Cefepim Stragen wird angewendet zur Behandlung der nachfolgend genannten Infektionen, die durch cefepim-empfindliche Erreger verursacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre und einem Körpergewicht von > 40 kg:

• schwere Pneumonie;

• mittelschwere bis komplizierte Harnwegsinfektionen;

• komplizierte Infektionen des Bauchraumes einschließlich Peritonitis; eine Kombination mit einem weiteren Antibiotikum unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten und des vermuteten oder nachgewiesenen Pathogens wird empfohlen;

• Infektionen der Gallenblase und Gallenwege;

• Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen auftritt;

• empirische Behandlung von febrilen Episoden bei Patienten mit mittelschwerer (neutrophile Granulozyten ≤ 1000/mm³) bzw. schwerer (neutrophile Granulozyten ≤ 500/mm³) Neutropenie. Bei Patienten mit hohem Risiko für eine Infektion (z. B. Patienten mit kürzlich erfolgter Knochenmarktransplantation, mit niedrigem Blutdruck, mit zugrunde liegender hämatologischer Malignität oder schwerer oder lang anhaltender Neutropenie) kann eine antimikrobielle Monotherapie ungeeignet sein. Die Datenlage für die Wirksamkeit einer Cefepim-Monotherapie ist bei solchen Patienten unzureichend. Eine Kombinationstherapie mit einem Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside oder der Glykopeptide ist unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten gegebenenfalls zu empfehlen.

  Kinder im Alter von 2 Monaten bis 12 Jahren und einem Körpergewicht von ≤ 40 kg:

• schwere Pneumonie;

• komplizierte Harnwegsinfektion;

• bakterielle Meningitis;

• Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen auftritt;

• empirische Behandlung von febrilen Episoden bei Patienten mit mittelschwerer (neutrophile Granulozyten ≤ 1000/mm³) bzw. schwerer (neutrophile Granulozyten ≤ 500/mm³) Neutropenie. Bei Patienten mit hohem Risiko für eine Infektion (z. B. Patienten mit kürzlich erfolgter Knochenmarktransplantation, mit niedrigem Blutdruck, mit zugrunde liegender hämatologischer Malignität oder schwerer oder lang anhaltender Neutropenie) kann eine antimikrobielle Monotherapie ungeeignet sein. Die Datenlage für die Wirksamkeit einer Cefepim-Monotherapie ist bei solchen Patienten unzureichend. Eine Kombinationstherapie mit einem Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside oder der Glykopeptide ist unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten gegebenenfalls zu empfehlen.

  Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

Für eine individuelle Dosierung stehen Cefepim Stragen 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-

/Infusionslösung und Cefepim Stragen 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung zur Verfügung.

Cefepim wird nach Auflösung intravenös verabreicht, entweder als langsame Injektion über einen Zeitraum von 3 - 5 Minuten oder als Kurzzeitinfusion über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten.

Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit der Erreger, der Schwere der Infektion, der Nierenfunktion und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von > 40 kg:

• Bakteriämie

• Pneumonie

• komplizierte Harnwegsinfektionen

• Infektionen der Gallenblase und der Gallenwege

• komplizierte Infektionen des Bauchraumes Einschließlich Peritonitis

• empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie

Dauer der Behandlung:

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 7 - 10 Tage. Im Allgemeinen sollte Cefepim Stragen nicht kürzer als 7 Tage oder länger als 14 Tage pro Behandlung angewendet werden.

Bei der empirischen Behandlung der febrilen Neutropenie beträgt die übliche Behandlungsdauer 7 Tage oder solange, bis die Neutropenie zurückgegangen ist.

Kinder von 1 Monat bis zu 40 kg Körpergewicht (ca. 12 Jahre):

• Pneumonie

• komplizierte Harnwegsinfektionen

• Bakterämie

• bakterielle Meningitis

Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 2 Monaten sind begrenzt. Die Dosierungsempfehlungen von 30 mg/kg Körpergewicht alle 12 oder 8 Stunden wurden aus den pharmakokinetischen Daten bei Kindern über 2 Monaten abgeleitet und werden als geeignet für Säuglinge im Alter von 1 bis weniger als 2 Monaten erachtet. Kinder dieses Alters sollten während der Verabreichung sorgfältig überwacht werden.

