Kalydeco 150 mg Filmtabletten
Laktose: Ja
Kalydeco-Tabletten werden angewendet:
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als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kin- dern ab 6 Jahren mit einem Körperge- wicht von mindestens 25 kg mit zysti- scher Fibrose (CF, Mukoviszidose), die eine R117H-CFTR-Mutation oder eine der folgenden Gating-Mutationen (Klas- se III) im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnit- te 4.4 und 5.1).
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im Rahmen einer Kombinationsbehand- lung mit Tezacaftor/Ivacaftor-Tabletten zur Behandlung von Erwachsenen, Ju- gendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF), die homozygot für die F508del-Mutation sind oder hete- rozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR- Gen aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T.
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im Rahmen einer Kombinationsbehand- lung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaf- tor-Tabletten zur Behandlung von Er- wachsenen, Jugendlichen und Kindern
Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-InhibitorenMäßige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-Inhibitoren Ivacaftor als Monotherapie 6 Jahre und älter,≥ 25 kg Eine Tablette Ivacaftor 150 mg einmal täglich am Morgen.Keine Abenddosis. Eine Tablette Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen.Keine Abenddosis. Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor 6 Jahre bis< 12 Jahre,< 30 kg Abwechselnd jeden Morgen:Die täglich alternierende Tablettenein- nahme ist fortzusetzen.Keine Abenddosis. Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/ Ivacaftor 75 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von ungefähr 3 bis 4 Tagen.Keine Abenddosis. -
eine Tablette Tezacaftor 50 mg/ Ivacaftor 75 mg am ersten Tag
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eine Tablette Ivacaftor 75 mg am nächsten Tag.
Fortsetzung der Tabelle auf Seite 2
Mäßige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-Inhibitoren Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor 6 Jahre bis< 12 Jahre,≥ 30 kg Abwechselnd jeden Morgen:Die täglich alternierende Tablettenein- nahme ist fortzusetzen.Keine Abenddosis. Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von ungefähr 3 bis 4 Tagen.Keine Abenddosis. 12 Jahre und älter Abwechselnd jeden Morgen:Die täglich alternierende Tablettenein- nahme ist fortzusetzen.Keine Abenddosis Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von ungefähr 3 bis 4 Tagen.Keine Abenddosis Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor 6 Jahre bis< 12 Jahre,< 30 kg Abwechselnd jeden Morgen:Die täglich alternierende Tablettenein- nahme ist fortzusetzen.Keine Abenddosis. Zwei Tabletten Ivacaftor 37,5 mg/ Tezacaftor 25 mg/ Elexacaftor 50 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von etwa 3 bis 4 TagenKeine Abenddosis 6 Jahre bis< 12 Jahre,≥ 30 kg Abwechselnd jeden Morgen:Die täglich alternierende Tablettenein- nahme ist fortzusetzen.Keine Abenddosis. Zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/ Tezacaftor 50 mg/Elexacaftor 100 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von etwa 3 bis 4 TagenKeine Abenddosis 12 Jahre und älter Abwechselnd jeden Morgen:Die täglich alternierende Tablettenein- nahme ist fortzusetzen.Keine Abenddosis Zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/ Tezacaftor 50 mg/ Elexacaftor 100 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von ungefähr 3 bis 4 Tagen.Keine Abenddosis -
eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Iva- caftor 150 mg einmal täglich am ers- ten Tag
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eine Tablette Ivacaftor 150 mg am nächsten Tag.
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eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Iva- caftor 150 mg am ersten Tag
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eine Tablette Ivacaftor 150 mg am nächsten Tag.
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zwei Tabletten
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Ivacaftor 37,5 mg/Tezacaftor 25 mg/ Elexacaftor 50 mg am ersten Tag
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eine Tablette Ivacaftor 75 mg am nächsten Tag.
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zwei Tabletten
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Ivacaftor 75 mg/ Tezacaftor 50 mg/ Elexacaftor 100 mg am ersten Tag
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eine Tablette Ivacaftor 150 mg am nächsten Tag.
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zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/Teza- caftor 50 mg/ Elexacaftor 100 mg am ersten Tag
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eine Tablette Ivacaftor 150 mg am nächsten Tag
Fortsetzung der Tabelle 2
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Über die Behandlung von älteren Patienten mit Ivacaftor (als Monotherapie oder im
Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.)
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter
auf 150 mg jeden zweiten Tag oder weni- ger häufig reduziert werden.
Bei Anwendung als Abenddosis im Rah- men einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Teza- caftor/Elexacaftor sind die Dosierungsemp- fehlungen in Tabelle 3 auf Seite 3 zu be- achten.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaf- tor bei Kindern unter 4 Monaten als Mono- therapie, in Kombination mit Tezacaftor/ Ivacaftor bei Kindern unter 6 Jahren oder in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexa- caftor bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Es liegen nur begrenzte Daten bei Patien- ten unter 6 Jahren mit einer R117H-Mutati- on im CFTR-Gen vor. Zurzeit vorliegende Daten bei Patienten ab 6 Jahren werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Die Patienten sind anzuweisen, die Tablet- ten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerkleinert oder zerbrochen werden, denn es liegen derzeit keine klinischen Daten vor, die andere Arten der Anwendung unter- stützen.
Ivacaftor-Tabletten sind zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen.
Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).
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Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfah- rung in der Behandlung der zystischen Fi- brose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vor- liegen einer indizierten Mutation des CFTR- Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen, bevor mit der Behandlung begonnen wird (siehe Abschnitt 4.1). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Vari- ante sollte entsprechend den vor Ort gel- tenden klinischen Empfehlungen bestimmt werden.
Dosierung
Die Dosierung bei Erwachsenen, Jugend- lichen und Kindern ab 6 Jahren sollte ent- sprechend den Angaben in Tabelle 1 erfol- gen.
Die Morgen- und Abenddosis ist im Ab- stand von etwa 12 Stunden mit einer fett- haltigen Mahlzeit einzunehmen (siehe Art der Anwendung).
Morgens | Abends | |
Ivacaftor als Monotherapie | ||
6 Jahre und älter,≥ 25 kg | Eine Tablette Ivacaftor 150 mg | Eine Tablette Ivacaftor 150 mg |
Ivacaftor in Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor | ||
6 Jahre bis < 12 Jahre,< 30 kg | Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/ Ivacaftor 75 mg | Eine Tablette Ivacaftor 75 mg |
6 Jahre bis < 12 Jahre,≥ 30 kg | Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Ivacaftor 150 mg | Eine Tablette Ivacaftor 150 mg |
12 Jahre und älter | Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Ivacaftor 150 mg | Eine Tablette Ivacaftor 150 mg |
Ivacaftor in Kombination with Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor | ||
6 bis < 12 Jahre,< 30 kg | Zwei Tabletten Ivacaftor 37,5 mg/ Tezacaftor 25 mg/Elexacaftor 50 mg | Eine Tablette Ivacaftor 75 mg |
6 bis < 12 Jahre,≥ 30 kg | Zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/ Tezacaftor 50 mg/Elexacaftor 100 mg | Eine Tablette Ivacaftor 150 mg |
12 Jahre und älter | Zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/ Tezacaftor 50 mg/Elexacaftor 100 mg | Eine Tablette Ivacaftor 150 mg |
Versäumte Dosis
Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergan- gen sind, ist der Patient anzuweisen, die Dosis so bald wie möglich einzunehmen und dann die nächste Dosis zum regulär geplan- ten Zeitpunkt einzunehmen. Wenn mehr als 6 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeit- punkt der Dosis vergangen sind, ist der Pa- tient anzuweisen, bis zur nächsten vorgese- henen Dosis zu warten.
Patienten, die Kalydeco im Rahmen einer Kombinationsbehandlung erhalten, ist zu ra- ten, nicht mehr als eine Dosis eines der beiden Arzneimittel gleichzeitig einzuneh- men.
Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A- Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren, entweder als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/ Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexa- caftor, ist die Dosis zu reduzieren (siehe Tabelle 2 zu den Dosierungsempfehlungen). Die Dosierungsintervalle sind entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Ver- träglichkeit anzupassen (siehe Abschnit- te 4.4 und 4.5).
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
In die Studien 1, 2, 5 und 6 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-,
S549R-Gating-Mutation (Klasse III), G970R- oder R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Ab- schnitt 5.1).
Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei von vier Pa- tienten wurde eine Änderung im Schweiß- chloridtest von < 5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung des
Rahmen einer Kombinationsbehandlung)
Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist
FEV1
zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei
sind nur sehr wenige Daten verfügbar. Eine Dosisanpassung speziell für diese Patien- tengruppe ist nicht erforderlich (siehe Ab- schnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig einge- schränkter Nierenfunktion ist keine Dosis- anpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea- tinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler
keine Dosisanpassung bei Ivacaftor als
Monotherapie oder im Rahmen einer Kom- binationsbehandlung erforderlich.
Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) soll die Dosis von Ivacaftor als Monotherapie auf 150 mg einmal täglich reduziert wer- den.
Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) soll die Dosis von Ivacaftor als Monotherapie
Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-2-Studie bei CF-Patienten, die homo- zygot für die F508del-Mutation im CFTR- Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Place- bo keinen statistisch signifikanten Unter- schied beim FEV1 (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird die Anwendung von Ivacaftor
als Monotherapie bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Bei Patienten, die eine mit einer schwächer ausgeprägten Erkrankung einhergehende R117H-7T-Mutation aufweisen, sind weni- ger Belege für eine positive Wirkung von Ivacaftor aus Studie 6 verfügbar (siehe Ab- schnitt 5.1).
Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor sollte Patienten mit CF, die heterozygot für die F508del-Mutati-
on sind und eine zweite CFTR-Mutation aufweisen, die nicht in Abschnitt 4.1 ge- nannt ist, nicht gegeben werden.
Transaminasenanstiege und Leberschädi- gung
Bei einem Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über Leberver- sagen mit daraus resultierender Leber- transplantation während der Behandlung mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinati- onsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/
Elexacaftor berichtet. Die Anwendung bei Patienten mit bereits vorliegenden Leber- erkrankungen im fortgeschrittenen Stadium (z. B . Leberzirrhose, portale Hypertonie) muss mit Vorsicht erfolgen und nur , wenn erwartet wird, dass der Nutzen der Be- handlung die Risiken überwiegt. Diese Pa- tienten müssen nach Beginn der Behand- lung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.8 und 5.2).
Mäßige Transaminasenanstiege (Alanin- Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Ami- notransferase [AST]) sind bei CF-Patienten
Januar 2022 003/60103/19Mäßig eingeschränkte Leberfunk- tion (Child-Pugh-Klasse B) | Stark eingeschränkte Leberfunk- tion (Child-Pugh-Klasse C) | |
Ivacaftor als Monotherapie | ||
6 Jahre und älter,≥ 25 kg | Eine Tablette Ivacaftor 150 mg einmal täglich am Morgen.Keine Abenddosis. | Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der Behandlung die Risi- ken übersteigt.Bei Anwendung: eine Tablette Ivacaftor 150 mg am Morgen jedes zweiten Tages oder weniger häufig einnehmen.Das Dosierungsintervall ist entspre- chend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen.Keine Abenddosis. |
Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor | ||
6 Jahre bis< 12 Jahre,< 30 kg | Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/ Ivacaftor 75 mg einmal täglich am Morgen.Keine Abenddosis. | Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der Behandlung die Risi- ken übersteigt.Bei Anwendung: eine Tablette Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg am Morgen einmal täglich oder weniger häufig einnehmen.Das Dosierungsintervall ist entspre- chend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen.Keine Abenddosis. |
6 Jahre bis< 12 Jahre,≥ 30 kg | Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Ivacaftor 150 mg einmal täglich am Morgen.Keine Abenddosis. | Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der Behandlung die Risi- ken übersteigt.Bei Anwendung: eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg am Morgen einmal täglich oder weni- ger häufig einnehmen.Das Dosierungsintervall ist entspre- chend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen.Keine Abenddosis. |
12 Jahre und älter | Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/ Ivacaftor 150 mg einmal täglich am Morgen.Keine Abenddosis. | Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der Behandlung die Risi- ken übersteigt.Bei Anwendung: eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg am Morgen einmal täglich oder weniger häufig einnehmen.Das Dosierungsintervall ist entspre- chend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen.Keine Abenddosis. |
häufig. Erhöhte Transaminasenwerte wur-
ter Leberfunktion | den bei manchen Patienten beobachtet, dieIvacaftor als Monotherapie und im Rahmen | |
von Kombinationsbehandlungen mit Teza- | ||
caftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/ | ||
Elexacaftor erhielten. Bei Patienten, die | ||
Ivacaftor im Rahmen einer Kombinations- | ||
behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexa- | ||
caftor einnehmen, waren diese Anstiege | ||
manchmal von Anstiegen des Gesamtbiliru- | ||
bins begleitet. Daher werden Untersuchun- | ||
gen der Transaminasen (ALT- und AST-) | ||
und Gesamtbilirubinwerte bei allen Patien- | ||
tenvor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, | ||
alle 3 Monate im ersten Jahr der Behand- | ||
lung und danach jährlich empfohlen. Bei al- | ||
len Patienten mit anamnestisch bekannter | ||
Lebererkrankung oder anamnestisch be- | ||
kannten Transaminasenanstiegen sind häu- | ||
figere Kontrollen durch Leberfunktionstests | ||
in Erwägung zu ziehen. Bei signifikanten | ||
Anstiegen der Transaminasenwerte (z. B. | ||
bei Patienten mit ALT oder AST > 5-fach | ||
über dem oberen Normalwert (ULN) oder | ||
ALT oder AST > 3-fach über dem oberen | ||
Normalwert mit Bilirubin > 2-fach über dem | ||
ULN) ist die Behandlung abzusetzen und es | ||
sind engmaschige Laborwertkontrollen | ||
durchzuführen, bis sich die abnormalen | ||
Werte zurückgebildet haben. Nach Rück- | ||
bildung der Transaminasenanstiege sind | ||
der Nutzen und die Risiken einer Wiederauf- | ||
nahme der Behandlung gegeneinander ab- | ||
zuwägen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und | ||
5.2). | ||
Eingeschränkte Leberfunktion | ||
Die Anwendung von Ivacaftor als Mono- | ||
therapie oder im Rahmen einer Kombinati- | ||
onsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor bei | ||
Patienten mit stark eingeschränkter Leber- | ||
funktion wird nur dann empfohlen, wenn zu | ||
erwarten ist, dass der Nutzen der Behand- | ||
lung die Risiken übersteigt. Patienten mit | ||
stark eingeschränkter Leberfunktion sollen | ||
nicht mit Ivacaftor im Rahmen einer Kom- | ||
binationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaf- | ||
tor/Elexacaftor behandelt werden (siehe | ||
Tabelle 3 und Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). | ||
Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter | ||
Leberfunktion wird die Anwendung von | ||
Ivacaftor im Rahmen einer Kombinations- | ||
behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexa- | ||
caftor nicht empfohlen. Die Behandlung ist | ||
nur dann in Erwägung zu ziehen, wenn ein | ||
klarer medizinischer Bedarf besteht und zu | ||
erwarten ist, dass der Nutzen der Behand- | ||
lung die Risiken übersteigt. In solchen Fäl- | ||
len ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer | ||
niedrigeren Dosis anzuwenden (sieheTabelle 3 ab Seite 3 und Abschnitte 4.2, | ||
Fortsetzung der Tabelle auf Seite 4 | 4.8 und 5.2). |
Mäßig eingeschränkte Leberfunk- tion (Child-Pugh-Klasse B) | Stark eingeschränkte Leberfunk- tion (Child-Pugh-Klasse C) | |
Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor | ||
6 Jahre bis< 12 Jahre,< 30 kg | Die Anwendung wird nicht empfohlen. Die Anwendung sollte nur erwogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.Im Anwendungsfall: abwechseln zwi- schen zwei Tabletten Ivacaftor 37,5 mg/ Tezacaftor 25 mg/ Elexacaftor 50 mg und einer Tablette Ivacaftor 37,5 mg/ Tezacaftor 25 mg/ Elexacaftor 50 mg an alternierenden Tagen.Keine Abenddosis. | Das Arzneimittel soll nicht angewen- det werden.* |
6 Jahre bis< 12 Jahre,≥ 30 kg | Die Anwendung wird nicht empfohlen. Die Anwendung sollte nur erwogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.Im Anwendungsfall: abwechseln zwi- schen zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/ Tezacaftor 50 mg/ Elexacaftor 100 mg und einer Tablette Ivacaftor 75 mg/ Tezacaftor 50 mg/ Elexacaftor 100 mg an alternierenden Tagen.Keine Abenddosis. | Das Arzneimittel soll nicht angewen- det werden.* |
12 Jahre und älter | Die Anwendung wird nicht empfohlen. Die Anwendung sollte nur erwogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.*Im Anwendungsfall: abwechseln zwi- schen zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/ Tezacaftor 50 mg/ Elexacaftor 100 mg und einer Tablette Ivacaftor 75 mg/ Tezacaftor 50 mg/ Elexacaftor 100 mg an alternierenden Tagen.Keine Abenddosis. | Das Arzneimittel soll nicht angewen- det werden.* |
Fortsetzung der Tabelle 3
* Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuf- fizienz sollte Ivacaftor als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbe- handlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Iva- caftor/Tezacaftor/Elexacaftor mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten nach Organtransplantation
Bei CF-Patienten nach Organtransplanta- tion wurde Ivacaftor als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organ- transplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Wechselwirkungen mit Ciclo- sporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt 4.5.
