Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX02

Wirkmechanismus

Ivacaftor ist ein Potentiator des CFTR-Pro- teins, d. h. in vitro verbessert Ivacaftor den Chloridtransport durch Verstärkung der Ka- nalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) bei spezifizierten Gating-Mutationen (siehe Auf- listung in Abschnitt 4.1) mit geringerer Ka- nalöffnungswahrscheinlichkeit im Vergleich zu normalem CFTR. Ivacaftor potenzierte außerdem die Kanalöffnungswahrschein- lichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringe Kanalöffnungswahrscheinlich- keit (Gating) als auch eine verringerte Ka- nalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen Spleiß- defekt, durch den an der Zelloberfläche wenig bis kein CFTR-Protein ausgebildet wird. Dies kann die Ergebnisse erklären, die in Studie 5 bei Patienten mit dieser Muta- tion beobachtet wurden (siehe Pharmako- dynamische Wirkungen und Daten zur kli- nischen Wirksamkeit).

Die Reaktionen, die in vitro bei Patch- Clamp-Experimenten mit einem Messkanal an Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht un- bedingt der pharmakodynamischen Reak- tion in vivo (z. B. Schweißchloridkonzentra- tion) oder dem klinischen Nutzen. Der ge- naue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verstärkt, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ivacaftor als Monotherapie

In den Studien 1 und 2 an Patienten mit der G551D-Mutation in einem Allel des CFTR- Gens führte Ivacaftor zu raschen (15 Ta- ge), erheblichen (die mittlere Änderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 betrug – 48 mmol/l [95 % KI:

– 51, – 45] bzw. – 54 mmol/l [95 % KI: – 62,

– 47]) und nachhaltigen (bis Woche 48) Re- duktionen der Schweißchloridkonzentration.

In Studie 5, Teil 1 bei Patienten mit einer Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR- Gen führte die Behandlung mit Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage) und ausgeprägten mittleren Veränderung der Schweißchlorid- konzentration gegenüber Baseline von

– 49 mmol/l (95 % KI: – 57; – 41) durch die 8 Wochen Behandlung. Bei Patienten mit der G970R-CFTR-Mutation dagegen betrug die mittlere (±SD) absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration nach 8 Wo- chen – 6,25 (6,55) mmol/l. Ähnliche Ergeb- nisse wie in Teil 1 wurden auch in Teil 2 der Studie beobachtet. Bei der 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor

durchgeführten Nachkontrolle tendierten die mittleren Schweißchloridkonzentrationen in jeder Gruppe zu Werten, wie sie vor der Behandlung festgestellt worden waren.

In Studie 6 bei CF-Patienten im Alter ab 6 Jahren mit R117H-Mutation im CFTR- Gen betrug der Behandlungsunterschied bei der mittleren Veränderung der Schweiß- chloridkonzentration nach 24 Wochen Be- handlung im Vergleich zur Baseline

− 24 mmol/l (95 % KI: − 28; − 20). In Sub-

gruppenanalysen nach Lebensalter betrug der Behandlungsunterschied − 21,87 mmol/l (95 % KI: − 26,46; − 17,28) bei Patienten ab 18 Jahren und − 27,63 mmol/l (95 % KI:

– 37,16; − 18,10) bei Patienten im Alter von 6 – 11 Jahren. Zwei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in diese Studie aufgenommen.

Ivacaftor im Rahmen einer Kombinati- onsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor

Bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation waren, betrug der Be- handlungsunterschied zwischen Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 24

– 10,1 mmol/l (95 % KI: – 11,4; – 8,8).

Bei Patienten, die heterozygot für die

F508del-Mutation und eine zweite, mit

caftor/Ivacaftor in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweißchlorid- konzentration gegenüber dem Ausgangs- wert in Woche 4 – 45,1 mmol/l (95 %-KI:

– 50,1; – 40,1).

Bei Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine Mutation auf dem zweiten Allel hatten, die zu einem Gating Defekt führt oder mit CFTR-Rest- aktivität assoziiert ist, betrug der Behand- lungsunterschied unter Ivacaftor/Tezacaf- tor/Elexacaftor im Vergleich zur Kontroll- gruppe (Ivacaftor-Monotherapie-Gruppe plus Tezacaftor/Ivacaftor-Gruppe) bei der mittleren absoluten Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Wo- che 8 – 23,1 mmol/l (95 % KI: −26,1; −20,1).

Bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jah- ren, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind, be- trug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline (n = 62) bis einschließlich Woche 24 (n = 60)

−60,9 mmol/l (95 % KI: −63,7; −58,2).* Die

mittlere absolute Veränderung der Schweiß- chloridkonzentration von Baseline bis ein- schließlich Woche 12 (n = 59) betrug

−58,6 mmol/l (95 % KI:−61,1; −56,1).

* Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen

das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).

In Studie 2 wurden 52 Patienten, die beim Screening 6 bis 11 Jahre alt waren, unter- sucht; das mittlere (±SD) Körpergewicht betrug 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) Patien- ten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 84,2 % (Bereich: 44,0 % bis 133,8 %) und das mittlere Alter 9 Jahre (Bereich: 6 bis 12 Jahre); 8 (30,8 %) Patienten in der Placebogruppe und 4 (15,4 %) in der Ivacaftor-Gruppe hatten bei Baseline ein FEV1 von weniger als 70 % des Sollwerts.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Base- line bis Behandlungswoche 24.

Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren ab- soluten Änderung (95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 10,6 Prozentpunkte (8,6;

12,6) in Studie 1 und 12,5 Prozentpunkte

(6,6; 18,3) in Studie 2. Der Behandlungs- unterschied zwischen Ivacaftor und Place- bo bei der mittleren relativen Änderung (95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 17,1 % (13,9; 20,2) in Studie 1 und 15,8 % (8,4; 23,2) in Studie 2. Die mittlere Änderung

einer CFTR-Restaktivität assoziierte Muta-

tion waren, betrug der Behandlungsunter-

Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung;

dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab

des FEV1

1. von Baseline bis Woche 24 be-

   schied bei der mittleren absoluten Verände- rung der Schweißchloridkonzentration ge- genüber dem Ausgangswert bis einschließ- lich Woche 8 – 9,5 mmol/l (95 % KI: – 11,7;

   • 7,3) zwischen Tezacaftor/Ivacaftor und Placebo sowie – 4,5 mmol/l (95 % KI: – 6,7;

   • 2,3) zwischen Ivacaftor und Placebo.

Bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot oder heterozy- got für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation mit CFTR-Restaktivität waren, betrug die mittlere absolute Verän- derung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert innerhalb der Gruppe in Woche 8: – 12,3 mmol/l (95 %-KI: – 15,3; – 9,3) in der Tezacaftor/ Ivacaftor-Gruppe.

Ivacaftor im Rahmen einer Kombinati- onsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaf- tor/Elexacaftor

Bei Patienten mit einer F508del-Mutation auf einem Allel und einer Mutation auf dem zweiten Allel, für die entweder keine Pro- duktion eines CFTR-Proteins vorhergesagt wird oder die zu einem CFTR-Protein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf Ivacaftor und Tezacaftor/Ivacaftor anspricht (Minimalfunktionsmutation), be- trug der Behandlungsunterschied unter Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor im Ver- gleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweißchlorid- konzentration vom Ausgangswert bis Wo- che 24 – 41,8 mmol/l (95 %-KI: – 44,4;

– 39,3).

Bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind, betrug der Be- handlungsunterschied unter Ivacaftor/Te- zacaftor/Elexacaftor im Vergleich zu Teza-

Woche 16. Die Möglichkeit zur Datenerfas- sung in Woche 24 wurde durch die COVID- 19-Pandemie erschwert. Die Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Kalydeco als Monotherapie

Studien 1 und 2: Studien bei CF-Patien- ten mit G551D-Gating-Mutationen

Die Wirksamkeit von Ivacaftor wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, place- bokontrollierten, multizentrischen Phase-3- Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens 1 Allel und einem FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts untersucht.

In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten zu- sätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Natriumchlorid-Lösung war nicht gestattet.

In Studie 1 wurden 161 Patienten ab 12 Jah- ren untersucht. 122 (75,8 %) Patienten hat- ten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u. a. Dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %), und Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und

trug 0,37 l in der Ivacaftorgruppe und 0,01 l

in der Placebogruppe in Studie 1 bzw. 0,30 l in der Ivacaftorgruppe und 0,07 l in der Placebogruppe in Studie 2. In beiden Studien waren die Verbesserungen des FEV1 rasch (bis Tag 15) nachweisbar und blieben bis einschließlich Woche 48 auf- rechterhalten.

Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren ab- soluten Änderung (95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 11,9 Prozentpunkte (5,9; 17,9) bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in Studie 1. Der Behandlungs- unterschied zwischen Ivacaftor und Place- bo bei der mittleren absoluten Änderung (95 % KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 bei Patienten mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline von über 90 % in Studie 2 betrug 6,9 Prozentpunkte (– 3.8; 17,6).

Die Ergebnisse für die klinisch relevanten sekundären Endpunkte sind in Tabelle 6 auf Seite 9 gezeigt.

Studie 5: Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen

Studie 5 war eine aus zwei Teilen beste- hende randomisierte, doppelblinde, pla- cebokontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase 3 mit anschließender 16-wöchiger offener Verlängerungsstudie (Teil 2) zur Be- wertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine G970R- oder Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR- Gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D)

aufwiesen.

Tabelle 6: Wirkung von Ivacaftor auf weitere Wirksamkeitsendpunkte in den Studien 1 und 2

KI: Konfidenzintervall; NA: nicht ausgewertet wegen geringer Inzidenz von Ereignissen

a Behandlungsunterschied = Wirkung von Ivacaftor – Wirkung von Placebo

b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (revidierter Fragebogen zu zystischer Fibrose), ein krankheitsspezifischer, gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität bei CF.

c Die Daten des CFQ-R für Erwachsene/Jugendliche und des CFQ-R für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren aus Studie 1 wurden gepoolt ausgewertet. Die Daten von Studie 2 stam- men aus dem CFQ-R für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren.

d Hazard Ratio für die Zeit bis zum Auftreten der ersten pulmonalen Exazerbation

e Bei Patienten unter 20 Jahren (CDC Growth Charts (Wachstumskurven))

rung der Schweißchloridkonzentration und des FEV1 in Prozent des Sollwerts in Wo- che 8) ist in Tabelle 7 auf Seite 10 gezeigt. Die Wirksamkeit konnte bei Patienten mit der G970R-Mutation auf der Grundlage der klinischen (FEV1 in Prozent des Sollwerts) und pharmakodynamischen (Schweißchlo- ridkonzentration) Reaktionen auf Ivacaftor nicht nachgewiesen werden.

In Teil 2 von Studie 5 betrug die mittlere (±SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach 16 Wochen fortlaufender Behandlung mit Ivacaftor (bei in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Iva- caftor/Placebo randomisierten Patienten) 10,4 % (13,2 %). Bei der Nachkontrolle 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor betrug die mittlere (±SD) ab- solute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2

– 5,9 % (9,4 %). Bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor ran- domisierten Patienten konnte nach den wei- teren 16 Wochen der Behandlung mit Iva- caftor eine weitere mittlere (±SD) Verände- rung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 3,3 % (9,3 %) verzeichnet werden. Bei der Nachkontrolle 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor betrug die mittlere (±SD) absolute Veränderung des

FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 – 7,4 % (5,5 %).

Studie 3: Studie bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation im CFTR-Gen

Studie 3 (Teil A) war eine 16-wöchige, 4 : 1 randomisierte, doppelblinde, placebokon- trollierte Parallelgruppenstudie der Phase 2 mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homo- zygot für die F508del-Mutation im CFTR- Gen waren und ein FEV1 ≥ 40 % des Soll- werts aufwiesen.

Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksam- keitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftor- gruppe und – 0,2 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behand-

In Teil 1 wurden die Patienten im Verhältnis

Januar 2022 003/60103/19

1 : 1 auf eine 8-wöchige Behandlung mit entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo alle 12 Stunden in Verbindung mit einer fett- haltigen Mahlzeit zusätzlich zu den ihnen verordneten CF-Therapien randomisiert und wechselten anschließend nach einer 4- bis 8-wöchigen Auswaschphase für den zwei- ten 8-wöchigen Zeitraum zu der anderen Be- handlung über. Die Anwendung von Inhala- tionen mit hypertoner Natriumchlorid-Lö- sung war nicht gestattet. In Teil 2 erhielten alle Patienten wie in Teil 1 angegeben Iva- caftor weitere 16 Wochen lang. Die Dauer der fortlaufenden Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den in Teil 1 auf die Behand- lungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisier- ten Patienten 24 Wochen und bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/ Placebo randomisierten Patienten 16 Wochen.

