AFSTYLA 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
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Laktose: Nein
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Fachinfo - AFSTYLA 1500 I
Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angebore- ner Faktor-VIII-Mangel).
AFSTYLA kann bei allen Altersgruppen an- gewendet werden.
Die Behandlung mit AFSTYLA sollte unter der Aufsicht eines in der Hämophilie-Be- handlung erfahrenen Arztes erfolgen.
Therapieüberwachung
Zur Festlegung der benötigten Dosis und Injektionshäufigkeiten werden geeignete Be- stimmungen der Faktor VIII-Spiegel im Ver- lauf der Behandlung empfohlen. Das An-
sprechen der jeweiligen Patienten auf Fak- tor VIII kann variieren, was sich an unter- schiedlichen Halbwertszeiten und Recove- ries zeigt. Die Dosierung auf Basis des Körpergewichts muss bei unter- oder über- gewichtigen Patienten eventuell angepasst werden. Vor allem bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue gerinnungsanaly- tische Überwachung (Faktor VIII-Aktivität im Plasma) der Substitutionstherapie uner- lässlich.
Bei Verwendung eines auf der Thrombo- plastinzeit (aPTT) basierenden einstufigen In-vitro-Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität in Blutproben des Patienten, können die Ergebnisse der Fak- tor VIII-Aktivität sowohl von der Art des ver- wendeten aPTT-Reagenz als auch vom ver- wendeten Referenzstandard erheblich be- einflusst werden.
Es können signifikante Unterschiede in den Ergebnissen des aPTT-basierten einstufigen Gerinnungstests und des chromogenen Tests nach Ph. Eur. auftreten, was insbeson- dere beim Wechsel des Labors und/oder der Test-Reagenzien zu berücksichtigen ist.
Die Faktor VIII- Aktivität im Plasma von Pa- tienten, die mit AFSTYLA behandelt wer- den, soll entweder unter Verwendung des chromogenen Substrat-Tests oder des ein- stufigen Gerinnungs-Tests überwacht wer- den um die Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung festzulegen. Da die mit dem chromogenen Substrat-Test erhaltenen Er- gebnisse sehr genau das klinische Gerin- nungspotential von AFSTYLA darstellen, ist dieser Test zu bevorzugen.
Der einstufige Gerinnungstest zeigt gegen- über dem chromogenen Substrat-Test einen um 45 % niedrigeren Faktor VIII-Aktivitäts- spiegel an. Sofern der einstufige Gerinnungs- test verwendet wird, müssen die Werte mit einem Konversionsfaktor von 2 multipliziert werden, um die Faktor-VIII Aktivität des Patienten zu bestimmen.
Dosierung
Die Dosierung und Dauer der Substituti- onstherapie richten sich nach dem Schwe- regrad des Faktor VIII-Mangels, nach Ort und Ausmaß der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.
Die Menge des verabreichten Blutgerin- nungsfaktors VIII wird in Internationalen Ein- heiten (I.E.), entsprechend dem gegen- wärtigen WHO-Konzentrat Standard für Faktor VIII-Produkte, angegeben. Die Fak- tor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder vorzugsweise in Inter- nationalen Einheiten (bezogen auf einen in- ternationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.
Eine Internationale Einheit (I.E.) entspricht der Aktivität des Faktor VIII, der in 1 ml normalem Humanplasma enthalten ist.
Die Aktivität wird mit Hilfe des chromoge- nen Substrat-Tests bestimmt.
Plasma Faktor VIII-Spiegel können über den chromogenen Substrat-Test oder den ein- stufigen Gerinnungstest kontrolliert werden.
Bedarfsbehandlung
Die Berechnung der erforderlichen Fak- tor VIII-Dosis basiert auf dem empirischen
AFSTYLA 250 I.E. / 500 I.E. / 1000 I.E. / 1500 I.E. / 2000 I.E. / 2500 I.E. / 3000 I.E.