Hautausschläge
Die Inzidenz von Hautausschlägen unter Ivacaftor im Rahmen einer Kombinations- behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexa- caftor war bei Frauen höher als bei Män- nern, insbesondere bei Frauen, die hormo-
nelle Kontrazeptiva einnahmen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hor- monelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auf- treten von Hautausschlägen spielen. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag ent- wickeln, ist eine Unterbrechung der Be- handlung mit Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautaus- schlags sollte geprüft werden, ob eine Wie- deraufnahme der Behandlung mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurück- kehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazepti- va in Erwägung gezogen werden (siehe Ab- schnitt 4.8).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
CYP3A-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A- Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von Iva-
caftor deutlich vermindert und es wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von Elexa- caftor und Tezacaftor erwartet, was mög- licherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führt. Daher wird die gleich- zeitige Anwendung von Ivacaftor (als Mo- notherapie oder im Rahmen einer Kombi- nationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaf- tor/Elexacaftor) mit starken CYP3A-Induk- toren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor erhöht. Die Dosis von Iva- caftor (als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Teza- caftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor) muss angepasst werden, wenn es gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 und Abschnitte 4.2 und 4.5).
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor und Ivacaftor enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung/Katarakten oh- ne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen an- dere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden und eine Strahlenex- position) vorhanden waren, kann ein mög- liches, auf die Behandlung mit Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausge- schlossen werden. Bei Kindern und Ju- gendlichen, die eine Therapie mit Ivacaftor als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/ Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexa- caftor beginnen, werden vor Therapiebe- ginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenun- tersuchungen empfohlen (siehe Ab- schnitt 5.3).
Lactosegehalt
Kalydeco enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intole- ranz, völligem Lactase-Mangel oder Gluco- se-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und P-gp und ein potentieller Inhi- bitor von CYP2C9. In-vitro-Studien zeigten, dass Ivacaftor kein Substrat für P-gp ist.
Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmako- kinetik von Ivacaftor
CYP3A-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-In- duktor, kam es zu einer Abnahme der Bio- verfügbarkeit von Ivacaftor (AUC) um 89 %, und die Abnahme von Hydroxymethyl- ivacaftor (M1) war geringer als die von Iva- caftor. Die gleichzeitige Anwendung von
Ivacaftor (als Monotherapie oder im Rah- men einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Teza- caftor/Elexacaftor) mit starken CYP3A-In- duktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Pheno- barbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Dosisanpassung von Ivacaftor (als Monotherapie oder im Rahmen einer Kom- binationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaf- tor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor) bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
CYP3A-Inhibitoren
Ivacaftor ist ein sensitives CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Keto- conazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Iva- caftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC]) um das 8,5-Fache und der M1-An- stieg war geringer als der von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itra- conazol, Posaconazol, Voriconazol, Telith- romycin und Clarithromycin wird eine Re- duktion der Ivacaftor-Dosis (als Monothera- pie oder im Rahmen einer Kombinations- behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor) empfoh- len (siehe Tabelle 2 und Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Flucon- azol, einem mäßigen CYP3A-Inhibitor, er- höhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 3-Fache und der M1-Anstieg war geringer als der von Ivacaftor. Bei Patienten, die gleichzeitig mäßige CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol, Erythromycin und Verapamil einnehmen, wird eine Reduktion der Ivacaf- tor-Dosis (als Monotherapie oder im Rah- men einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Teza- caftor/Elexacaftor) empfohlen (siehe Tabel- le 2 und Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mäßiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem An- stieg der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Ivacaftor (als Monotherapie oder im Rah- men einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Teza- caftor/Elexacaftor) ist auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu ver- zichten (siehe Abschnitt 4.2).
Wechselwirkungspotenzial von Ivacaf- tor mit Transportern
Januar 2022 003/60103/19In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Iva- caftor kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3 ist. Ivacaftor und seine Metaboli- ten sind in vitro Substrate von BCRP. Auf- grund seiner hohen intrinsischen Perme- abilität und der geringen Wahrscheinlichkeit für eine intakte Ausscheidung ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwen- dung von BCRP-Inhibitoren zu einer Ver- änderung der Bioverfügbarkeit von Ivacaf- tor und M1-IVA führt, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA wahrscheinlich nicht klinisch rele- vant sind.
Ciprofloxacin
Die gleichzeitige Anwendung von Ciproflox- acin mit Ivacaftor hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor. Eine Do- sisanpassung von Ivacaftor (als Monothe- rapie oder im Rahmen einer Kombinations- behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor) bei gleich- zeitiger Anwendung mit Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.
Arzneimittel, die von Ivacaftor beeinflusst werden
Die Gabe von Ivacaftor kann die systemi- sche Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von CYP2C9 und/ oder P-gp und/oder CYP3A sind, erhöhen, wodurch deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen sich verstärken oder länger andauern können.
CYP2C9-Substrate
Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher wird eine Überwachung des International Normalised Ratio (INR) während der gleich- zeitigen Anwendung von Warfarin mit Iva- caftor (als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Teza- caftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor) empfohlen. Andere Arzneimit- tel, bei denen es zu einer höheren Biover- fügbarkeit kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; diese Arzneimittel sind mit Vorsicht anzuwenden.
Digoxin und andere P-gp-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hem- mung von P-gp durch Ivacaftor überein- stimmt. Die Anwendung von Ivacaftor (als Monotherapie oder im Rahmen einer Kom- binationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaf- tor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor) kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre thera- peutische Wirkung sowie ihre Nebenwir- kungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusam- men mit Digoxin oder anderen P-gp-Sub- straten mit einem geringen therapeutischen Index wie Ciclosporin, Everolimus, Siroli- mus oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung an- gezeigt.
CYP3A-Substrate
Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral ver- abreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, erhöhte sich die Biover- fügbarkeit von Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Bei CYP3A-Substraten wie Midazolam, Alpra- zolam, Diazepam oder Triazolam ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn diese gleichzeitig mit Ivacaftor (als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbe- handlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Iva- caftor/Tezacaftor/Elexacaftor) angewendet werden.
Hormonelle Kontrazeptiva
Ivacaftor (als Monotherapie oder im Rah- men einer Kombinationsbehandlung mit
Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Teza- caftor/Elexacaftor) wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kon- trazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbar- keit des oralen Kontrazeptivums. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpas- sung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- gen wurden nur bei Erwachsenen durch- geführt.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwanger- schaftsausgänge) mit der Anwendung von Kalydeco bei Schwangeren vor. Tierexperi- mentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheits- schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Ivacaftor während der Schwanger- schaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ivacaftor und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Ivacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausge- schieden wird. Daher kann ein Risiko für Neugeborene/Kinder nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darü- ber getroffen werden, ob das Stillen zu un- terbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ivacaftor verzichtet werden soll/die Be- handlung mit Ivacaftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Über die Wirkung von Ivacaftor auf die Fer- tilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Ivacaftor hatte eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
Ivacaftor hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel auslösen (siehe Abschnitt 4.8) und daher sind Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, anzuweisen, so lange nicht aktiv am Straßenverkehr teilzuneh- men oder keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren unter Ivacaftor auf- traten, sind Kopfschmerzen (23,9 %), oro- pharyngeale Schmerzen (22,0 %), Infek- tion der oberen Atemwege (22,0 %), ver- stopfte Nase (20,2 %), Bauchschmerzen (15,6 %), Nasopharyngitis (14,7 %), Diar-
rhoe (12,8 %), Schwindel (9,2 %), Hautaus- schlag (12,8 %) und Bakterien im Sputum (12,8 %). Transaminasenanstiege traten bei 12,8 % der mit Ivacaftor behandelten Pa- tienten versus 11,5 % der mit Placebo be- handelten Patienten auf.