39 Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts (mittleres FEV1 in Prozent des Sollwerts 78 % [Bereich: 43 % bis 119 %]) wurden in die Studie aufgenommen. 62 % (24/39) davon waren Träger der F508del-CFTR-Mutation

im zweiten Allel. Insgesamt setzten 36 Pa-

tienten die Behandlung in Teil 2 fort (18 pro Behandlungsabfolge).

In Teil 1 von Studie 5 betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Ba- seline lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Die mitt- lere absolute Veränderung des FEV1 in Pro- zent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Woche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Zeitraum und

• 3,2 % im Placebo-Zeitraum. Der beob- achtete Behandlungsunterschied (95 % KI) zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7 % (7,3; 14,1) (p < 0,0001).

  Die Wirkung von Ivacaftor auf die Gesamt- population von Studie 5 (einschließlich der sekundären Endpunkte absolute Verände- rung des BMI nach 8 Wochen Behandlung und absolute Veränderung des Scores in der respiratorischen Domäne des CFQ-R über 8 Wochen Behandlung) und nach in- dividuellen Mutationen (absolute Verände-

  lungsunterschied für Ivacaftor versus Pla- cebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95 % KI:

• 0,6; 4,1); dieser Unterschied war statis- tisch nicht signifikant (p = 0,15).

Studie 4: offene Verlängerungsstudie

In Studie 4 wurden Patienten, welche die Behandlung in Studie 1 und 2 mit Placebo beendeten, auf Ivacaftor umgestellt, wäh- rend Patienten mit Ivacaftor mindestens 96 Wochen lang mit diesem Medikament weiterbehandelt wurden, d. h. die Dauer der Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe mindestens 96 Wochen und bei den Patien- ten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe min- destens 144 Wochen.

Aus Studie 1 wurden 144 Patienten in Stu- die 4 übernommen, 67 in die Placebo/Iva- caftor-Gruppe und 77 in die Ivacaftor/Iva- caftor-Gruppe. Aus Studie 2 wurden 48 Pa- tienten in Studie 4 übernommen, 22 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 26 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe.

Tabelle 8 auf Seite 10 zeigt die Ergebnis- se der mittleren (±SD) absoluten Verände- Tabelle 7: Wirkung von Ivacaftor auf die Wirksamkeitsvariablen der Gesamtpopulation und für spezifische CFTR-Mutationen

zent des Sollwerts bis Woche 144 erhalten blieb. In Studie 4 (Woche 48 bis Woche 144)

Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts BMI (kg/m2) Score (Punkte) für die respiratorische Domäne des CFQ-R

Bei Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Grup- pe von Studie 1 war die auf das Jahr umge-

Bis zu Woche 8 In Woche 8 Bis zu Woche 8

Alle Patienten (N = 39)

Ergebnisse dargestellt als mittlere (95 % KI) Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor vs. Placebo-Behandlung:

10,7 (7,3; 14,1) 0,66 (0,34; 0,99) 9,6 (4,5; 14,7)

Nach Mutationstypen gruppierte Patienten (n)

Ergebnisse dargestellt als Mittelwert (Minimum, Maximum) der Veränderung gegenüber Ba- seline für Patienten unter Ivacaftor-Behandlung in Woche 8*:

rechnete Rate an Lungenexazerbationen in

tienten Placebo erhielten (1,34 Ereignisse/ Jahr), höher als während der nachfolgen- den Studie 4, in welcher die Patienten auf Ivacaftor umgestellt wurden (0,48 Ereig- nisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,67 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96). Bei Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-

Mutation (n) Absolute Veränderung der Schweißchlorid- konzentration (mmol/l) Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (Prozentpunkte)

Jahr umgerechnete Rate an Lungenexazer- bationen 0,57 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48, wenn die Patienten mit Iva- caftor behandelt wurden. Nach der Über-

in Woche 8 in Woche 8

nahme in Studie 4 betrug die auf das Jahr

G1244E (5)

G1349D (2)

G178R (5)

G551S (2)

G970R# (4)

S1251N (8)

S1255P (2)

S549N (6)

S549R (4)

– 55 (– 75; – 34)

– 80 (– 82; – 79)

– 53 (– 65; – 35)

– 68†

– 6 (– 16; – 2)

– 54 (– 84; – 7)

– 78 (– 82; – 74)

– 74 (– 93; – 53)

– 61†† (– 71; – 54)

8 (– 1; 18)

20 (3; 36)

8 (– 1; 18)

3†

3 (– 1; 5)

9 (– 20; 21)

3 (– 1; 8)

11 (– 2; 20)

5 (– 3; 13)

umgerechnete Rate an Lungenexazerbatio- nen 0,91 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,77 Ereignisse/Jahr von

Woche 48 bis 96.