Befund, dass die Gabe von 1 Internatio- nalen Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Kör- pergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plas- ma um 2 I.E/dl erhöht. Die benötigte Dosis wird mit folgender Formel berechnet:
Dosis (I.E.) = Körpergewicht (kg) × ge- wünschter Faktor VIII-Anstieg (I.E/dl oder
% der Norm) × 0,5 (I.E./kg pro I.E./dl)
Die Dosierung und die Häufigkeit der An- wendung sollten sich stets an der klini- schen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Bei den folgenden Blutungsereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität während des ent- sprechenden Zeitraums nicht unter den an- gegebenen Wert (in % der Norm oder I.E./ dl) abfallen. Die unten stehende Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Ein- griffen.
Prophylaxe
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 20 – 50 I.E./kg AFSTYLA 2- bis 3-Mal wö- chentlich. Die Dosierung kann je nach dem Ansprechen des Patienten angepasst wer- den.
Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Anfangsdosierung bei Kin- dern (0 bis < 12 Jahre) beträgt 30 bis 50 I.E. AFSTYLA pro kg Körpergewicht 2 bis 3 Mal wöchentlich. Häufigere oder höhere Dosie- rungen können bei Kindern unter 12 Jahren erforderlich sein, um die höhere Clearance in dieser Altersgruppe zu berücksichtigen.
Jugendliche ab 12 Jahren erhalten die glei- che Dosierung wie Erwachsene (siehe Ka- pitel 5.2).
Ältere Menschen
An klinischen Studien mit AFSTYLA waren keine Patienten über 65 Jahren beteiligt.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit- tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Das rekonstituierte Produkt sollte mit einer für den Patienten angenehmen Geschwin- digkeit, bis maximal 10 ml/min, langsam injiziert werden.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter Kapitel 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Bekannte allergische Reaktionen auf Hams- terprotein.
Dokumentation der Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit von biologi- schen Arzneimitteln zu verbessern, sollten die Bezeichnung und Chargenbezeichnung des angewendeten Produktes eindeutig dokumentiert werden.
Überempfindlichkeit
Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei der Anwendung von AFSTYLA möglich. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Falls Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, sollten Pa- tienten angewiesen werden, die Anwendung des Arzneimittels sofort zu unterbrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Die Patienten sollen über frühe Anzeichen von Überemp- findlichkeitsreaktionen informiert werden, wie
z. B. quaddelartiger Hautausschlag, gene- ralisierte Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, pfeifendes Atemgeräusch, Hypotonie und Anaphylaxie.
Bei Patienten mit früheren Überempfindlich- keitsreaktionen sollte eine entsprechende Prämedikation in Betracht gezogen werden.
Im Falle eines Schocks sollen die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbe- handlung beachtet werden.
Inhibitoren
Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine be- kannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhi- bitoren sind stets gegen die prokoagulato- rische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Ein- heiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, kor- reliert mit dem Schweregrad der Erkran- kung sowie der Exposition gegenüber dem Faktor VIII. Dieses Risiko ist innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten, bleibt aber während des gesamten Lebens wei- terhin bestehen, obwohl es nur gelegent- lich auftritt.
Die klinische Relevanz der Inhibitorentwick- lung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen An- sprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.