Bei Patienten zwischen 2 und weniger als 6 Jahren waren die häufigsten Nebenwir- kungen verstopfte Nase (26,5 %), Infektion der oberen Atemwege (23,5 %), Transami- nasenanstiege (14,7 %), Hautausschlag (11,8 %) und Bakterien im Sputum (11,8 %).
Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten gehörten Bauchschmerzen und Transami- nasenanstiege (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die unter einer Ivacaftor-Monotherapie im Rah- men von (placebokontrollierten und nicht kontrollierten) klinischen Studien mit einer Ivacaftor-Expositionsdauer zwischen 16 Wo- chen und 144 Wochen auftraten. Weitere Nebenwirkungen, die unter Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Teza- caftor/Ivacaftor und/oder in einer Kombina- tionsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor beobachtet wurden, sind auch in Tabelle 4 aufgeführt. Die Häufigkeitsan- gaben der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),
sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwir- kungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Transaminasenanstiege
Während der 48-wöchigen placebokon- trollierten Studien 1 und 2 mit Ivacaftor als Monotherapie bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transamina- senwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder
> 3 × ULN bei den mit Ivacaftor behandel- ten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenan- stiegen, jeweils auf > 8 × ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandel- ten Patienten kam es zu einem Transami- nasenanstieg auf > 3 × ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf
> 1,5 × ULN. Bei den mit Ivacaftor behan- delten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 × ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wie- der zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 × ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung we- gen eines Anstiegs der Transaminasen un- terbrochen und anschließend wieder auf-
genommen wurde, konnte die Ivacaftor-
Tabelle 4: NebenwirkungenSystemorganklasse | Nebenwirkungen | Häufigkeit |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion der oberen Atemwege | Sehr häufig |
Nasopharyngitis | Sehr häufig | |
Influenza † | Häufig | |
Rhinitis | Häufig | |
Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen | Hypoglykämie † | Häufig |
Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Sehr häufig |
Schwindel | Sehr häufig | |
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Ohrenschmerzen | Häufig |
Beschwerden im Ohr | Häufig | |
Tinnitus | Häufig | |
Trommelfellhyperämie | Häufig | |
Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen) | Häufig | |
Verstopfte Ohren | Gelegentlich | |
Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums | Oropharyngeale Schmerzen | Sehr häufig |
Verstopfte Nase | Sehr häufig | |
Abnormale Atmung † | Häufig | |
Rhinorrhoe † | Häufig | |
Verstopfte Nasennebenhöhlen | Häufig | |
Rachenrötung | Häufig | |
Giemen/Keuchatmung † | Gelegentlich | |
Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts | Bauchschmerzen | Sehr häufig |
Diarrhoe | Sehr häufig | |
Oberbauchschmerzen † | Häufig | |
Blähungen † | Häufig | |
Übelkeit * | Häufig | |
Leber- und Gallenerkrankungen | Transaminasenanstiege | Sehr häufig |
Alaninaminotransferase erhöht † | Häufig | |
Aspartataminotransferase erhöht † | Häufig | |
Leberschädigung ^ | Nicht bekannt | |
Anstiege des Gesamtbilirubins ^ | Nicht bekannt | |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag | Sehr häufig |
Akne † | Häufig | |
Pruritus † | Häufig | |
Erkrankungen der Geschlechts- organe und der Brustdrüse | Raumforderungen in der Brust | Häufig |
Entzündung der Brustdrüse | Gelegentlich | |
Gynäkomastie | Gelegentlich | |
Affektion der Brustwarzen | Gelegentlich | |
Brustwarzenschmerzen | Gelegentlich | |
Untersuchungen | Bakterien im Sputum | Sehr häufig |
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht † | Häufig | |
Erhöhter Blutdruck † | Gelegentlich |
* Nebenwirkung und Häufigkeit wurden in klinischen Studien mit Ivacaftor in Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor berichtet.
† Nebenwirkung und Häufigkeit wurden in klinischen Studien mit Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor berichtet.
^ Leberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der Markteinführung für Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexa- caftor berichtet. Dies schloss auch Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplan- tation bei einem Patienten mit bereits vorliegender Leberzirrhose und portaler Hypertonie ein. Die Häufigkeit ist anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar.
Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
In den placebokontrollierten Phase-3-Stu- dien (bis zu 24 Wochen) mit Tezacaftor/Iva- caftor betrug die Inzidenz maximaler Trans-
aminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5
oder > 3 × ULN bei den mit Tezacaftor/Iva- caftor behandelten Patienten 0,2 %, 1,0 % und 3,4 % und bei den mit Placebo behan- delten Patienten 0,4 %, 1,0 % und 3,4 %.
Ein Patient (0,2 %) unter der Therapie und
zwei Patienten (0,4 %) unter Placebo setz- ten die Behandlung wegen erhöhter Trans- aminasen dauerhaft ab. Keine der mit Teza- caftor/Ivacaftor behandelten Patienten
zeigten Transaminasenwerte > 3 × ULN in Verbindung mit einem erhöhten Gesamtbili- rubinwert von > 2 × ULN.
In der 24-wöchigen placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor betrugen diese Anteile 1,5 %, 2,5 % und 7,9 % bei den mit Ivacaftor/Teza- caftor/Elexacaftor behandelten Patienten bzw. 1,0 %, 1,5 % und 5,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Häu- figkeit von unerwünschten Transaminasen- anstiegen betrug bei den mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung
n | % Patienten mit> 3 × ULN | % Patienten mit> 5 × ULN | % Patienten mit> 8 × ULN | |
6 bis < 12 Jahre | 40 | 15,0 % (6) | 2,5 % (1) | 2,5 % (1) |
2 bis < 6 Jahre | 34 | 14,7 % (5) | 14,7 % (5) | 14,7 % (5) |
12 bis < 24 Monate | 18 | 27,8 % (5) | 11,1 % (2) | 11,1 % (2) |
6 bis < 12 Monate | 11 | 9,1 % (1) | 0,0 % (0) | 0,0 % (0) |
4 bis < 6 Monate | 6 | 0,0 % (0) | 0,0 % (0) | 0,0 % (0) |
mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor be- handelten Patienten 10,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 4,0 %. Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Behandlungsabbruch aufgrund erhöh- ter Transaminasenwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Hautausschläge
Hautausschläge, die im Allgemeinen leicht bis mittelschwer waren, wurden unter Iva- caftor im Rahmen einer Kombinationsbe- handlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexa- caftor beobachtet und traten bei behandel- ten weiblichen Patienten häufiger auf (16,3 %), insbesondere bei denjenigen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen (20,5 %). Siehe Abschnitt 4.4.
Kreatinphosphokinaseanstieg
Die bei Patienten unter einer Behandlung mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinati- onsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor beobachteten Kreatinphospho- kinaseanstiege waren im Allgemeinen vorü- bergehend und asymptomatisch. Dies führte nicht zum Absetzen der Behandlung.
Blutdruckanstieg
Bei Patienten, die im Rahmen einer Kombi- nationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaf- tor/ Elexacaftor mit Ivacaftor behandelt wurden, war ein Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 3,5 mmHg bzw. 1,9 mmHg zu beobachten.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheitsdaten der Ivacaftor-Mono- therapie wurden bei 6 Patienten im Alter zwischen 4 Monaten und weniger als 6 Monaten, 11 Patienten im Alter zwischen 6 und weniger als 12 Monaten, 19 Patien- ten im Alter zwischen 12 und weniger als 24 Monaten, 34 Patienten im Alter zwi- schen 2 und weniger als 6 Jahren, 61 Pa- tienten im Alter zwischen 6 und weniger als 12 Jahren und 94 Patienten im Alter zwi- schen 12 und weniger als 18 Jahren unter- sucht.
Januar 2022 003/60103/19Das Sicherheitsprofil von Ivacaftor (als Mo- notherapie oder im Rahmen einer Kombi- nationsbehandlung) stimmt bei Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen überein und deckt sich auch mit dem von erwach- senen Patienten.