Bei den Patienten, die von Studie 2 über- nommen wurden, war die Zahl der Ereig- nisse insgesamt niedrig.

Studie 6: Eine Studie bei CF-Patienten

* Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl individueller Mutationen nicht durchgeführt.

mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen

In Studie 6 wurden 69 Patienten ab 6 Jah-

† Zeigt die

Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum

ren untersucht; 53 (76,8 %) der Patienten

8-Wochen-Zeitpunkt.

†† n = 3 für die Analyse der absoluten Veränderung der Schweißchloridkonzentration.

# Verursacht einen Spleißdefekt, durch den an der Zelloberfläche wenig bis kein CFTR-Protein ausgebildet wird.

Tabelle 8: Wirkung von Ivacaftor auf das FEV1 in Prozent des Sollwerts in Studie 4

* Die Behandlung erfolgte während der verblindeten kontrollierten 48-wöchigen Phase-3-Stu- die.

† Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert der früheren Studie nach 48 Wochen Placebo- Behandlung.

wiesen die F508del-Mutation im zweiten Allel auf. Die bestätigte R117H-Poly-T-Variante war bei 38 Patienten 5T bzw. bei 16 Pa- tienten 7T. Zur Baseline betrug das mittlere FEV1 73 % des Sollwerts (Bereich: 32,5 % bis 105,5 %) und das mittlere Alter betrug 31 Jahre (Bereich: 6 bis 68 Jahre). Die mitt- lere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksam- keitsendpunkt) nach 24 Wochen im Ver- gleich zur Baseline betrug 2,57 Prozent- punkte in der Ivacaftor-Gruppe und 0,46 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied zwi- schen Ivacaftor und Placebo betrug 2,1 Prozentpunkte (95 % KI: – 1,1; 5,4).

Es wurde eine im Voraus geplante Sub- gruppenanalyse von Patienten ab 18 Jahren (26 Patienten, die Placebo erhielten, und 24 Patienten, die Ivacaftor erhielten) durch- geführt. In der Ivacaftor-Gruppe führte die Behandlung mit Ivacaftor nach 24 Wochen zu einer mittleren absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 4,5 Prozentpunkten im Vergleich zu

– 0,46 Prozentpunkten in der Placebogrup- pe. Der geschätzte Behandlungsunter- schied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 5,0 Prozentpunkte (95 % KI: 1,1;

8,8).

rung des FEV1 in Prozent des Sollwerts für beide Patientengruppen. Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe ist das

(n = 72), die von Studie 1 übernommen wurden, ergab eine mittlere (±SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Soll-

In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit bestätigter R117H-5T-Genvariante be- trug der Unterschied in der mittleren abso-

FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline

das von Studie 4, während der Baseline-

werts von 0,0 % (9,05), während das Er-

gebnis von Patienten in der Ivacaftor/Iva-

luten Veränderung des FEV1

in Prozent des

Wert der Patienten in der Ivacaftor/Ivacaf- tor-Gruppe der von Studie 1 und 2 ist.

Ein Vergleich der mittleren (±SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Soll- werts bei Baseline von Studie 4 bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe

caftor-Gruppe (n = 25), die von Studie 2 übernommen wurden, 0,6 % (9,1) betrug. Dies zeigt, dass die bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe in Woche 48 der anfänglichen Studie (Tag 0 bis Woche 48) beobachtete Besserung des FEV1 in Pro-

Sollwerts nach 24 Wochen im Vergleich zur

Baseline zwischen Ivacaftor und Placebo 5,3 Prozentpunkte (95 % KI: 1,3; 9,3). Bei Patienten mit bestätigter R117H-7T-Gen- variante betrug der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo 0,2 Pro- zentpunkte (95 % KI: – 8,1; 8,5).