| Schweregrad der Blutung/ Art des chirurgischen Eingriffs | BenötigterFaktor VIII-Spiegel (%) (I.E./dl) | Häufigkeit der Dosierung (Stunden)/Dauer der Behandlung (Tage) |
| Blutung | ||
| Frühe Hämarthrosen, Muskel- blutungen oder Blutungen in der Mundhöhle | 20 – 40 | Wiederholung der Injektion alle 12 bis 24 Stunden. Mindestens 1 Tag, bis die (durch Schmerzen erkenn- bare) Blutung gestillt bzw. Wund- heilung erreicht ist. |
| Umfangreichere Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Hämatome | 30 – 60 | Wiederholung der Injektion alle 12 bis 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger, bis die Schmerzen und die akute Behinderung beseitigt sind. |
| LebensbedrohlicheBlutungen | 60 – 100 | Injektion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis die Gefährdung für den Patienten vorüber ist. |
| Chirurgische Eingriffe | ||
| Kleinere Eingriffe einschließlich Zahnextraktion | 30 – 60 | Injektion alle 24 Stunden; mindestens 1 Tag, bis die Wund- heilung erreicht ist. |
| Größere Eingriffe | 80 – 100(prä- und post- operativ) | Wiederholung der Injektion alle 8 bis 24 Stunden, bis ausreichende Wundheilung erreicht ist; dann für mindestens weitere 7 Tage einen Faktor VIII-Spiegel von 30 % – 60 % (I.E./dl) aufrechterhalten. |
Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wur- den, sorgfältig mittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII- Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeig- neten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor VIII-Hemmkörper hin un- tersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor-VIII haben.
Labortest zur Überwachung
Falls der einstufige Gerinnungstest verwen- det wird, müssen die Ergebnisse mit einem Umrechnungsfaktor von 2 multipliziert wer- den, um die Faktor VIII-Aktivitätslevel des Patienten zu bestimmen (siehe Kapitel 4.2)
Kardiovaskuläre Ereignisse
Bei Patienten mit bestehenden kardiovas- kulären Risikofaktoren, kann eine Substitu- tionstherapie mit Faktor VIII das kardiovas- kuläre Risiko erhöhen.
Katheter-assoziierte Komplikationen
Wenn ein zentralvenöser Katheter (ZVK) er- forderlich ist, sollte das Risiko von Katheter- assoziierten Komplikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Kathe- ter-assoziierten Thrombosen berücksichtigt werden.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 35,0 mg Natrium pro Durchstechflasche, entspre- chend 1,8 % der von der WHO empfohle- nen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g für einen Erwachsenen.
AFSTYLA 250 I.E. / 500 I.E. / 1000 I.E. / 1500 I.E. / 2000 I.E. / 2500 I.E. / 3000 I.E.
Kinder und Jugendliche
Die aufgeführten Warnhinweise und Vor- sichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene, Kinder und Jugendliche.
Es wurden keine Wechselwirkungen von Blut- gerinnungsfaktor VIII Produkten vom Men- schen mit anderen Arzneimitteln berichtet.
Es wurden keine Reproduktionsstudien am Tier mit Faktor VIII durchgeführt. Aufgrund des seltenen Vorkommens der Hämophi- lie A bei Frauen gibt es keine Erfahrungen über die Anwendung von Faktor VIII wäh- rend der Schwangerschaft und Stillzeit. Daher sollte Faktor VIII in der Schwanger- schaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indi- kationsstellung angewendet werden.
| Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank | Nebenwirkungen | Häufigkeit |
| Erkrankung des Blutes und des Lymphsystems | FVIII Inhibition | Gelegentlich (PTPs)*Sehr häufig (PUPs)* |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit | Häufig |
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindel | Häufig |
| Taubheitsgefühl | Häufig | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Ausschlag | Häufig |
| Hautrötung | Gelegentlich | |
| Pruritus | Gelegentlich | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber | Häufig |
| Schmerzen an der Injektionsstelle | Gelegentlich | |
| Schüttelfrost | Gelegentlich | |
| Wärmegefühl | Gelegentlich |
* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten.
AFSTYLA hat keinen Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedie- nen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles Überempfindlichkeitsreaktionen oder aller- gische Reaktionen (z. B. Angioödem, Bren- nen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötung mit Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Kopfschmerzen, quaddelartigen Hautausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Zittern, Erbrechen oder Stridor) wurden unter der Behandlung mit Faktor VIII Produkten selten beobachtet und können sich in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln.
Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Fak- tor VIII, einschließlich AFSTYLA, behandelt werden, können sich neutralisierende Anti- körper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftre- ten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zu- stand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifesteren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontaktmit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkun- gen
Die oben aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und bevorzugte Begriffe). Die Frequenzen in der oben aufgeführten Tabelle wurden in abgeschlossenen klinischen Studien an vor- behandelten Patienten mit schwerer Hämo- philie A beobachtet.
Die Häufigkeiten gemäß MedDRA-Konventi- on der unerwünschten Wirkungen wurde pro Patient berechnet und nach folgender Kon- vention kategorisiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000,
< 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit und Grundlage der ver- fügbaren Daten nicht abschätzbar).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine altersbedingten Unter- schiede zwischen Kindern und Erwachse- nen im Auftreten der Nebenwirkungen be- obachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedi- zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen,
Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234,
Webseite: www.pei.de anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - AFSTYLA 1500 I
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihä- morrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII.
ATC-Code: B02BD02
Wirkmechanismus
AFSTYLA (INN: Lonoctocog alfa) ist ein re- kombinantes, humanes Protein, das den fehlenden Gerinnungsfaktor VIII, der zu einer wirkungsvollen Blutstillung benötigt wird, ersetzt. AFSTYLA ist ein einkettiges Poly- peptid mit einer verkürzten B-Domäne-, die eine kovalente Verbindung der schweren und leichten Kette des Faktor VIII erlaubt. AFSTYLA weist eine höhere Affinität zum von Willebrand Faktor (vWF) auf im Ver- gleich zum Volllängen-rFVIII. VWF stabili- siert Faktor VIII und verhindert dessen Ab- bau. Aktiviertes AFSTYLA hat eine Amino- säuresequenz, die dem endogenen FVIIIa entspricht.
Pharmakodynamische Wirkungen
Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Kom- plex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und vWF) mit unterschiedlichen physiologi- schen Funktionen. Wird einem Hämophi- lie A-Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den von-Wille- brand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktivier- tem Faktor X aus Faktor X. Faktor X akti- viert Prothrombin zu Thrombin. Dieses setzt dann aus Fibrinogen Fibrin frei und die Ge- rinnselbildung kann erfolgen.
Hämophilie A ist eine geschlechtsspezifi- sche erbliche Blutgerinnungsstörung auf- grund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder als Folge eines Unfalls oder chirurgischer Traumata, zu schweren Blutungen in Gelenke, Mus- keln oder innere Organe. Durch eine Sub- stitutionstherapie werden die Faktor VIII- Plasmaspiegel angehoben, wobei eine vo- rübergehende Korrektur des Faktor VIII- Mangels und Behebung der Blutungsnei- gung herbeigeführt wird.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Erwachsene und Jugendliche Alters- gruppe von 12 bis 65 Jahren
Studie 1001 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit unter Prophylaxe zur Prä- vention von Blutungsereignissen, die hämo- statische Wirksamkeit in der Kontrolle von Blutungsereignissen sowie während ope- rativer Eingriffe. Die Studie umfasste 175 bereits vorbehandelte Patienten (12 bis 65 Jahre alt) mit schwerer Hämophilie A (1 Patient mit > 60 Jahre war eingebun- den), die insgesamt 14.306 Expositionsta- ge mit rVIII-SingleChain akkumulierten. Kein Patient entwickelte Hemmkörper oder zeig- te eine anaphylaktische Reaktion
Prophylaxe:
Von den insgesamt 146 Teilnehmern unter Prophylaxebehandlung (mediane ABR, 1,14 (Interquantilbereich: 0,0, 4,2)) erhielten 79 (54 %) die dreimal wöchentliche Dosierung bzw. 47 (32 %) die zweimal wöchentliche Dosierung. Patienten unter Prophylaxe mit zwei- und dreimal wöchentlicher Gabe er- hielten eine mediane Dosis von 35 und
AFSTYLA 250 I.E. / 500 I.E. / 1000 I.E. / 1500 I.E. / 2000 I.E. / 2500 I.E. / 3000 I.E.
