• Einleitung und Aufrechterhaltung einer All- gemeinanästhesie, als einziges Anästhe- tikum oder in Kombination mit Hypnotika.

• Ergänzung der Regional- oder Lokalanäs- thesie.

• Anästhesie und Schmerzlinderung (Anal- gesie) in der Notfallmedizin.

• Schmerzbekämpfung bei der künstlichen Beatmung (Intubation).

Esketamin darf nur durch einen Anästhesis- ten oder Notfallmediziner angewendet wer- den. Esketamin ist nur zur Anwendung im Krankenhaus bestimmt.

Da eine Aspiration nicht vollständig ausge- schlossen werden kann und die Möglichkeit einer Atemdepression besteht, muss die Ausrüstung zur Intubation und Beatmung zur Verfügung stehen.

Dosierung

Zur Einleitung einer Allgemeinanästhesie werden 0,5 bis 1 mg Esketamin/kg intra- venös oder 2 bis 4 mg Esketamin/kg intra- muskulär verabreicht. Zur Aufrechterhaltung wird bei Bedarf die halbe Initialdosis na- chinjiziert, im Allgemeinen alle 10 bis 15 Mi- nuten.

Alternativ zur Injektion kann Esketamin als Dauerinfusion in einer Dosis von 0,5 bis 3 mg Esketamin/kg pro Stunde verabreicht wer- den. Bei Mehrfachverletzungen (Polytrauma) und bei Patienten in schlechtem Allgemein- zustand kann eine Dosisreduzierung erfor- derlich sein.

Zur analgetischen Ergänzung (Supplemen- tierung) einer Regional- und Lokalanästhesie werden 0,125 bis 0,25 mg Esketamin/kg pro Stunde als intravenöse Infusion verabreicht.

Für eine Analgesie bei künstlicher Beatmung (intubierte Intensivpatienten) werden im All- gemeinen 0,25 mg Esketamin/kg als Bolus mit einer anschließenden Dauerinfusion von 0,2 bis 0,5 (bis 1,5) mg Esketamin/kg pro Stunde bei gleichzeitiger Benzodiazepinga- be verabreicht.

Bei Anwendung als Dauerinfusion zur Anal- gesie bei künstlicher Beatmung sollte die Dauer der Anwendung 4 bis 6 Wochen nicht überschreiten.

Zur Analgesie in der Notfallmedizin werden 0,25 bis 0,5 mg Esketamin/kg intramuskulär oder 0,125 bis 0,25 mg/kg als langsame intravenöse Injektion verabreicht.

Erhöhter Speichelfluss sollte prophylaktisch mit Atropin behandelt werden (siehe Ab- schnitt 4.4). Das Risiko, dass während des Erwachens aus der Anästhesie psychische Reaktionen auftreten, kann in hohem Maße durch Komedikation mit einem Benzodiaze- pin verringert werden (siehe auch Abschnit- te 4.4 und 4.8).

Sofern möglich, sollte die Anwendung von Esketamin als Anästhetikum gemäß den üb- lichen Richtlinien nach 4- bis 6-stündigem Fasten vor der Anästhesie erfolgen.

Im Falle einer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein.

In der Kinderchirurgie wie in der Notfallmedi- zin wird Esketamin in der Regel als Mono- therapie eingesetzt; bei den anderen Indika- tionen wird die Kombination mit Hypnotika empfohlen.

Die Dosierung von Esketamin in den ver- schiedenen Altersgruppen pädiatrischer Patienten ist nicht ausreichend untersucht. Auf Basis der verfügbaren Information ist nicht zu erwarten, dass die Dosierung in pädiatrischen Patienten wesentlich von der in Erwachsenen abweicht.

Art der Anwendung

Esketamin ist für die intravenöse oder intra- muskuläre Anwendung bestimmt. Es kann langsam injiziert oder als Infusion verabreicht werden.