Für Kinder mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg gilt die empfohlene Dosierung für Erwachsene (siehe Tabelle). Bei Jugendlichen über 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 40 kg sollen die Dosierungsempfehlungen für jüngere Patienten mit einem Körpergewicht von ≤ 40 kg angewendet werden. Die Dosierung bei Kindern darf die Maximaldosis für Erwachsene (2,0 g alle 8 Stunden) nicht übersteigen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Erwachsene und Kinder mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg (ca. 12 Jahre):

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss eine Dosisanpassung erfolgen, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion eine Startdosis von 2,0 g Cefepim empfohlen.

In der folgenden Tabelle ist die daran anschließende Dosierung (Erhaltungsdosierung) angegeben:

• Bakterämie

• Pneumonie

• komplizierte Harnwegsinfektionen

• Infektionen der Gallenblase und Gallenwege

• komplizierte Infektionen des Bauchraumes einschließlich Peritonitis

• empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie

Dialyse-Patienten:

Bei Hämodialyse sind ca. 68 % der im Körper befindlichen Cefepim-Gesamtmenge nach Dialyse über 3 Stunden ausgeschieden. Einige pharmakokinetische Modelle weisen darauf hin, dass bei Hämodialyse-Patienten eine Dosisreduktion notwendig ist. Die folgenden Dosierungen werden empfohlen:

• 1,0 g Cefepim am ersten Behandlungstag, an den folgenden Tagen jeweils 0,5 g Cefepim/Tag bei allen Infektionen außer febriler Neutropenie. In diesem Fall beträgt die Dosierung 1,0 g/Tag.

  Cefepim sollte möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit gegeben werden und muss an den Dialysetagen nach Beendigung der Dialyse verabreicht werden.

  Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die eine kontinuierliche Peritonealdialyse erhalten, wird folgende Dosierung empfohlen:

• 1,0 g Cefepim alle 48 Stunden bei schweren Infektionen (Bakteriämie, Pneumonie, komplizierte Infektionen der Harnwege, Infektionen der Gallenblase und Gallenwege);

• 2,0 g Cefepim alle 48 Stunden bei sehr schweren Infektionen (komplizierte Infektionen des Bauchraumes einschließlich Peritonitis, empirische Behandlung von febriler Neutropenie).

  Kinder ab 1 Monat bis zu 40 kg Körpergewicht (ca. 12 Jahre):

  Eine Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht bei Kindern von 2 Monaten bis 12 Jahren oder eine Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht bei Kindern von 1 – 2 Monaten, entsprechen einer Dosis von 2,0 g bei Erwachsenen. Deshalb wird bei Kindern die gleiche Verlängerung des Dosierungsintervalls und/oder Reduzierung der Dosis empfohlen wie bei Erwachsenen, entsprechend den nachfolgenden Tabellen.

  Kinder ab 2 Monaten bis zu 40 kg Körpergewicht (ca. 12 Jahre):

  Einzeldosis Cefepim (mg/kg Körpergewicht) und Dosierungsintervall
  Kreatinin-Clearance (ml/min)	Schwere Infektionen:	Sehr schwere Infektionen:
  > 50	50 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden(keine Anpassung der Dosierung erforderlich)	50 mg/kg Körpergewicht alle 8 Stunden(keine Anpassung der Dosierung erforderlich)
  30 - 50	50 mg/kg Körpergewicht alle 24 Stunden	50 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden
  11 - 29	25 mg/kg Körpergewicht alle 24 Stunden	50 mg/kg Körpergewicht alle 24 Stunden
  ≤ 10	12,5 mg/kg Körpergewicht alle 24 Stunden	25 mg/kg Körpergewicht alle 24 Stunden

  • Pneumonie

  • komplizierte Harnwegsinfektionen

  • Bakteriämie

  • bakterielle Meningitis

  • empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie

  Säuglinge im Alter von 1 – 2 Monaten:

  Einzeldosis Cefepim (mg/kg Körpergewicht) und Dosierungsintervall
  Kreatinin-	Schwere Infektionen:	Sehr schwere Infektionen:
  Clearance	- Pneumonie	- Bakteriämie
  (ml/min)	- komplizierte	- bakterielle Meningitis
  	Harnwegsinfektionen	- empirische Behandlung
  		febriler Episoden bei
  		Neutropenie
  > 50	30 mg/kg Körpergewicht alle	30 mg/kg Körpergewicht alle