Für die sekundären Wirksamkeitsvariablen wurden keine Behandlungsunterschiede zwischen Ivacaftor und Placebo in Bezug auf die absolute Veränderung des BMI im Vergleich zur Baseline nach 24 Wochen oder in Bezug auf die Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation beobachtet. Behand- lungsunterschiede wurden in Bezug auf die absolute Veränderung des Scores der re- spiratorischen Domäne des CFQ-R bis ein- schließlich Woche 24 festgestellt (der Be- handlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 8,4 [95 % KI: 2,2; 14,6] Punkte) und in Bezug auf die mittlere Ver- änderung der Schweißchloridkonzentration im Vergleich zur Baseline (siehe Pharma- kodynamische Wirkungen).

Ivacaftor im Rahmen einer Kombinati- onsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaf- tor im Rahmen einer Kombinationsbehand- lung mit Tezacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit CF ab 12 Jahren wurde in zwei klini- schen Studien untersucht: in einer 24-wö- chigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 504 Patienten, die für die F508del-Mutati- on homozygot waren, und in einer rando- misierten, doppelblinden, Placebo- und Ivacaftor-kontrollierten Crossover-Studie mit 2 Behandlungsperioden, 3 Behand- lungen und 8 Wochen Dauer mit 244 Pa- tienten, die für die F508del-Mutation und eine zweite, mit CFTR-Restaktivität assozi- ierte Mutation heterozygot waren. Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit der Kombinationsbehandlung bei beiden Pa- tientenpopulationen wurde auch in einer 96-wöchigen unverblindeten langfristigen Rollover-Verlängerungsstudie untersucht. Weitere Daten sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Teza-

der Phase 3 an 67 Patienten untersucht, die im Verhältnis 4:1 entweder auf Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Teza- caftor/Ivacaftor oder auf eine verblindete Gruppe randomisiert wurden. 42 Patienten waren homozygot für die F508del-Mutation (F/F) und 12 waren heterozygot für F508del-Mutation und eine zweite Mutati- on, die mit einer CFTR-Restaktivität ver- bunden war (F/RF). Für zusätzliche Infor- mationen wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Teza- caftor/Ivacaftor verwiesen.

Ivacaftor in einer Kombinationsbehand- lung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Si- cherheit bei Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Ba- seline 9,3 Jahre), die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunkti- onsmutation sind, wurde in einer 24-wöchi- gen offenen Studie an 66 Patienten be- wertet. Weitere Daten sind der Fachinfor- mation von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaf- tor zu entnehmen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatri- schen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Infor- mationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar.

Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an ge- sunde Probanden nach Nahrungsaufnah- me lag der Mittelwert (±SD) der AUC und

Least-Square-Mittelwerte (90 % KI) für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten be- trug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0 – ∞ und 0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Resorption von Ivacaftor ist bei beiden Formulierungen, d. h. Tabletten und Granulat, ähnlich.

Verteilung

Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmapro- teine gebunden, in erster Linie an al- pha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Ivacaftor bindet nicht an menschliche Ery- throzyten. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden über 7 Tage an gesunde Probanden nach Nahrungsauf- nahme betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen 353 l (122 l).

Biotransformation

Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.

Die Wirkung des heterozygoten CYP3A4*22-Genotyps auf die Bioverfüg- barkeit von Ivacaftor, Tezacaftor und Elexa- caftor entspricht der Wirkung der gleich- zeitigen Anwendung eines schwachen CYP3A4-Inhibitors, welche klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung von Iva- caftor, Tezacaftor, und Elexacaftor wird nicht für erforderlich gehalten. Es wird er- wartet, dass die Wirkung bei Patienten mit dem homozygoten CYP3A4*22-Genotyp stärker ist. Es liegen jedoch keine Daten für solche Patienten vor.

caftor/Ivacaftor zu entnehmen.

der C

max

bei 10.600 (5.260) ng*h/ml bzw.

Elimination

Januar 2022 003/60103/19

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaf- tor im Rahmen einer Kombinationsbehand- lung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bei Patienten ab 12 Jahren wurde in drei randomisierten, doppelblinden Phase-3- Studien nachgewiesen. Eine davon war placebokontrolliert (die Patienten waren heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine Minimalfunktionsmutation auf dem zweiten Allel, n = 403) und zwei waren aktiv-kontrolliert (die Patienten waren ho- mozygot für die F508del-Mutation, n = 107, oder heterozygot für die F508del-Mutation mit einer Gating-Mutation oder einer mit CFTR-Restaktivität assoziierten Mutation auf dem zweiten Allel, n = 258). Die Dauer der Studien betrug 24, 4 bzw. 8 Wochen. Die Patienten aus allen Studien konnten an 96-wöchigen, unverblindeten Rollover-Stu- dien teilnehmen. Weitere Daten sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arz- neimittels von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexa- caftor zu entnehmen.