Zur Infusion kann entweder die unverdünn- te Injektionslösung verwendet oder diese kann zuvor verdünnt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Esketamin Sintetica darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirk- stoff oder einen der in Abschnitt 6.1 ge- nannten sonstigen Bestandteile,

• bei Patienten, bei denen eine Erhöhung des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein ernsthaftes Risiko darstellt,

• bei schlecht eingestelltem oder nicht be- handeltem Bluthochdruck (arterielle Hy- pertonie – systolischer / diastolischer Blutdruck über 180/100 mmHg in Ruhe),

• bei Eklampsie und Präeklampsie,

• bei Patienten mit Hyperthyreose (oder ungenügend behandelter Hyperthyreose),

• in Situationen, die ein entspanntes Mus- kelgewebe der Gebärmutter (Myometrium)

  erfordern (z. B. drohende Uterusruptur, Nabelschnurvorfall),

• als alleiniges Anästhetikum bei Patienten mit manifesten ischämischen Herzerkran- kungen,

• in Kombination mit Xanthinderivaten (z. B. Aminophyllin oder Theophyllin) (die Krampf- schwelle kann herabgesetzt werden),

• in Kombination mit Ergometrin.

Esketamin darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden:

• bei instabiler Angina pectoris oder Myo- kardinfarkt in den letzten 6 Monaten,

• bei Herzinsuffizienz

• bei erhöhtem intrakraniellen Druck, außer bei angemessener Beatmung, und bei Verletzungen oder Erkrankungen des zen- tralen Nervensystems, da eine Erhöhung des zerebrospinalen Drucks im Zusam- menhang mit einer Ketamin-Anästhesie beschrieben worden ist,

• bei Patienten mit schweren psychischen Störungen, auch in der Anamnese,

• bei erhöhtem Augeninnendruck (Glaukom) und perforierenden Augenverletzungen sowie in Verbindung mit Augenuntersu- chungen oder augenchirurgischen Ein- griffen, bei denen der Augeninnendruck nicht steigen darf,

• bei operativen Eingriffen im Bereich der oberen Atemwege,

• bei Patienten unter chronischem oder akutem Alkoholeinfluss,

• bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen,

• bei Patienten mit Arzneimittelmissbrauch oder -abhängigkeit in der Anamnese.

  Esketamin wird in der Leber verstoffwechselt, und für ein Abklingen der klinischen Wirkungen ist hepatische Clearance erforderlich. Es liegen Berichte über anormale Leberfunktionstests im Zusammenhang mit der Anwendung von Esketamin vor, insbesondere bei längerer An- wendung (> 3 Tage) oder bei Arzneimittelmiss- brauch. Eine verlängerte Wirkdauer kann bei Patienten mit Zirrhose oder anderen Formen von Leberfunktionsstörung auftreten. Bei diesen Patienten sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden.

  Im Falle einer hohen Dosis und schnellen intravenösen Injektion kann Atemdepression auftreten. Erhöhter Speichelfluss sollte pro- phylaktisch mit Atropin behandelt werden. Das Risiko, dass während des Erwachens aus der Anästhesie psychische Reaktionen auftreten, kann in hohem Maße durch Ko- medikation mit einem Benzodiazepin ver- ringert werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

  Bei ambulanten Eingriffen muss bis zur Ent- lassung eine angemessene Überwachung des Patienten gewährleistet sein.

  Der Patient sollte den Weg nach Hause in Begleitung antreten und innerhalb der nächs- ten 24 Stunden keinen Alkohol zu sich nehmen.

  Eine kontinuierliche Überwachung der Herz- funktion während des Eingriffs ist bei Patien- ten mit Hypertonie oder kardialer Dekom- pensation erforderlich.

  Bei chirurgischen Eingriffen mit viszeralen Schmerzen, sind Muskelrelaxation und zusätz-

  liche Analgesie (kontrollierte Beatmung und Distickstoffmonoxid / Sauerstoff) angezeigt.

  Bei Patienten mit Alkoholintoxikation ist bei Anwendung von Esketamin Vorsicht geboten.

  Bei Patienten mit bekannten schweren Angina- pectoris-Anfällen in der Anamnese ist bei Anwendung von Esketamin Vorsicht gebo- ten.

  Bei der Anwendung von Esketamin bei Schockpatienten sind die Grundprinzipien der Schocktherapie (Volumenauffüllung, Sauerstoffzufuhr) zu beachten. Bei Patienten unter schwersten Schockzustanden, mit kaum oder überhaupt nicht messbarem Blut- druck ist bei Anwendung von Esketamin besondere Vorsicht geboten.

  Bei diagnostischen und therapeutischen Ein- griffen im Bereich der oberen Atemwege ist insbesondere bei Kindern mit Reflexsteige- rung (Hyperreflexie) und Stimmritzenkrampf (Laryngospasmus) zu rechnen. Bei Eingriffen an Pharynx, Larynx und Bronchialbaum kann daher eine Muskelrelaxation mit entspre- chender Beatmung erforderlich sein.

