behandlung mit Brivudin (siehe Abschnitte 4.4. und 4.5. zu Arzneimittelwechselwirkungen).

Es wird empfohlen, dass 5-Fluorouracil nur von oder unter der strengen Aufsicht eines qualifizierten Arztes angewendet wird, der mit der Anwendung hoch wirksamer Antimetaboliten vertraut ist und über die Einrichtungen zur regelmäßigen Überwachung der klinischen, biochemischen und hämatologischen Wirkung während und nach der Verabreichung verfügt

Während der Initialphase sollte eine Hospitalisierung des Patienten erwogen werden. 5-Fluorouracil darf nur intravenös verabreicht werden.

Das Verhältnis zwischen effektiver und toxischer Dosis ist gering und ohne ein gewisses Maß an Toxizität ist eine therapeutische Wirkung unwahrscheinlich. Daher muss bei der Wahl der Patienten und der Dosiseinstellung Vorsicht angewandt werden. Bei schwerer Toxizität sollte die Behandlung abgebrochen werden

Vor und während der Therapie mit 5-Fluorouracil werden folgende Verlaufsuntersuchungen empfohlen:

• tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen,

• Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Thrombozyten vor jeder 5-Fluorouracil-Gabe,

• Nierenwerte,

• Leberwerte.

  Hämotoxizität

  Im Anschluss an die Behandlung mit Fluorouracil tritt normalerweise eine Leukopenie auf, wobei die niedrigste Leukozytenzahl häufig zwischen dem 7. und 14. Tag des ersten Anwendungszyklus beobachtet wird, gelegentlich jedoch bis zu 20 Tage verzögert sein kann. Bis zum 30. Tag hat sich der Wert im Allgemeinen wieder normalisiert.

  Die tägliche Kontrolle der Thrombozyten- und Leukozytenzahl wird empfohlen. Falls die Thrombozytenzahl unter 100.000 pro mm3 oder die Leukozytenzahl unter 3.500 pro mm3 sinkt, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Sollte der Gesamtwert weniger als 2000 pro mm3 betragen und insbesondere, wenn eine Granulozytopenie vorliegt, wird empfohlen, den Patienten im Krankenhaus in Schutzisolation zu verlegen und mit angemessenen Maßnahmen zur Verhütung einer systemischen Infektion zu behandeln.

  Gastrointestinale Toxizität

  Beim ersten Anzeichen von Mundgeschwüren oder gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Stomatitis, Diarrhö, Blutungen vom Gastrointestinaltrakt oder Hämorrhagie an irgendeiner Stelle sollte die Behandlung ebenfalls abgesetzt werden.

  Schädigungen der Darmwand erfordern eine dem Schweregrad entsprechende symptomatische Behandlung, z. B. Flüssigkeitsersatz. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mäßiger bis schwerer Diarrhö reichen sie jedoch nicht aus.

  Kardiotoxizität

  Die Behandlung mit Fluoropyrimidinen wurde mit Kardiotoxizität, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogener Schock, plötzlicher Tod, Stress- Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Syndrom) und Veränderungen im EKG (einschließlich in sehr seltenen Fällen Verlängerung des QT-Intervalls) in Verbindung gebracht. Diese unerwünschten Ereignisse treten häufiger bei Patienten auf, die eine kontinuierliche Infusion mit 5-Fluorouracil erhalten, als bei solchen, die eine Bolusinjektion erhalten. Eine anamnestisch bekannte koronare Herzkrankheit kann ein Risikofaktor für einige kardiale Nebenwirkungen sein. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten angezeigt, bei denen während der Behandlungszyklen Brustschmerzen aufgetreten sind, sowie bei Patienten mit bekannter Herzerkrankung. Während der Behandlung mit 5-Fluorouracil sollte die Herzfunktion regelmäßig überwacht werden. Im Falle einer schweren Kardiotoxizität soll die Behandlung abgebrochen werden.