  	12 Stunden(keine Anpassung der Dosierung erforderlich)	8 Stunden(keine Anpassung der Dosierung erforderlich)
  30 - 50	30 mg/kg Körpergewicht alle 24 Stunden	30 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden
  11 - 29	15 mg/kg Körpergewicht alle 24 Stunden	30 mg/kg Körpergewicht alle 24 Stunden
  ≤ 10	7,5 mg/kg Körpergewicht alle 24 Stunden	15 mg/kg Körpergewicht alle 24 Stunden

  Leberfunktionsstörungen:

  Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

  Ältere Patienten:

  Da bei älteren Patienten ein erhöhtes Risiko einer verminderten Nierenfunktion besteht, sollte die Wahl der Dosierung mit Sorgfalt erfolgen und die Nierenfunktion des Patienten überwacht werden. Eine Anpassung der Dosierung wird empfohlen, wenn die Nierenfunktion vermindert ist (siehe Abschnitt 4.4).

  Art der Anwendung

  Nach angemessener Rekonstitution kann Cefepim als direkte langsame intravenöse Injektion (3-5 Minuten) über eine Spritze oder einen Infusionsschlauch verabreicht werden, oder als intravenöse Kurzzeitinfusion über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten.

  Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Cefepim Stragen ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Cefepim, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, andere Cephalosporin-Antibiotika, oder andere Betalaktam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Monobactame und Carbapeneme).

Wegen seines Gehalts an Arginin ist das Arzneimittel außerdem kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Arginin und mit einer Azidose. Bei Hyperkaliämie ist deshalb Vorsicht geboten.

Warnhinweise

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika wurde von schweren und gelegentlich tödlichen Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.

Vor Beginn einer Behandlung ist der Patient sorgfältig nach Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cefepim, andere Betalaktam-Antibiotika oder andere Arzneimittel in der Krankheitsgeschichte zu befragen.

Cefepim sollte bei Patienten mit einer Krankheitsgeschichte mit Asthma oder allergischer Diathesie mit Vorsicht verabreicht werden. Der Patient muss während der ersten Anwendung sorgfältig überwacht werden.

Im Falle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Cefepim sofort abgebrochen werden. Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kann Epinephrin verabreicht werden oder andere geeignete therapeutische Maßnahmen müssen eingeleitet werden.

Antibakterielles Wirkspektrum von Cefepim

Aufgrund des relativ begrenzten antibakteriellen Wirkspektrums von Cefepim ist es für die Behandlung von einigen Arten von Infektionen nicht geeignet, es sei denn der Erreger ist bereits

dokumentiert und dafür bekannt, dass er empfindlich gegen Cefepim ist oder eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass der/die vermutetete(n) Erreger geeignet für eine Therapie mit Cefepim ist/sind (siehe Abschnitt 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) oder anderen Bedingungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen, muss die Dosierung von Cefepim angepasst werden, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Da bei normaler Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Bedingungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen, hohe und länger anhaltende antibiotische Serumkonzentrationen auftreten können, sollte die Erhaltungsdosis bei solchen Patienten reduziert werden. Die weitere Dosierung sollte in Abhängigkeit vom Grad der Nierenfunktionseinschränkung, der Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit der ursächlichen Erreger festgelegt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Während der Überwachung nach Markteinführung ist über folgende schwere Nebenwirkungen berichtet worden: reversible Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (einschließlich nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, die Dosen von Cefepim erhielten, die oberhalb der Empfehlungen lagen.

Im Allgemeinen gingen die neurotoxischen Symptome nach dem Absetzen von Cefepim und/oder nach Hämodialyse zurück, jedoch gab es einige Fälle mit tödlichem Ausgang.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe

Im Zusammenhang mit dem Einsatz von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Cefepim, ist von Clostridium difficile assoziierter Diarrhoe (CDAD) berichtet worden, welche hinsichtlich des Schweregrads von leichter Diarrhoe bis zur tödlich verlaufenden Colitis reichen kann. CDAD ist bei allen Patienten in Betracht zu ziehen, die sich mit Diarrhoe nach der Anwendung von Antibiotika vorstellen. Eine sorgfältige Anamnese ist notwendig, da vom Auftreten von CDAD über zwei Monate nach der Anwendung von Antibiotika berichtet wurde. Wenn eine CDAD vermutet oder bestätigt wird, ist eine Beendigung der Therapie mit Antibiotika, die nicht gegen C. difficile gerichtet ist, zu erwägen.