  Langzeitanwendung

  Bei Patienten, die racemisches Ketamin als Langzeittherapie erhielten (1 Monat bis mehrere Jahre), wurden Fälle von Zystitis, einschließlich hämorrhagischer Zystitis, be- richtet. Ähnliche Wirkungen können auch nach einem Arzneimittelmissbrauch mit Esketamin auftreten. Des Weiteren wurde bei Patienten nach längerer Anwendung (> 3 Tage) über Lebertoxizität berichtet.

  Arzneimittelmissbrauch und Abhängigkeit

  Es gibt Berichte über Arzneimittelmissbrauch mit racemischem Ketamin. Diese Berichte deuten darauf hin, dass der Missbrauch von Ketamin eine Vielzahl von Symptomen her- vorruft, u. a. Flashbacks, Halluzinationen, Dysphorien, Angstzustände, Schlaflosigkeit oder Desorientierung. Fälle von Zystitis, ein- schließlich hämorrhagischer Zystitis, und Fälle von Lebertoxizität wurden ebenfalls nach Anwendung von racemischem Ketamin berichtet. Daher können ähnliche Wirkungen nach der therapeutischen Anwendung von Esketamin nicht ausgeschlossen werden. Eine Abhängigkeit von Esketamin kann bei Personen mit Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese auftreten. Daher sollte Esketamin, mit Vorsicht verordnet und nur unter ärztli- cher Aufsicht angewendet werden.

  Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: In Kombination mit Xanthinderivaten (z. B. Aminophyllin oder Theophyllin) kann mögli- cherweise die Krampfschwelle herabgesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung muss vermieden werden.

Esketamin Sintetica darf nicht in Kombination mit Ergometrin angewendet werden.

Gleichzeitige Verabreichung mit Vorsicht: Direkt oder indirekt wirkende Sympathomi- metika, Schilddrüsenhormone und Vaso-

pressin können bei gleichzeitiger Anwendung mit Esketamin zu einer Erhöhung des Blut- drucks (arterielle Hypertonie) und einer Be- schleunigung der Herzfrequenz (Tachykardie) führen. Dies sollte bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Esketamin bedacht werden.

In Kombination mit Hypnotika, insbesonde- re Benzodiazepinen oder Neuroleptika, kommt es zu einer Abschwächung der Ne- benwirkungen, aber auch zu einer Verlänge- rung der Wirkdauer von Esketamin.

Barbiturate und Opiate können die Aufwach- phase verlängern, wenn sie zusammen mit Esketamin angewendet werden.

Die anästhetische Wirkung von halogenierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Isofluran, Des- fluran, Sevofluran) wird durch die Anwendung von Esketamin verstärkt, so dass niedrigere Dosierungen von halogenierten Kohlen- wasserstoffen erforderlich sein können.

Die Wirkung bestimmter Muskelrelaxanzien (depolarisierende oder nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien, z. B. Suxamethonium, Pancuronium) kann durch die gleichzeitige Anwendung von Esketamin verlängert werden.

Diazepam erhöht bekanntermaßen die Halb- wertszeit von racemischem Ketamin und verlängert dessen pharmakodynamische Wirkung. Daher können auch für Esketamin Dosisanpassungen erforderlich sein.

Das Risiko von kardialen Arrhythmien nach der Gabe von Adrenalin kann sich durch die gleichzeitige Anwendung von Esketamin und halogenierten Kohlenwasserstoffen erhöhen.

Arzneimittel, die die CYP3A4-Aktivität hem- men, vermindern im Allgemeinen die hepa- tische Clearance, was zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Arzneimitteln führt, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Esketamin. Die gleichzeitige Anwendung von Esketamin mit CYP3A4-Hemmern kann eine verringerte Dosierung von Esketamin erfor- derlich machen, um das gewünschte klini- sche Ergebnis zu erzielen.

Arzneimittel, die die CYP3A4-Aktivität in- duzieren, erhöhen im Allgemeinen die hepa- tische Clearance, was zu verringerten Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln führt, die CYP3A4- Substrate sind, wie z. B. Esketamin. Die gleichzeitige Anwendung von Esketamin mit CYP3A4-Induktoren kann eine erhöhte Dosierung von Esketamin erforder- lich machen, um das gewünschte klinische Ergebnis zu erzielen.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Esketamin bei Schwangeren vor. Die Aussagekraft der zurzeit vorliegenden tierexperimentellen Studien zur Reproduktion ist unzureichend, jedoch deuten die verfüg- baren Daten nicht auf unerwünschte Aus- wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryo/fetale Entwicklung, den Geburtsvor- gang oder die postnatale Entwicklung hin. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Esketamin darf während der Schwanger- schaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass nach sorgfältiger Abwägung der

Nutzen für die Mutter höher bewertet wird, als eine mögliche Gefahr für das Kind.