  Enzephalopathie

  Nach der Markteinführung wurden Fälle von Enzephalopathien (einschließlich hyperammonämische Enzephalopathie und Leukenzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom [PRES], Wernicke-Enzephalopathie) berichtet, die mit der Behandlung mit 5-Fluorouracil im Zusammenhang standen. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Enzephalopathie zählen Veränderungen des mentalen Zustands, Desorientierung, Koma oder Ataxie. Falls eins dieser Symptome auftritt, soll die Behandlung sofort unterbrochen werden und die Ammoniak- und Vitamin-B1-Werte im Serum bestimmt werden. Bei erhöhten Ammoniak-Serumwerten oder Vitamin-B1-Mangel ist eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Hyperammonämische Enzephalopathie tritt oft zusammen mit Laktatazidose auf.

  Vorsicht ist bei der Verabreichung von 5-Fluorouracil an Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie und hyperammonämische Enzephalopathie bestehen.

  Tumorlysesyndrom

  Nach der Markteinführung wurden Fälle von Tumorlysesyndromen berichtet, die mit der Behandlung mit 5-Fluorouracil im Zusammenhang standen. Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein Tumorlysesyndrom (z. B. mit Nierenfunktionsstörung, Hyperurikämie, hoher Tumorlast, schnellem Fortschreiten der Erkrankung) sollten engmaschig überwacht werden. Vorbeugende Maßnahmen

  (z. B. Hydratation, Korrektur hoher Harnsäurespiegel) sollten in Betracht gezogen werden.

  Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

  Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z. B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.

  Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf.

  Vollständiger DPD-Mangel

  Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01 - 0,5 % der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit 5-FU medac behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

  Partieller DPD-Mangel

  Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3 – 9 % der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemaßnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.

  Untersuchungen auf DPD-Mangel

  Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit 5-FU medac eine Phänotyp- und/oder Genotyp- Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinische Leitlinien sind zu berücksichtigen.

  Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann zum Anstieg der Uracil-Konzentrationen im Blut führen, so dass bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ein erhöhtes Risiko für die Fehldiagnose eines DPD-Mangels besteht.

  Genotypische Charakterisierung des DPD-Mangels

  Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.

  Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.

  Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort (z. B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben können.

  Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschließlich der Varianten c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.

  Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6 - 6,3 % für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07 -

  0,1 % für c.1679T>G.

  Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen (afroamerikanischen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.

  Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels

  Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen.

  Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 16 ng/ml und < 150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten die Uracilspiegel im Blut mit Vorsicht interpretiert werden (siehe oben „Untersuchungen auf DPD-Mangel“).

  5-Fluorouracil: Therapeutisches Arzneimittel Monitoring (Therapeutic Drug Monitoring, TDM)

  TDM von 5-Fluorouracil kann die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die Dauerinfusionen mit 5- Fluorouracil erhalten, verbessern indem es die Toxizität verringert und die Wirksamkeit erhöht. Die AUC sollte zwischen 20 und 30 mg x h/l liegen.

  Brivudin

  Brivudin darf nicht zusammen mit 5-Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis 5-Fluorouracil begonnen werden (siehe Abschnitte 4.5).

  Für den Fall einer versehentlichen Gabe von Brivudin bei Patienten, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, müssen wirksame Maßnahmen ergriffen werden, um die Toxizität von 5-Fluorouracil zu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus wird empfohlen. Es sollten alle Maßnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer Dehydrierung vorzubeugen.

  Phenytoin

  Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit 5-Fluorouracil einnehmen, sollten regelmäßig wegen eines möglicherweise erhöhten Phenytoin-Plasmaspiegels untersucht werden.

  Antikoagulantien

  Bei gleichzeitiger Anwendung von 5-Fluorouracil und oralen Antikoagulantien (Blutgerinnungshemmern) ist der Quick-Wert engmaschig zu kontrollieren.

  Nieren- oder Leberfunktionsstörung

  Bei Anwendung von 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit verminderter Nieren- oder Leberfunktion oder Gelbsucht ist Vorsicht geboten.

  Photosensibilität

  Aufgrund des Risikos von Photosensibilität wird von anhaltender Sonnenbestrahlung abgeraten.

  Strahlentherapie des Beckens

  Bei Patienten, die eine hoch dosierte Strahlentherapie des Beckens erhalten haben, wird zu Vorsicht geraten.

  Bilirubin und 5-Hydroxyindolessigsäure

  Die Nachweismethoden für Bilirubin und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn können erhöhte oder falsch positive Werte ergeben.