30 I.E./kg pro Injektion. Das entspricht einem medianen jährlichen Verbrauch über alle Prophylaxe-Behandlungen von 4,283 I.E./ kg im Jahr.
Behandlung von Blutungen:
Von den in Studie 1001 beobachteten 848 Blutungsereignissen konnten 93,5 % mit 2 oder weniger Injektionen kontrolliert werden. Die mediane der Dosis zur Be- handlung von Blutungsepisoden betrug 34,7 I.E./kg.
Perioperative Prophylaxe:
Im Rahmen der Studie 1001 wurden insge- samt 16 schwere Operationen an 13 Teil- nehmern durchgeführt und untersucht. Die hämostatische Wirksamkeit von rVIII-Single- Chain wurde im Rahmen der chirurgischen Prophylaxe bei allen Operationen als aus- gezeichnet oder gut beurteilt. Kein Teilneh- mer < 18 Jahren war in die Operations- gruppe eingeschlossen.
Pädiatrische Altersgruppe < 12 Jahre Die Studie 3002 umfasste insgesamt 84 vor- behandelte Patienten (im Alter von < 12 Jah- ren) (35 Patienten < 6 Jahre; 49 Patienten zwischen 6 und 12 Jahren). Die Studienteil- nehmer erreichten insgesamt 5.239 Expo- sitionstage mit rVIII-SingleChain. Kein Pa- tient entwickelte Hemmkörper oder zeigte eine anaphylaktische Reaktion.
Individualisierte Prophylaxe:
Von insgesamt 81 Patienten unter Prophy- laxe (mediane ABR 3,69 (Interquartilbereich: 0,00, 7,20)) erhielten 43 (53 %) eine zwei- mal wöchentliche Behandlung und 25 (31 %) Patienten eine dreimal wöchentliche Be- handlung. Patienten unter Prophylaxe mit zwei- und dreimal wöchentlicher Gabe er- hielten eine mediane Dosis von 35 und 32 I.E./kg pro Injektion. Das entspricht einem medianen jährlichen Verbrauch über alle Prophylaxe-Behandlungen von 4,109 I.E./ kg im Jahr.
Behandlung von Blutungen:
Von den 347 Blutungsereignissen, die wäh- rend der Studie 3002 beobachtet wurden, konnten 95,7 % mit zwei oder weniger In- jektionen kontrolliert werden. Die mediane Dosis zur Behandlung eines Blutungsereig- nisses betrug 27,6 I.E./kg.
In die Verlängerungsstudie 3001 wurden 222 vorbehandelte Patienten (67 Patienten
< 12 Jahre alt) eingeschlossen. Die durch- schnittliche Anzahl (SD) der Expositionsta- ge von PTPs in dieser Studie betrug 341,9 (135,48). Insgesamt erreichten 212 Teil- nehmer (95,5 %) > 100 Expositionstage. In dieser Verlängerungsstudie wurden keine neuen Signale oder Bedenken bezüglich der Sicherheit identifiziert.
Die Ergebnisse waren bezüglich der Wirk- samkeit vergleichbar mit denen aus frühe- ren Studien.
Bisher unbehandelte Patienten (PUPs)
In die Studie 3001 wurden insgesamt
24 PUPs mit einem medianen Alter von 1,0 Jahr (Bereich: 0 bis 5 Jahre) einge- schlossen. Die Studienteilnehmer erreich- ten insgesamt 5909 Expositionstage mit rVIII-SingleChain (durchschnittlich (SD): 245,5 (161,56) Expositionstage).
Individualisierte Prophylaxe: Insgesamt er- hielten 23 PUPs während der Studie eine prophylaktische Behandlung (11 Teilneh- mer wechselten von der On-Demand- Gruppe). Unter der Prophylaxe betrug die mediane ABR 1,84 (Bereich: 0,0 bis 23,6), die mediane AsBR betrug 0,88 (Bereich: 0,0 bis 19,7).