Tabelle 5 zeigt die Häufigkeit von Trans- aminasenanstiegen (ALT oder AST), die in den Studien 2, 5 und 6 (Patienten von6 Jahren bis unter 12 Jahren), in Studie 7 (Patienten von 2 Jahren bis unter 6 Jahren) sowie in Studie 8 (Patienten von 6 Monaten bis unter 24 Monaten) beobachtet wurden. Die Häufigkeit von Transaminasenanstie-
gen war in den placebokontrollierten Stu- dien für die Ivacaftor-Behandlung mit 15,0 % und für Placebo mit 14,6 % ver- gleichbar. Die maximalen Leberfunktions- wertanstiege waren bei Kindern und Ju- gendlichen im Allgemeinen höher als bei älteren Patienten. Bei allen Patientengrup- pen kehrten die maximalen Leberfunktions- wertanstiege nach einer Behandlungsun- terbrechung wieder zum Ausgangsnivau zurück, und in fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und später wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt wer- den (siehe Abschnitt 4.4). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Trans- aminasenanstiegs nach Reexposition) wur- den beobachtet. In Studie 7 wurde Ivacaf- tor bei einem Patienten dauerhaft abge- setzt. In Studie 8 zeigte in beiden Alters- kohorten kein Patient einen Anstieg des Gesamtbilirubins oder setzte die Ivacaftor- Behandlung wegen erhöhter Transamina- senwerte ab (siehe Abschnitt 4.4 zur Be- handlung erhöhter Transaminasen).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung an- zuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
Bei einer Überdosierung mit Ivacaftor steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung be- steht aus allgemeinen supportiven Maß- nahmen einschließlich Überwachung der Vitalparameter, Leberfunktionstests und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX02
Wirkmechanismus
Ivacaftor ist ein Potentiator des CFTR-Pro- teins, d. h. in vitro verbessert Ivacaftor den Chloridtransport durch Verstärkung der Ka- nalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) bei spezifizierten Gating-Mutationen (siehe Auf- listung in Abschnitt 4.1) mit geringerer Ka- nalöffnungswahrscheinlichkeit im Vergleich zu normalem CFTR. Ivacaftor potenzierte außerdem die Kanalöffnungswahrschein- lichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringe Kanalöffnungswahrscheinlich- keit (Gating) als auch eine verringerte Ka- nalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen Spleiß- defekt, durch den an der Zelloberfläche wenig bis kein CFTR-Protein ausgebildet wird. Dies kann die Ergebnisse erklären, die in Studie 5 bei Patienten mit dieser Muta- tion beobachtet wurden (siehe Pharmako- dynamische Wirkungen und Daten zur kli- nischen Wirksamkeit).
Die Reaktionen, die in vitro bei Patch- Clamp-Experimenten mit einem Messkanal an Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht un- bedingt der pharmakodynamischen Reak- tion in vivo (z. B. Schweißchloridkonzentra- tion) oder dem klinischen Nutzen. Der ge- naue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verstärkt, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Ivacaftor als Monotherapie
In den Studien 1 und 2 an Patienten mit der G551D-Mutation in einem Allel des CFTR- Gens führte Ivacaftor zu raschen (15 Ta- ge), erheblichen (die mittlere Änderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 betrug – 48 mmol/l [95 % KI:
– 51, – 45] bzw. – 54 mmol/l [95 % KI: – 62,
– 47]) und nachhaltigen (bis Woche 48) Re- duktionen der Schweißchloridkonzentration.
In Studie 5, Teil 1 bei Patienten mit einer Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR- Gen führte die Behandlung mit Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage) und ausgeprägten mittleren Veränderung der Schweißchlorid- konzentration gegenüber Baseline von
– 49 mmol/l (95 % KI: – 57; – 41) durch die 8 Wochen Behandlung. Bei Patienten mit der G970R-CFTR-Mutation dagegen betrug die mittlere (±SD) absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration nach 8 Wo- chen – 6,25 (6,55) mmol/l. Ähnliche Ergeb- nisse wie in Teil 1 wurden auch in Teil 2 der Studie beobachtet. Bei der 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor
durchgeführten Nachkontrolle tendierten die mittleren Schweißchloridkonzentrationen in jeder Gruppe zu Werten, wie sie vor der Behandlung festgestellt worden waren.
In Studie 6 bei CF-Patienten im Alter ab 6 Jahren mit R117H-Mutation im CFTR- Gen betrug der Behandlungsunterschied bei der mittleren Veränderung der Schweiß- chloridkonzentration nach 24 Wochen Be- handlung im Vergleich zur Baseline
− 24 mmol/l (95 % KI: − 28; − 20). In Sub-
gruppenanalysen nach Lebensalter betrug der Behandlungsunterschied − 21,87 mmol/l (95 % KI: − 26,46; − 17,28) bei Patienten ab 18 Jahren und − 27,63 mmol/l (95 % KI:
– 37,16; − 18,10) bei Patienten im Alter von 6 – 11 Jahren. Zwei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in diese Studie aufgenommen.
Ivacaftor im Rahmen einer Kombinati- onsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor
Bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation waren, betrug der Be- handlungsunterschied zwischen Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 24
– 10,1 mmol/l (95 % KI: – 11,4; – 8,8).
Bei Patienten, die heterozygot für die
F508del-Mutation und eine zweite, mit
caftor/Ivacaftor in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweißchlorid- konzentration gegenüber dem Ausgangs- wert in Woche 4 – 45,1 mmol/l (95 %-KI:
– 50,1; – 40,1).
Bei Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine Mutation auf dem zweiten Allel hatten, die zu einem Gating Defekt führt oder mit CFTR-Rest- aktivität assoziiert ist, betrug der Behand- lungsunterschied unter Ivacaftor/Tezacaf- tor/Elexacaftor im Vergleich zur Kontroll- gruppe (Ivacaftor-Monotherapie-Gruppe plus Tezacaftor/Ivacaftor-Gruppe) bei der mittleren absoluten Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Wo- che 8 – 23,1 mmol/l (95 % KI: −26,1; −20,1).
Bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jah- ren, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind, be- trug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline (n = 62) bis einschließlich Woche 24 (n = 60)
−60,9 mmol/l (95 % KI: −63,7; −58,2).* Die
mittlere absolute Veränderung der Schweiß- chloridkonzentration von Baseline bis ein- schließlich Woche 12 (n = 59) betrug
−58,6 mmol/l (95 % KI:−61,1; −56,1).
* Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen
das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).
In Studie 2 wurden 52 Patienten, die beim Screening 6 bis 11 Jahre alt waren, unter- sucht; das mittlere (±SD) Körpergewicht betrug 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) Patien- ten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 84,2 % (Bereich: 44,0 % bis 133,8 %) und das mittlere Alter 9 Jahre (Bereich: 6 bis 12 Jahre); 8 (30,8 %) Patienten in der Placebogruppe und 4 (15,4 %) in der Ivacaftor-Gruppe hatten bei Baseline ein FEV1 von weniger als 70 % des Sollwerts.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Base- line bis Behandlungswoche 24.
Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren ab- soluten Änderung (95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 10,6 Prozentpunkte (8,6;
12,6) in Studie 1 und 12,5 Prozentpunkte
(6,6; 18,3) in Studie 2. Der Behandlungs- unterschied zwischen Ivacaftor und Place- bo bei der mittleren relativen Änderung (95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 17,1 % (13,9; 20,2) in Studie 1 und 15,8 % (8,4; 23,2) in Studie 2. Die mittlere Änderung
einer CFTR-Restaktivität assoziierte Muta-
tion waren, betrug der Behandlungsunter-
Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung;
dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab
des FEV1
-
von Baseline bis Woche 24 be-
schied bei der mittleren absoluten Verände- rung der Schweißchloridkonzentration ge- genüber dem Ausgangswert bis einschließ- lich Woche 8 – 9,5 mmol/l (95 % KI: – 11,7;
-
7,3) zwischen Tezacaftor/Ivacaftor und Placebo sowie – 4,5 mmol/l (95 % KI: – 6,7;
-
2,3) zwischen Ivacaftor und Placebo.
-
Bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot oder heterozy- got für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation mit CFTR-Restaktivität waren, betrug die mittlere absolute Verän- derung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert innerhalb der Gruppe in Woche 8: – 12,3 mmol/l (95 %-KI: – 15,3; – 9,3) in der Tezacaftor/ Ivacaftor-Gruppe.
Ivacaftor im Rahmen einer Kombinati- onsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaf- tor/Elexacaftor
Bei Patienten mit einer F508del-Mutation auf einem Allel und einer Mutation auf dem zweiten Allel, für die entweder keine Pro- duktion eines CFTR-Proteins vorhergesagt wird oder die zu einem CFTR-Protein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf Ivacaftor und Tezacaftor/Ivacaftor anspricht (Minimalfunktionsmutation), be- trug der Behandlungsunterschied unter Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor im Ver- gleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweißchlorid- konzentration vom Ausgangswert bis Wo- che 24 – 41,8 mmol/l (95 %-KI: – 44,4;
– 39,3).
Bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind, betrug der Be- handlungsunterschied unter Ivacaftor/Te- zacaftor/Elexacaftor im Vergleich zu Teza-
Woche 16. Die Möglichkeit zur Datenerfas- sung in Woche 24 wurde durch die COVID- 19-Pandemie erschwert. Die Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Kalydeco als Monotherapie
Studien 1 und 2: Studien bei CF-Patien- ten mit G551D-Gating-Mutationen
Die Wirksamkeit von Ivacaftor wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, place- bokontrollierten, multizentrischen Phase-3- Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens 1 Allel und einem FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts untersucht.
In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten zu- sätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Natriumchlorid-Lösung war nicht gestattet.
In Studie 1 wurden 161 Patienten ab 12 Jah- ren untersucht. 122 (75,8 %) Patienten hat- ten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u. a. Dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %), und Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und
trug 0,37 l in der Ivacaftorgruppe und 0,01 l
in der Placebogruppe in Studie 1 bzw. 0,30 l in der Ivacaftorgruppe und 0,07 l in der Placebogruppe in Studie 2. In beiden Studien waren die Verbesserungen des FEV1 rasch (bis Tag 15) nachweisbar und blieben bis einschließlich Woche 48 auf- rechterhalten.
Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren ab- soluten Änderung (95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 11,9 Prozentpunkte (5,9; 17,9) bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in Studie 1. Der Behandlungs- unterschied zwischen Ivacaftor und Place- bo bei der mittleren absoluten Änderung (95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 bei Patienten mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline von über 90 % in Studie 2 betrug 6,9 Prozentpunkte (– 3.8; 17,6).
Die Ergebnisse für die klinisch relevanten sekundären Endpunkte sind in Tabelle 6 auf Seite 9 gezeigt.
Studie 5: Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen
Studie 5 war eine aus zwei Teilen beste- hende randomisierte, doppelblinde, pla- cebokontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase 3 mit anschließender 16-wöchiger offener Verlängerungsstudie (Teil 2) zur Be- wertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine G970R- oder Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR- Gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D)
aufwiesen.
Tabelle 6: Wirkung von Ivacaftor auf weitere Wirksamkeitsendpunkte in den Studien 1 und 2Studie 1 | Studie 2 | |||
Endpunkt | Behandlungs- unterschieda (95 % KI) | p-Wert | Behandlungs- unterschieda (95 % KI) | p-Wert |
Mittlere absolute Änderung des Scores (Punktzahl) der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-Rb gegenüber Baselinec | ||||
Bis Woche 24 | 8,1 | < 0,0001 | 6,1 | 0,1092 |
(4,7; 11,4) | (– 1,4; 13,5) | |||
Bis Woche 48 | 8,6 | < 0,0001 | 5,1 | 0,1354 |
(5,3; 11,9) | (– 1,6; 11,8) | |||
Relatives Risiko für eine pulmonale Exazerbation | ||||
Bis Woche 24 | 0,40d | 0,0016 | NA | NA |
Bis Woche 48 | 0,46d | 0,0012 | NA | NA |
Mittlere absolute Änderung des Körpergewichts (kg) gegenüber Baseline | ||||
In Woche 24 | 2,8 | < 0,0001 | 1,9 | 0,0004 |
(1,8; 3,7) | (0,9; 2,9) | |||
In Woche 48 | 2,7 | 0,0001 | 2,8 | 0,0002 |
(1,3; 4,1) | (1,3; 4,2) | |||
Mittlere absolute Änderung des BMI (kg/m2) gegenüber Baseline | ||||
In Woche 24 | 0,94 | < 0,0001 | 0,81 | 0,0008 |
(0,62; 1,26) | (0,34; 1,28) | |||
In Woche 48 | 0,93 | < 0,0001 | 1,09 | 0,0003 |
(0,48; 1,38) | (0,51; 1,67) | |||
Mittlere Änderung der Z-Scores gegenüber Baseline | ||||
Gewicht nach Alter, | 0,33 | 0,0260 | 0,39 | < 0,0001 |
Z-Score in Woche 48e | (0,04; 0,62) | (0,24; 0,53) | ||
BMI für das Alter, | 0,33 | 0,0490 | 0,45 | < 0,0001 |
Z-Score in Woche 48e | (0,002; 0,65) | (0,26; 0,65) |
KI: Konfidenzintervall; NA: nicht ausgewertet wegen geringer Inzidenz von Ereignissen
a Behandlungsunterschied = Wirkung von Ivacaftor – Wirkung von Placebo
b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (revidierter Fragebogen zu zystischer Fibrose), ein krankheitsspezifischer, gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität bei CF.
c Die Daten des CFQ-R für Erwachsene/Jugendliche und des CFQ-R für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren aus Studie 1 wurden gepoolt ausgewertet. Die Daten von Studie 2 stam- men aus dem CFQ-R für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren.
d Hazard Ratio für die Zeit bis zum Auftreten der ersten pulmonalen Exazerbation
e Bei Patienten unter 20 Jahren (CDC Growth Charts (Wachstumskurven))
rung der Schweißchloridkonzentration und des FEV1 in Prozent des Sollwerts in Wo- che 8) ist in Tabelle 7 auf Seite 10 gezeigt. Die Wirksamkeit konnte bei Patienten mit der G970R-Mutation auf der Grundlage der klinischen (FEV1 in Prozent des Sollwerts) und pharmakodynamischen (Schweißchlo- ridkonzentration) Reaktionen auf Ivacaftor nicht nachgewiesen werden.
In Teil 2 von Studie 5 betrug die mittlere (±SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach 16 Wochen fortlaufender Behandlung mit Ivacaftor (bei in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Iva- caftor/Placebo randomisierten Patienten) 10,4 % (13,2 %). Bei der Nachkontrolle 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor betrug die mittlere (±SD) ab- solute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2
– 5,9 % (9,4 %). Bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor ran- domisierten Patienten konnte nach den wei- teren 16 Wochen der Behandlung mit Iva- caftor eine weitere mittlere (±SD) Verände- rung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 3,3 % (9,3 %) verzeichnet werden. Bei der Nachkontrolle 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor betrug die mittlere (±SD) absolute Veränderung des
FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 – 7,4 % (5,5 %).
Studie 3: Studie bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation im CFTR-Gen
Studie 3 (Teil A) war eine 16-wöchige, 4 : 1 randomisierte, doppelblinde, placebokon- trollierte Parallelgruppenstudie der Phase 2 mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homo- zygot für die F508del-Mutation im CFTR- Gen waren und ein FEV1 ≥ 40 % des Soll- werts aufwiesen.
Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksam- keitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftor- gruppe und – 0,2 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behand-
In Teil 1 wurden die Patienten im Verhältnis
Januar 2022 003/60103/191 : 1 auf eine 8-wöchige Behandlung mit entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo alle 12 Stunden in Verbindung mit einer fett- haltigen Mahlzeit zusätzlich zu den ihnen verordneten CF-Therapien randomisiert und wechselten anschließend nach einer 4- bis 8-wöchigen Auswaschphase für den zwei- ten 8-wöchigen Zeitraum zu der anderen Be- handlung über. Die Anwendung von Inhala- tionen mit hypertoner Natriumchlorid-Lö- sung war nicht gestattet. In Teil 2 erhielten alle Patienten wie in Teil 1 angegeben Iva- caftor weitere 16 Wochen lang. Die Dauer der fortlaufenden Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den in Teil 1 auf die Behand- lungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisier- ten Patienten 24 Wochen und bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/ Placebo randomisierten Patienten 16 Wochen.
39 Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts (mittleres FEV1 in Prozent des Sollwerts 78 % [Bereich: 43 % bis 119 %]) wurden in die Studie aufgenommen. 62 % (24/39) davon waren Träger der F508del-CFTR-Mutation
im zweiten Allel. Insgesamt setzten 36 Pa-
tienten die Behandlung in Teil 2 fort (18 pro Behandlungsabfolge).
In Teil 1 von Studie 5 betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Ba- seline lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Die mitt- lere absolute Veränderung des FEV1 in Pro- zent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Woche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Zeitraum und
-
3,2 % im Placebo-Zeitraum. Der beob- achtete Behandlungsunterschied (95 % KI) zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7 % (7,3; 14,1) (p < 0,0001).
Die Wirkung von Ivacaftor auf die Gesamt- population von Studie 5 (einschließlich der sekundären Endpunkte absolute Verände- rung des BMI nach 8 Wochen Behandlung und absolute Veränderung des Scores in der respiratorischen Domäne des CFQ-R über 8 Wochen Behandlung) und nach in- dividuellen Mutationen (absolute Verände-
lungsunterschied für Ivacaftor versus Pla- cebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95 % KI:
-
0,6; 4,1); dieser Unterschied war statis- tisch nicht signifikant (p = 0,15).