  Lebendimpfstoffe

  Wegen potenziell schwerwiegender oder tödlicher Infektionen sollte bei Patienten unter 5-Fluorouracil eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden. Der Kontakt mit Personen, die vor kurzem eine Polioimpfung erhielten, sollte vermieden werden.

  Bei Anwendung der Kombination 5-Fluorouracil/Folinsäure

  Folinsäure kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Folinsäure und 5-Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil. Die Toxizitäten, die bei Patienten unter der Kombinationsbehandlung beobachtet werden, sind qualitativ ähnlich wie bei Patienten, die nur mit 5-Fluorouracil behandelt werden.

  Gastrointestinale Toxizitäten werden häufiger beobachtet und können stärker ausgeprägt oder sogar lebensbedrohlich sein (insbesondere Stomatitis und Diarrhö). In schweren Fällen müssen

  5-Fluorouracil und Folinsäure abgesetzt und eine unterstützende intravenöse Therapie eingeleitet werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich umgehend an ihren behandelnden Arzt zu wenden, wenn eine Stomatitis (gering- bis mittelgradige Geschwüre) und/oder zweimal täglich Durchfall (wässriger Stuhlgang) auftreten.

  Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung älterer oder schwacher Patienten geboten, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko für eine schwere Toxizität besteht.

  Kinder und Jugendliche

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von 5-FU medac bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen.

  Natrium

  Die maximale Tagesdosis (2,6 g/m² KOF, einmal pro Woche) dieses Arzneimittels für einen Menschen mit 2 m² KOF ist 5,2 g und enthält 857 mg Natrium. Dies entspricht 43.8442 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. 5-Fluorouracil ist reich an Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/ kochsalzarmer) Diät.

  5 ml Injektionsflasche

  5-Fluorouracil enthält 41,19 mg Natrium pro 5 ml Injektionsflasche, entsprechend 2,06 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

  10 ml Injektionsflasche

  5-Fluorouracil enthält 82,37 mg Natrium pro 10 ml Injektionsflasche, entsprechend 4,12 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

  20 ml Injektionsflasche

  5-Fluorouracil enthält 164,75 mg Natrium pro 20 ml Injektionsflasche, entsprechend 8,24 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

  50 ml Injektionsflasche

  5-Fluorouracil enthält 411,87 mg Natrium pro 50 ml Injektionsflasche, entsprechend 20,59 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

  100 ml Injektionsflasche

  5-Fluorouracil enthält 823,75 mg Natrium pro 100 ml Injektionsflasche, entsprechend 41,19 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

  200 ml Injektionsflasche

  5-Fluorouracil enthält 1647,50 mg Natrium pro 200 ml Injektionsflasche, entsprechend 82,37 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Brivudin

Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin- Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit 5- Fluorouracil angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit 5-Fluorouracil begonnen werden kann. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis 5- Fluorouracil begonnen werden.

Von verschiedenen Substanzen wurde berichtet, dass sie die Antitumorwirkung oder Toxizität von 5-Fluorouracil biochemisch modulieren. Zu den häufig angewendeten Medikamenten gehören Methotrexat, Metronidazol, Leucovorin, Interferon-alpha und Allopurinol.

Zytotoxische Arzneimittel

5-Fluorouracil kann die Wirkung anderer Zytostatika und einer Strahlentherapie verstärken. (Bei Kombination mit anderen myelosuppressiven Mitteln ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Strahlentherapie

Eine gleichzeitige oder vorherige Strahlentherapie kann eine Dosisreduktion erforderlich machen.

Folinsäure

Sowohl die Wirksamkeit als auch die Toxizität von 5-Fluorouracil können erhöht sein, wenn

5-Fluorouracil in Kombination mit Folinsäure angewendet wird. Nebenwirkungen können stärker ausgeprägt sein und es kann schwerer Durchfall auftreten. Eine lebensbedrohliche Diarrhö wurde bei Gabe von 600 mg/m² Fluorouracil (intravenöser Bolus einmal wöchentlich) zusammen mit Folinsäure beobachtet.

Phenytoin

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und 5-Fluorouracil wurde über eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führten (siehe Abschnitt 4.4).