Behandlung von Blutungen: Von den
315 beobachteten Blutungsereignissen, die behandelt wurden (eine schwere Blu- tung), wurden 88,9 % mit 2 oder weni- ger Injektionen kontrolliert.
Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) wurden von Patienten mit Hämophilie A er- hoben, die Inhibitoren gegen FVIII entwi- ckelten.
Zu beachten ist, dass die annualisierte Blu- tungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und verschiedenen kli- nischen Studien nicht vergleichbar ist.
Erwachsene
Die Pharmakokinetik (PK) von AFSTYLA wurde nach einer intravenösen Injektion einer Einzeldosis von 50 I.E./kg an 81 vor- behandelten erwachsenen Patienten im Al- ter zwischen 18 und 60 Jahren, mit dia- gnostizierter schwerer Hämophilie A (< 1 % endogene FVIII Aktivität) erhoben. Die PK- Parameter stützten sich auf die durch den chromogenen Substrat-Test gemessene Plasmafaktor-VIII-Aktivität (für Abweichun- gen in der mit einstufigem Gerinnungstest gemessenen Faktor VIII-Aktivität – siehe Kapitel 4.2). Das 3 bis 6 Monate nach der initialen PK-Bewertung erhaltene PK-Profil war mit dem nach der ersten Dosis erhalte- nen Profil vergleichbar.
Pharmakokinetische Parameter nach einer Einzelinjektion von 50 I.E./kg AFSTYLA – Chromogener Test:
| PK | rVIII-einkettig |
| Parameter | 50 I.E./kg |
| (N = 81) | |
| Durchschnittlich (CV%) | |
| Median (Min,Max) | |
| IR (I.E./dl)/ | 2,00 (20,8) |
| (I.E./kg) | 1,99 (0,868; 2,90) |
| Cmax (I.E./dl) | 106 (18,1)106 (62,4; 151) |
| AUC0 – inf | 1960 (33,1) |
| (I.E.*h/dl) | 1910 (932; 4090) |
| t1/2 (h) | 14,2 (26,0)13,7 (7,54; 23,9) |
| MRT (h) | 20,4 (25,8)20,2 (10,8; 35,1) |
| CL (ml/h/kg) | 2,90 (34,4)2,67 (1,26; 5,79) |
| Vss (ml/kg) | 55,2 (20,8)53,2 (32,4; 99,6) |
IR = inkrementelle Recovery 30 min nach Injektion; Cmax = maximale Plasmakonzen- tration; AUC0–inf = Fläche unter der Fak- tor VIII-Aktivität-Zeit-Kurve extrapoliert bis unendlich; t1/2 = terminale Eliminationshalb- wertszeit; MRT = Mittlere Verweildauer; CL
= an das Körpergewicht angepasste Clea- rance mit N = 80; Vss = an das Körperge-
wicht angepasste Volumenverteilung im Gleichgewicht (steady state).
IR und Cmax sind Baseline korrigiert, wäh- rend alle anderen Werte nicht Baseline- korrigiert sind mit N = 81
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik (PK) von AFSTYLA wurde an 10 vorbehandelten Jugendlichen (12 bis < 18 Jahre) und 39 vorbehandelten Kindern (0 bis < 12 Jahre) nach einer intra- venösen Einzelgabe von 50 I.E./kg be- stimmt. Bei allen Patienten wurde zuvor schwere Hämophilie A diagnostiziert (< 1 % endogene Faktor VIII Aktivität).
Die PK-Parameter stützen sich auf die durch den chromogenen Substrat-Test ermittelte Faktor VIII-Aktivität (bezüglich der Diskre- panz zur Bestimmung mit einstufigem Ge- rinnungstest siehe Kapitel 4.2).
Vergleich der pharmakokinetischen Para- meter innerhalb der angegebenen Alters- klassen nach einer Einzelinjektion von 50 I.E. AFSTYLA/kg – Chromogener Test:
Siehe oben stehende Tabelle auf Seite 5