Studie 4: offene Verlängerungsstudie
In Studie 4 wurden Patienten, welche die Behandlung in Studie 1 und 2 mit Placebo beendeten, auf Ivacaftor umgestellt, wäh- rend Patienten mit Ivacaftor mindestens 96 Wochen lang mit diesem Medikament weiterbehandelt wurden, d. h. die Dauer der Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe mindestens 96 Wochen und bei den Patien- ten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe min- destens 144 Wochen.
Aus Studie 1 wurden 144 Patienten in Stu- die 4 übernommen, 67 in die Placebo/Iva- caftor-Gruppe und 77 in die Ivacaftor/Iva- caftor-Gruppe. Aus Studie 2 wurden 48 Pa- tienten in Studie 4 übernommen, 22 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 26 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe.
Tabelle 8 auf Seite 10 zeigt die Ergebnis- se der mittleren (±SD) absoluten Verände- Tabelle 7: Wirkung von Ivacaftor auf die Wirksamkeitsvariablen der Gesamtpopulation und für spezifische CFTR-Mutationenzent des Sollwerts bis Woche 144 erhalten blieb. In Studie 4 (Woche 48 bis Woche 144)
Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts BMI (kg/m2) Score (Punkte) für die respiratorische Domäne des CFQ-RBei Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Grup- pe von Studie 1 war die auf das Jahr umge-
Bis zu Woche 8 In Woche 8 Bis zu Woche 8Alle Patienten (N = 39)
Ergebnisse dargestellt als mittlere (95 % KI) Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor vs. Placebo-Behandlung:
10,7 (7,3; 14,1) 0,66 (0,34; 0,99) 9,6 (4,5; 14,7)
Nach Mutationstypen gruppierte Patienten (n)Ergebnisse dargestellt als Mittelwert (Minimum, Maximum) der Veränderung gegenüber Ba- seline für Patienten unter Ivacaftor-Behandlung in Woche 8*:
rechnete Rate an Lungenexazerbationen in
tienten Placebo erhielten (1,34 Ereignisse/ Jahr), höher als während der nachfolgen- den Studie 4, in welcher die Patienten auf Ivacaftor umgestellt wurden (0,48 Ereig- nisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,67 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96). Bei Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-
Mutation (n) Absolute Veränderung der Schweißchlorid- konzentration (mmol/l) Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (Prozentpunkte)Jahr umgerechnete Rate an Lungenexazer- bationen 0,57 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48, wenn die Patienten mit Iva- caftor behandelt wurden. Nach der Über-
in Woche 8 in Woche 8nahme in Studie 4 betrug die auf das Jahr
G1244E (5)
G1349D (2)
G178R (5)
G551S (2)
G970R# (4)
S1251N (8)
S1255P (2)
S549N (6)
S549R (4)
– 55 (– 75; – 34)
– 80 (– 82; – 79)
– 53 (– 65; – 35)
– 68†
– 6 (– 16; – 2)
– 54 (– 84; – 7)
– 78 (– 82; – 74)
– 74 (– 93; – 53)
– 61†† (– 71; – 54)
8 (– 1; 18)
20 (3; 36)
8 (– 1; 18)
3†
3 (– 1; 5)
9 (– 20; 21)
3 (– 1; 8)
11 (– 2; 20)
5 (– 3; 13)
umgerechnete Rate an Lungenexazerbatio- nen 0,91 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,77 Ereignisse/Jahr von
Woche 48 bis 96.
Bei den Patienten, die von Studie 2 über- nommen wurden, war die Zahl der Ereig- nisse insgesamt niedrig.
Studie 6: Eine Studie bei CF-Patienten
* Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl individueller Mutationen nicht durchgeführt.
mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen
In Studie 6 wurden 69 Patienten ab 6 Jah-
† Zeigt die
Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum
ren untersucht; 53 (76,8 %) der Patienten
8-Wochen-Zeitpunkt.
†† n = 3 für die Analyse der absoluten Veränderung der Schweißchloridkonzentration.
# Verursacht einen Spleißdefekt, durch den an der Zelloberfläche wenig bis kein CFTR-Protein ausgebildet wird.
Tabelle 8: Wirkung von Ivacaftor auf das FEV1 in Prozent des Sollwerts in Studie 4Originalstudie und Behandlungsgruppe | Dauer der Ivacaftor- Behandlung (Wochen) | Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline (Prozentpunkte) | |
N | Mittelwert (±SD) | ||
Studie 1 | |||
Ivacaftor | 48* | 77 | 9,4 (8,3) |
144 | 72 | 9,4 (10,8) | |
Placebo | 0* | 67 | – 1,2 (7,8)† |
96 | 55 | 9,5 (11,2) | |
Studie 2 | |||
Ivacaftor | 48* | 26 | 10,2 (15,7) |
144 | 25 | 10,3 (12,4) | |
Placebo | 0* | 22 | – 0,6 (10,1)† |
96 | 21 | 10,5 (11,5) |
* Die Behandlung erfolgte während der verblindeten kontrollierten 48-wöchigen Phase-3-Stu- die.
† Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert der früheren Studie nach 48 Wochen Placebo- Behandlung.
wiesen die F508del-Mutation im zweiten Allel auf. Die bestätigte R117H-Poly-T-Variante war bei 38 Patienten 5T bzw. bei 16 Pa- tienten 7T. Zur Baseline betrug das mittlere FEV1 73 % des Sollwerts (Bereich: 32,5 % bis 105,5 %) und das mittlere Alter betrug 31 Jahre (Bereich: 6 bis 68 Jahre). Die mitt- lere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksam- keitsendpunkt) nach 24 Wochen im Ver- gleich zur Baseline betrug 2,57 Prozent- punkte in der Ivacaftor-Gruppe und 0,46 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied zwi- schen Ivacaftor und Placebo betrug 2,1 Prozentpunkte (95 % KI: – 1,1; 5,4).
Es wurde eine im Voraus geplante Sub- gruppenanalyse von Patienten ab 18 Jahren (26 Patienten, die Placebo erhielten, und 24 Patienten, die Ivacaftor erhielten) durch- geführt. In der Ivacaftor-Gruppe führte die Behandlung mit Ivacaftor nach 24 Wochen zu einer mittleren absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 4,5 Prozentpunkten im Vergleich zu
– 0,46 Prozentpunkten in der Placebogrup- pe. Der geschätzte Behandlungsunter- schied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 5,0 Prozentpunkte (95 % KI: 1,1;
8,8).
rung des FEV1 in Prozent des Sollwerts für beide Patientengruppen. Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe ist das
(n = 72), die von Studie 1 übernommen wurden, ergab eine mittlere (±SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Soll-
In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit bestätigter R117H-5T-Genvariante be- trug der Unterschied in der mittleren abso-
FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline
das von Studie 4, während der Baseline-
werts von 0,0 % (9,05), während das Er-
gebnis von Patienten in der Ivacaftor/Iva-
luten Veränderung des FEV1
in Prozent des
Wert der Patienten in der Ivacaftor/Ivacaf- tor-Gruppe der von Studie 1 und 2 ist.
Ein Vergleich der mittleren (±SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Soll- werts bei Baseline von Studie 4 bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe
caftor-Gruppe (n = 25), die von Studie 2 übernommen wurden, 0,6 % (9,1) betrug. Dies zeigt, dass die bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe in Woche 48 der anfänglichen Studie (Tag 0 bis Woche 48) beobachtete Besserung des FEV1 in Pro-
Sollwerts nach 24 Wochen im Vergleich zur
Baseline zwischen Ivacaftor und Placebo 5,3 Prozentpunkte (95 % KI: 1,3; 9,3). Bei Patienten mit bestätigter R117H-7T-Gen- variante betrug der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo 0,2 Pro- zentpunkte (95 % KI: – 8,1; 8,5).
Für die sekundären Wirksamkeitsvariablen wurden keine Behandlungsunterschiede zwischen Ivacaftor und Placebo in Bezug auf die absolute Veränderung des BMI im Vergleich zur Baseline nach 24 Wochen oder in Bezug auf die Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation beobachtet. Behand- lungsunterschiede wurden in Bezug auf die absolute Veränderung des Scores der re- spiratorischen Domäne des CFQ-R bis ein- schließlich Woche 24 festgestellt (der Be- handlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 8,4 [95 % KI: 2,2; 14,6] Punkte) und in Bezug auf die mittlere Ver- änderung der Schweißchloridkonzentration im Vergleich zur Baseline (siehe Pharma- kodynamische Wirkungen).