Cimetidin, Metronidazol oder Interferon

Cimetidin, Metronidazol und Interferone können den Plasmaspiegel von 5-Fluorouracil erhöhen. Dies kann die toxischen Wirkungen von 5-Fluorouracil verstärken.

Thiazide, Cyclophosphamid und Methotrexat

Bei Patienten, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazid-Typ erhielten, sank die Granulozytenzahl stärker als nach gleichen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid.

Warfarin

In Einzelfällen wurde bei mit Warfarin behandelten Patienten, die zusätzlich 5-Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet.

Levamisol

Unter Behandlung mit 5-Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen (Anstieg von alkalischer Phosphatase, Transaminasen oder Bilirubin) beobachtet.

Clozapin

Aufgrund des erhöhten Risikos von Agranulozytose sollte die Kombination von 5-Fluorouracil mit Clozapin vermieden werden.

Anthrazykline

Die Kardiotoxizität von Anthrazyklinen kann erhöht sein.

Tamoxifen

Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbehandlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigte sich ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse.

Vinorelbin

Bei gleichzeitiger Gabe von Vinorelbin und 5-Fluorouracil/Folinsäure können schwere Mukositiden mit Todesfolge auftreten.

Lebendimpfungen

Bei immungeschwächten Patienten sollten Impfungen mit Lebendimpfungen vermieden werden.

Cisplatin

Bei Patienten mit Oropharyngealkarzinomen wurde unter der Behnadlung mit 5-Fluorouracil und Cisplatin eine erhöhte Inzidenz von Hirninfarkten berichtet.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und ordnungsgemäß kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor, es wurden jedoch fetale Defekte und Fehlgeburten berichtet.

Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden eine Schwangerschaft zu vermeiden sowie während der Behandlung mit 5-Fluorouracil und mindestens 6 Monate danach eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Falls das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewandt wird oder die Patientin während der Behandlung mit dem Arzneimittel schwanger wird, muss die Patientin umfassend über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert und eine genetische Beratung empfohlen werden. 5-Fluorouracil darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob 5-Fluorouracil in die Muttermilch übertritt, muss vor einer Behandlung mit 5-Fluorouracil abgestillt werden. 5-Fluorouracil ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

5-Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit infolge einer 5-Fluorouracil-Therapie wird vor der Behandlung eine Beratung zur Spermakonservierung empfohlen.

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

5-Fluorouracil kann Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen verursachen. Es kann auch unerwünschte Ereignisse des Nervensystems sowie Veränderungen des Sehvermögens bewirken, was die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnte.

Daher sollte während der Behandlung mit 5-Fluorouracil das Führen von Kraftfahrzeugen und das Bedienen von Maschinen unterlassen werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten und bedeutsamsten Nebenwirkungen von 5-FU medac 50 mg/ml sind gastrointestinale Symptome wie Diarrhö, Übelkeit und Mukositis. Ebenfalls kommt es sehr häufig zur Leukopenie und die oben beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen sollten befolgt werden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektionen.

Gelegentlich

Sepsis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Eine Myelosuppression tritt sehr häufig auf und ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.4).

Myelosuppression (Auftreten: 7.-10. Behandlungstag, Nadir: 9. – 14.Behandlungstag; Erholung. 21.- 28. Behandlungstag), Leukopenien, Neutropenien, Thrombozytopenien, Anämie, Agranulozytose und Panzytopenie

Häufig

Febrile Neutropenie. Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig

Immunsuppression.

Selten

Generalisierte allergische Reaktionen, Anaphylaxie, Anaphylaktischer Schock. Endokrine Erkrankungen

Selten

Anstieg des Gesamt-Thyroxins (T4) und Gesamt-Trijodthyronins (T3) im Serum ohne Anstieg des freien T4 und des TSH und ohne klinische Zeichen einer Hyperthyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hyperurikämie.

Gelegentlich

Dehydratation.

Nicht bekannt

Laktatazidose, Tumorlysesyndrom, Hypertriglyzeridämie, Vitamin-B1-Mangel.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Euphorie.

Selten

Verwirrtheit.

Sehr selten

Desorientiertheit

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich

Funktionsstörungen des Zentralnervensystems, wie extrapyramidalmotorische, zerebellare oder kortikale Störungen können auftreten. Sie sind gewöhnlich reversibel.

Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, Symptome der Parkinson-Krankheit, Pyramidenbahnzeichen, Somnolenz, Optikusneuritis.

Selten

Periphere Neuropathie.

Sehr selten

(Leuko-)Enzephalopathien mit Symptomen wie Ataxie, akutes Kleinhirnsyndrom, Sprachstörungen, Verwirrtheit, Orientierungsstörungen, Muskelschwäche, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma.

Nicht bekannt

Hyperammonämische Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), Wernicke-Enzephalopathie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Übermäßiger Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Störungen der Augenmotilität, Diplopie, Verringerung der Sehschärfe, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis, narbenbedingtes Ektropium, Dakryostenose.

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Ischämie-typische Veränderungen im EKG.

Häufig

Angina pectoris-ähnliche Brustschmerzen.

Gelegentlich

Herzrhythmusstörungen, Myokarditis, Myokardischämie, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, dilatative Kardiomyopathie, kardiogener Schock.

Sehr selten

Herzstillstand, plötzlicher Herztod.

Nicht bekannt

Tachykardie, Perikarditis, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Syndrom).

Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder wenige Stunden nach dem ersten Anwendungszyklus auf. Für Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Kardiomyopathie besteht ein erhöhtes Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hypotonie.

Selten

Cerebrale, intestinale und periphere Ischämien, Raynaud-Syndrom, Thrombembolien und Thrombophlebitiden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Bronchospasmen, Epistaxis.

Nicht bekannt

Atemnot.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Gastrointestinale Nebenwirkungen treten häufig auf und können lebensbedrohend sein. Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Pharyngitis, Proktitis), Anorexie, wässrige Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen leichten bis schwersten Grades wurden beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

Der Schweregrad (NCI-Grad I–IV) gastrointestinaler Nebenwirkungen ist abhängig von der Dosierung und der Applikationsart. Bei i.v.-Dauerinfusion erweist sich eher die Stomatitis als die Myelosuppression als dosislimitierend.

Gelegentlich

Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich.

Nicht bekannt

Pneumonatosis intestinalis, Enterokolitis, Kolitis (einschließlich nekrotisierender Kolitis). Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Leberzellschädigungen.

Sehr selten

Lebernekrosen (teilweise mit letalem Verlauf), Gallensklerose, Cholezystitis. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie,

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom („Hand-Fuß-Syndrom“) tritt nach i.v.-Dauerinfusion häufiger als nach i.v.-Bolusinjektionen auf. Das Syndrom beginnt mit Dysästhesie an Handflächen und Fußsohlen, wobei sich im weiteren Verlauf Schmerzen und Empfindlichkeit einstellen. Damit assoziiert ist eine symmetrische Anschwellung und Erythembildung an Händen und Füßen.

Gelegentlich

Dermatitis, Veränderungen der Haut (z.B. trockene Haut, Erosion/Fissuren, Erythem, pruritischer makulopapulärer Hautausschlag), Exantheme, Urtikaria, Photosensibilität, Hyperpigmentierung der Haut und streifenförmige Hyperpigmentierung oder Pigmentverlust im Bereich des Venenverlaufs. Nagelveränderungen (z. B. diffuse oberflächliche blaue Pigmentierung, Hyperpigmentierung, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts, Paronychie) und Onycholyse.

Nicht bekannt

Kutaner Lupus erythematodes. Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten

Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Störung der Spermatogenese und Ovulation.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fieber, verzögerte Wundheilung, Abgeschlagenheit, Unwohlsein, allgemeine Schwäche, Müdigkeit und Antriebslosigkeit.

Nicht bekannt

Lokale Reaktion aufgrund von Extravasation (Schmerzen, Schwellung, Erythem)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Die Symptome und Anzeichen einer Überdosierung ähneln den Nebenwirkungen, sind jedoch häufig stärker ausgeprägt. Insbesondere können die folgenden Nebenwirkungen auftreten:

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Schleimhautentzündungen, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Knochenmarkdepression (Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Agranulozytose).

Behandlung

Die Behandlung besteht aus Therapieabbruch und unterstützenden Maßnahmen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die eine Überdosis Fluorouracil erhalten haben, sind mindestens vier Wochen lang hämatologisch zu überwachen. Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.