Esketamin passiert die Plazentaschranke und kann bei Neugeborenen Atemdepressi- on verursachen, falls es während der Geburt angewendet wird.

Stillzeit

Esketamin geht in die Muttermilch über, je- doch scheint eine Wirkung auf das Kind bei der Anwendung therapeutischer Dosierun- gen unwahrscheinlich.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Esketamin auf die menschliche Fertilität vor.

Die Behandlung mit Esketamin Sintetica kann das Reaktionsvermögen einschränken. Dies sollte in Verbindung mit Situationen bedacht werden, die besondere Wachsamkeit er- fordern, wie z. B. das Führen von Fahrzeu- gen. Der Patient darf nach der Anwendung von Esketamin mindestens 24 Stunden lang kein Fahrzeug führen, Maschinen bedienen oder gefährliche Tätigkeiten ausüben. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben.

Die Nebenwirkungen sind in der Regel ab- hängig von der Dosis und Geschwindigkeit der Injektion und spontan reversibel.

Psychiatrische und das Nervensystem be- treffende Nebenwirkungen treten häufiger auf, wenn Esketamin als einziges Anästhe- tikum angewendet wird. Das Risiko einer psychischen Reaktion während des Erwa- chens aus der Anästhesie kann in hohem Maße durch die gleichzeitige Gabe eines Benzodiazepins verringert werden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir- kungen werden folgende Kategorien zu- grunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Siehe Tabelle auf Seite 3

Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei- mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Oberhalb der 25-fachen üblichen anästhe- tischen Dosis ist mit lebensbedrohlichen Symptomen zu rechnen.

1 Wenn Esketamin als einziges Anästhetikum angewendet wird, kann es bei bis zu 30 % der Patien- ten während des Erwachens zu dosisabhängigen Reaktionen kommen.

2 Die Inzidenz dieser Ereignisse kann in hohem Maße durch die gleichzeitige Anwendung eines Benzodiazepins verringert werden.

* Bei längerer Anwendungsdauer (> 3 Tage) oder Arzneimittelmissbrauch.

Wirkung tritt bereits bei subdissoziativen Dosen auf und überdauert die Anästhesie.

Das Ketamin-Racemat besteht aus den Enantiomeren Esketamin (S)-Ketamin und (R)-Ketamin. Der analgetische Effekt von Esketamin ist hauptsächlich auf die Blocka- de der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezep- toren zurückzuführen. Die analgetisch-an- ästhetische Potenz zwischen dem R- und S-Isomer entspricht etwa der Größenord- nung 1:4. Die Potenz von Esketamin ist etwa doppelt so hoch wie die von racemischem (R)-(S)-Ketamin in der gleichen Dosis. Am Rückenmark und an peripheren Nerven wirkt Esketamin deutlich lokalanästhetisch.

Im EEG lassen sich unter einer Esketamin- Anästhesie die Anzeichen einer Dämpfung der bioelektrischen Großhirnrindenaktivität beobachten, insbesondere in den frontalen Arealen, und eine Aktivierung subkortikaler Strukturen lässt sich nachweisen. Der Mus- keltonus ist erhalten oder gesteigert, sodass die Schutzreflexe im Allgemeinen nicht beein- trächtigt werden. Die Krampfschwelle wird nicht gesenkt. Unter Spontanatmung tritt eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks ein, die durch adäquate Beatmung vermieden werden kann.

Aufgrund einer sympathomimetischen Wir- kung führt Esketamin zu einem Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz, wodurch der myokardiale Sauerstoffverbrauch und die Koronardurchblutung zunehmen. Esketamin- hydrochlorid hat eine negativ inotrope und antiarrhythmische Wirkung auf das Herz. Der periphere Widerstand ändert sich aufgrund der gegensätzlichen Wirkungen kaum.

Nach der Anwendung von Esketamin wird eine mäßige Hyperventilation beobachtet ohne wesentliche Beeinträchtigung der Blutgase. An der Bronchialmuskulatur übt Esketamin eine relaxierende Wirkung aus.