Ivacaftor im Rahmen einer Kombinati- onsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaf- tor im Rahmen einer Kombinationsbehand- lung mit Tezacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit CF ab 12 Jahren wurde in zwei klini- schen Studien untersucht: in einer 24-wö- chigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 504 Patienten, die für die F508del-Mutati- on homozygot waren, und in einer rando- misierten, doppelblinden, Placebo- und Ivacaftor-kontrollierten Crossover-Studie mit 2 Behandlungsperioden, 3 Behand- lungen und 8 Wochen Dauer mit 244 Pa- tienten, die für die F508del-Mutation und eine zweite, mit CFTR-Restaktivität assozi- ierte Mutation heterozygot waren. Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit der Kombinationsbehandlung bei beiden Pa- tientenpopulationen wurde auch in einer 96-wöchigen unverblindeten langfristigen Rollover-Verlängerungsstudie untersucht. Weitere Daten sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Teza-
der Phase 3 an 67 Patienten untersucht, die im Verhältnis 4:1 entweder auf Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Teza- caftor/Ivacaftor oder auf eine verblindete Gruppe randomisiert wurden. 42 Patienten waren homozygot für die F508del-Mutation (F/F) und 12 waren heterozygot für F508del-Mutation und eine zweite Mutati- on, die mit einer CFTR-Restaktivität ver- bunden war (F/RF). Für zusätzliche Infor- mationen wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Teza- caftor/Ivacaftor verwiesen.
Ivacaftor in einer Kombinationsbehand- lung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor
Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Si- cherheit bei Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Ba- seline 9,3 Jahre), die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunkti- onsmutation sind, wurde in einer 24-wöchi- gen offenen Studie an 66 Patienten be- wertet. Weitere Daten sind der Fachinfor- mation von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaf- tor zu entnehmen.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatri- schen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Infor- mationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar.
Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an ge- sunde Probanden nach Nahrungsaufnah- me lag der Mittelwert (±SD) der AUC und
Least-Square-Mittelwerte (90 % KI) für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten be- trug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0 – ∞ und 0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Resorption von Ivacaftor ist bei beiden Formulierungen, d. h. Tabletten und Granulat, ähnlich.
Verteilung
Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmapro- teine gebunden, in erster Linie an al- pha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Ivacaftor bindet nicht an menschliche Ery- throzyten. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden über 7 Tage an gesunde Probanden nach Nahrungsauf- nahme betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen 353 l (122 l).
Biotransformation
Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.
Die Wirkung des heterozygoten CYP3A4*22-Genotyps auf die Bioverfüg- barkeit von Ivacaftor, Tezacaftor und Elexa- caftor entspricht der Wirkung der gleich- zeitigen Anwendung eines schwachen CYP3A4-Inhibitors, welche klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung von Iva- caftor, Tezacaftor, und Elexacaftor wird nicht für erforderlich gehalten. Es wird er- wartet, dass die Wirkung bei Patienten mit dem homozygoten CYP3A4*22-Genotyp stärker ist. Es liegen jedoch keine Daten für solche Patienten vor.
caftor/Ivacaftor zu entnehmen.
der C
max
bei 10.600 (5.260) ng*h/ml bzw.
Elimination
Januar 2022 003/60103/19Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaf- tor im Rahmen einer Kombinationsbehand- lung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bei Patienten ab 12 Jahren wurde in drei randomisierten, doppelblinden Phase-3- Studien nachgewiesen. Eine davon war placebokontrolliert (die Patienten waren heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine Minimalfunktionsmutation auf dem zweiten Allel, n = 403) und zwei waren aktiv-kontrolliert (die Patienten waren ho- mozygot für die F508del-Mutation, n = 107, oder heterozygot für die F508del-Mutation mit einer Gating-Mutation oder einer mit CFTR-Restaktivität assoziierten Mutation auf dem zweiten Allel, n = 258). Die Dauer der Studien betrug 24, 4 bzw. 8 Wochen. Die Patienten aus allen Studien konnten an 96-wöchigen, unverblindeten Rollover-Stu- dien teilnehmen. Weitere Daten sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arz- neimittels von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexa- caftor zu entnehmen.
Kinder und Jugendliche
Ivacaftor in einer Kombinationsbehand- lung mit Tezacaftor/Ivacaftor
Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patien- ten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mitt- leres Alter 8,6 Jahre) wurde in einer 8-wö- chigen, doppelblinden, klinischen Prüfung
bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stun-
den wurden die Steady-State-Plasmakon- zentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumula- tionsquotienten von 2,2 bis 2,9.
Resorption
Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition bei einer Dosierung von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Ivacaftor-Exposition um etwa das 2,5- bis 4-Fache an. Die AUC zeigte bei kombinierter Anwendung mit Te- zacaftor und Elexacaftor einen ähnlichen Anstieg (um etwa das 3-Fache bzw. das 2,5- bis 4-Fache). Daher ist Ivacaftor als Monotherapie oder in einer Kombinations- behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzuneh- men. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach Nah- rungsaufnahme.
Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg-Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Ver- bindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit er- folgte. Der Quotient der geometrischen
Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wurde der größte Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes elimi- niert. Die Hauptmetaboliten M1 und M6 machten ungefähr 65 % der eliminierten Gesamtdosis aus, und zwar 22 % als M1 und 43 % als M6. Ivacaftor wurde in ver- nachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschie- den. Nach Einmalgabe nach Nahrungsauf- nahme betrug die scheinbare terminale Halbwertszeit ungefähr 12 Stunden. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ivacaftor war bei gesunden Probanden und CF-Pa- tienten vergleichbar. Der CL/F-Mittelwert (±SD) für eine Einzeldosis von 150 mg bei gesunden Probanden betrug 17,3 (8,4) l/h.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist in Be- zug auf die Zeit bzw. den Dosisbereich von 25 mg bis 250 mg im Allgemeinen linear.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen erwachsene Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child- Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zu- geordneten gesunden Probanden eine ähn-
liche Ivacaftor-Cmax (Mittelwert [±SD] von 735 [331] ng/ml), jedoch einen ungefähr zweifa- chen Anstieg der Ivacaftor-AUC0 – ∞ (Mittel- wert [±SD] von 16.800 [6.140] ng*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Biover- fügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit mä- ßig eingeschränkter Leberfunktion zu ver- gleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei Erwachse- nen ohne eingeschränkte Leberfunktion erreicht.
Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le- berfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) zeigte sich nach Mehrfachgabe von Tezacaftor und Ivacaftor oder von Ivacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor über 10 Tage ein Anstieg der Ivacaftor-AUC um etwa 50 %.
Zu den Auswirkungen einer stark einge- schränkten Leberfunktion (Child-Pugh- Klasse C, Score 10 bis 15) auf die Pharma- kokinetik von Ivacaftor als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbe- handlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Iva- caftor/Tezacaftor/Elexacaftor wurden keine Studien durchgeführt. Die Höhe des Expo- sitionsanstiegs bei diesen Patienten ist un- bekannt, aber es ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion.
Hinweise zur richtigen Dosierung und Dosis- anpassung siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2.
Geschlecht
Die pharmakokinetischen Parameter von Iva- caftor, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/ Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaf- tor sind bei Männern und Frauen vergleich- bar.
Ältere Patienten
Die klinischen Studien mit Ivacaftor als Mo- notherapie oder im Rahmen einer Kombi- nationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaf- tor/Elexacaftor schlossen keine ausrei- chende Zahl von Patienten ab 65 Jahren ein, um feststellen zu können, ob die phar- makokinetischen Parameter denen von jüngeren Erwachsenen ähnlich sind oder nicht.
Die pharmakokinetischen Parameter von Ivacaftor in Kombination mit Tezacaftor bei älteren Patienten (65 – 72 Jahre) sind ver- gleichbar mit denen jüngerer Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die auf Grundlage der in Studien der Pha- se 2 und 3 beobachteten Ivacaftor-Spiegel prognostizierte und mithilfe einer Populati- ons-PK-Analyse bestimmte Exposition ge- genüber Ivacaftor ist in Tabelle 9 nach Al- tersgruppen aufgelistet.
Die Exposition gegenüber Ivacaftor in Kom- bination mit Tezacaftor und mit Tezacaftor/ Elexacaftor ist in Tabelle 10 auf Seite 13 zusammengestellt.