Kinder und Jugendliche

Ivacaftor in einer Kombinationsbehand- lung mit Tezacaftor/Ivacaftor

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patien- ten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mitt- leres Alter 8,6 Jahre) wurde in einer 8-wö- chigen, doppelblinden, klinischen Prüfung

bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stun-

den wurden die Steady-State-Plasmakon- zentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumula- tionsquotienten von 2,2 bis 2,9.

Resorption

Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition bei einer Dosierung von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Ivacaftor-Exposition um etwa das 2,5- bis 4-Fache an. Die AUC zeigte bei kombinierter Anwendung mit Te- zacaftor und Elexacaftor einen ähnlichen Anstieg (um etwa das 3-Fache bzw. das 2,5- bis 4-Fache). Daher ist Ivacaftor als Monotherapie oder in einer Kombinations- behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzuneh- men. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach Nah- rungsaufnahme.

Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg-Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Ver- bindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit er- folgte. Der Quotient der geometrischen

Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wurde der größte Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes elimi- niert. Die Hauptmetaboliten M1 und M6 machten ungefähr 65 % der eliminierten Gesamtdosis aus, und zwar 22 % als M1 und 43 % als M6. Ivacaftor wurde in ver- nachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschie- den. Nach Einmalgabe nach Nahrungsauf- nahme betrug die scheinbare terminale Halbwertszeit ungefähr 12 Stunden. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ivacaftor war bei gesunden Probanden und CF-Pa- tienten vergleichbar. Der CL/F-Mittelwert (±SD) für eine Einzeldosis von 150 mg bei gesunden Probanden betrug 17,3 (8,4) l/h.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist in Be- zug auf die Zeit bzw. den Dosisbereich von 25 mg bis 250 mg im Allgemeinen linear.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen erwachsene Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child- Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zu- geordneten gesunden Probanden eine ähn-

liche Ivacaftor-Cmax (Mittelwert [±SD] von 735 [331] ng/ml), jedoch einen ungefähr zweifa- chen Anstieg der Ivacaftor-AUC0 – ∞ (Mittel- wert [±SD] von 16.800 [6.140] ng*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Biover- fügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit mä- ßig eingeschränkter Leberfunktion zu ver- gleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei Erwachse- nen ohne eingeschränkte Leberfunktion erreicht.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le- berfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) zeigte sich nach Mehrfachgabe von Tezacaftor und Ivacaftor oder von Ivacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor über 10 Tage ein Anstieg der Ivacaftor-AUC um etwa 50 %.

Zu den Auswirkungen einer stark einge- schränkten Leberfunktion (Child-Pugh- Klasse C, Score 10 bis 15) auf die Pharma- kokinetik von Ivacaftor als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbe- handlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Iva- caftor/Tezacaftor/Elexacaftor wurden keine Studien durchgeführt. Die Höhe des Expo- sitionsanstiegs bei diesen Patienten ist un- bekannt, aber es ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion.

Hinweise zur richtigen Dosierung und Dosis- anpassung siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Parameter von Iva- caftor, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/ Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaf- tor sind bei Männern und Frauen vergleich- bar.

Ältere Patienten

Die klinischen Studien mit Ivacaftor als Mo- notherapie oder im Rahmen einer Kombi- nationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaf- tor/Elexacaftor schlossen keine ausrei- chende Zahl von Patienten ab 65 Jahren ein, um feststellen zu können, ob die phar- makokinetischen Parameter denen von jüngeren Erwachsenen ähnlich sind oder nicht.

Die pharmakokinetischen Parameter von Ivacaftor in Kombination mit Tezacaftor bei älteren Patienten (65 – 72 Jahre) sind ver- gleichbar mit denen jüngerer Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die auf Grundlage der in Studien der Pha- se 2 und 3 beobachteten Ivacaftor-Spiegel prognostizierte und mithilfe einer Populati- ons-PK-Analyse bestimmte Exposition ge- genüber Ivacaftor ist in Tabelle 9 nach Al- tersgruppen aufgelistet.

Die Exposition gegenüber Ivacaftor in Kom- bination mit Tezacaftor und mit Tezacaftor/ Elexacaftor ist in Tabelle 10 auf Seite 13 zusammengestellt.