Bei der Kombination von Cefepim mit Arzneimitteln, die nierenschädigend wirken können, wie Aminoglykosiden und stark wirksamen Diuretika, muss die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung von Cefepim zu übermäßigem Wachstum von nicht empfindlichen Organismen führen. Sollte es während der Therapie zu einer Superinfektion kommen, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Ältere Patienten

Von mehr als 6400 in klinischen Studien mit Cefepim behandelten erwachsenen Patienten waren 35% älter als 65 Jahre oder älter und 16% älter als 75 Jahre oder älter. In klinischen Studien war die Wirksamkeit und Sicherheit von Cefepim bei geriatrischen Patienten, die die übliche empfohlene Erwachsenendosierung erhielten, mit derjenigen von jüngeren erwachsenen Patienten vergleichbar, außer die Patienten hatten eine eingeschränkte Nierenfunktion. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden eine mäßig verlängerte Eliminationshalbwertszeit und niedrigere renale Clearance-Werte beobachtet.

Eine Dosisanpassung wird empfohlen, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Cefepim wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden und das Risiko für toxische Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Wahl der Dosierung mit Sorgfalt erfolgen und die Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitte 4.8 und

5.2). Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche die übliche Dosierung von Cefepim erhielten, sind schwere Nebenwirkungen einschließlich reversibler Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (einschließlich nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Einflüsse auf serologische Untersuchungen

Bei Patienten, bei denen Cefepim zweimal täglich verabreicht wurde, wurde ein positiver Coombs-Test festgestellt, obwohl keine Hämolyse vorlag.

Cephalosporin-Antibiotika können bei der Bestimmung der Glukosekonzentration im Urin mit Kupferreduktionsmethoden (Benedict- oder Fehlingsche Lösung, Clinitest-Tabletten) zu einem falsch positiven Ergebnis führen, jedoch nicht bei enzymatischen Methoden (Glukoseoxidase) für die Glukosurie. Deshalb werden Glukosenachweis-Tests empfohlen, die auf enzymatischer Reaktion der Glukose-Oxidase basieren.

Die gleichzeitige Behandlung mit bakteriostatischen Antibiotika kann den Wirkmechanismus von Beta-Lactam Antibiotika beeinflussen.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Cefepim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Cefepim ist plazentagängig.

Aufgrund der fehlenden klinischen Erfahrung sollte Cefepim Stragen, vor allem in den ersten

3 Monaten der Schwangerschaft, nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung verwendet werden.

Stillzeit

Da Cefepim in die Muttermilch übergeht, sollte Cefepim in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, wobei die möglichen Nachteile für den Säugling (Einfluss auf Darmflora mit möglicher Pilzbesiedelung und Sensibilisierung gegen Cephalosporin-Antibiotika) berücksichtigt werden müssen.

Fertilität

Eine Auswirkung auf die Fertilität wurde bei Ratten nicht beobachtet.

Es gibt keine Daten zur Wirkung von Cefepim auf die Fertilität beim Menschen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch können mögliche Nebenwirkungen wie Bewusstseinsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit und Halluzinationen auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 4.9).

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA-Terminologie und Häufigkeit gelistet. Folgende Häufigkeitskategorien werden verwendet:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (≤ 1/10.000) und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden Nebenwirkungen in abnehmender Schwere aufgelistet. Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und nach Markteinführung gemeldet wurden

a Nebenwirkungen, die generell dieser Wirkstoffklasse zugeordnet werden können. Kinder

Das Sicherheitsprofil von Cefepim für Säuglinge und Kinder ist ähnlich dem von Erwachsenen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Cefepim in klinischen Studien war Hautausschlag.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

In Fällen schwerer Überdosierung, speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann Cefepim mit Hilfe der Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Peritonealdialyse ist dafür nicht geeignet. Wenn Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höhere Dosen von Cefepim verabreicht wurden, war eine unbeabsichtigte Überdosierung die Folge (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Symptome einer Überdosierung umfassen Enzephalopatie (Bewusststeinstörungen einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus und Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.8).