Präparate

Zometa 4 mg/100 ml Emra Infusionslösung

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Zometa 4 mg/100 ml Emra Infusionslösung
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Infusionslsg.
Emra-Med Arzneimittel GmbH
SmPC
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Anwendungsgebiete
  • Prävention skelettbezogener Komplikatio- nen (pathologische Frakturen, Wirbelkom- pressionen, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyper- kalzämie) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett aus- gedehnten, Tumorerkrankungen.

  • Behandlung erwachsener Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH).

Dosierung

Zometa darf Patienten nur von Ärzten mit Erfahrung bei der Anwendung von intravenö- sen Bisphosphonaten verschrieben und ver- abreicht werden. An Patienten, die mit Zometa behandelt werden, sollen die Pa- ckungsbeilage und die Erinnerungskarte für

> 400 μmol/l oder > 4,5 mg/dl ausgeschlos- sen. Bei Patienten mit TIH und einem Serum- Kreatinin < 400 μmol/l oder < 4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Prävention skelettbezogener Komplikatio- nen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkran- kungen:

Zu Beginn der Behandlung mit Zometa soll- te bei Patienten mit multiplem Myelom oder metastatischen Knochenläsionen aufgrund solider Tumoren das Serum-Kreatinin und die Kreatinin-Clearance (CrCl) bestimmt werden. Die CrCl wird aus dem Serum-Krea- tinin unter Verwendung der Cockcroft-Gault- Formel berechnet. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Behandlung eine schwere Nierenfunktionsstörung aufweisen, die für diese Patientenpopulation als CrCl < 30 ml/ min definiert ist, wird Zometa nicht emp- fohlen. In den klinischen Studien mit Zometa waren Patienten mit einem Serum-Kreatinin

> 265 μmol/l oder > 3,0 mg/dl ausgeschlos- sen.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (definiert als CrCl > 60 ml/min) kann Zole- dronsäure 4 mg/100 ml Infusionslösung direkt und ohne weitere Vorbereitung gege- ben werden. Bei Patienten mit Knochen- metastasen, die vor Beginn der Therapie eine leichte bis mittelschwere Nierenfunkti- onsstörung aufweisen, die bei dieser Patien- tenpopulation als CrCl 30 – 60 ml/min defi- niert ist, werden verringerte Dosierungen von Zometa empfohlen (siehe auch Ab- schnitt 4.4).

Studien wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert:

  • Bei Patienten mit normalem Serum-Krea- tinin zu Beginn der Behandlung (< 1,4 mg/ dl oder < 124 μmol/l) ein Anstieg um 0,5 mg/dl oder 44 μmol/l.

  • Bei Patienten mit erhöhtem Serum-Krea- tinin zu Beginn der Behandlung (> 1,4 mg/ dl oder > 124 μmol/l) ein Anstieg um 1,0 mg/dl oder 88 μmol/l.

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Zometa erst dann erneut aufgenommen, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10 % über dem Ausgangswert lagen (siehe Abschnitt 4.4). Die Therapie mit Zometa sollte mit der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung wieder auf- genommen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zole- dronsäure bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorlie- gende Daten werden in Abschnitt 5.1 be- schrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung Intravenöse Anwendung.

Die Zometa 4 mg/100 ml-Infusionslösung

sollte auf einmal als intravenöse Infusion über mindestens 15 Minuten gegeben werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, definiert als CrCl > 60 ml/min, darf die Zo- ledronsäure 4 mg/100 ml -Infusionslösung nicht weiter verdünnt werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden verringerte

Patienten ausgehändigt werden.

Dosierung

Prävention skelettbezogener Komplikatio- nen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkran-

Kreatinin- Clearance zu Beginn der Behandlung (ml/min) Empfohlene Zometa- Dosierung*

Dosen von Zometa empfohlen (siehe oben Abschnitt „Dosierung“ und Abschnitt 4.4).

Zur Herstellung einer verringerten Dosis für Patienten mit einer CrCl ≤ 60 ml/min wird auf Tabelle 1 verwiesen. Entnehmen Sie das

kungen

Erwachsene und ältere Personen

Die empfohlene Dosis zur Prävention skelett- bezogener Ereignisse bei Patienten mit fort- geschrittenen, auf das Skelett ausgedehn- ten, Tumorerkrankungen beträgt 4 mg Zo- ledronsäure in Abständen von 3 – 4 Wochen.

Diese Patienten sollten zusätzlich 500 mg Kalzium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.

Bei der Entscheidung, Patienten mit Kno- chenmetastasen zur Prävention skelettbezo- gener Komplikationen zu behandeln, sollte berücksichtigt werden, dass die Wirkung nach 2 – 3 Monaten eintritt.

Behandlung der TIH

Erwachsene und ältere Personen

Die empfohlene Dosierung bei Hyperkalz- ämie (Albumin-korrigierter Serum-Kalzium-

> 60 4,0 mg Zoledronsäure

50 – 60 3,5 mg* Zoledronsäure

40 – 49 3,3 mg* Zoledronsäure

30 – 39 3,0 mg* Zoledronsäure

  • Die Dosierungen wurden berechnet unter Annahme einer Ziel-AUC von 0,66 (mg•h/l) (CrCl = 75 ml/min). Die verminderten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen lassen erwarten, dass die gleiche AUC er- reicht wird, wie sie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min beob- achtet wurde.

    Nach Beginn der Behandlung sollte vor jeder Gabe von Zometa das Serum-Kreatinin ge- messen und auf die weitere Behandlung verzichtet werden, wenn sich die Nierenfunk- tion verschlechtert hat. In den klinischen

    angegebene Volumen Zometa aus der Fla- sche und ersetzen Sie es durch das gleiche Volumen einer sterilen isotonischen Natrium- chloridlösung zur Injektion oder einer 5%igen Glucoselösung zur Injektion.

    Siehe Tabelle 1

    Die Zometa 4 mg/100 ml-Infusionslösung darf nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt werden und sollte als intravenöse Einzellösung über eine eigene Infusionslinie gegeben werden.

    Vor und nach der Gabe von Zometa müssen die Patienten ausreichend hydratisiert sein.

Gegenanzeigen
  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der in

    Spiegel ≥ 12 mg/dl oder 3,0 mmol/l) beträgt eine Einzeldosis 4 mg Zoledronsäure.

    Nierenfunktionsstörungen TIH:

    Die Behandlung mit Zometa bei Patienten mit TIH und einer schweren Nierenfunktions- störung sollte nur nach vorheriger Nutzen- Risiko-Beurteilung der Behandlung erwogen werden. In den klinischen Studien waren Patienten mit einem Serum-Kreatinin

    Kreatinin- Clearance (ml/min) zu Beginn der Behandlung Entnehmen Sie die folgende Menge von Zometa-Infusions- lösung (ml) Ersetzen Sie diese mit dem folgenden Volumen einer sterilen isotonischen Natrium- chloridlösung bzw. einer 5%igen Glucoselösung zur Injektion (ml) Geänderte Dosierung (mg Zoledronsäure in 100 ml)
    50 – 60 12,0 12,0 3,5
    40 – 49 18,0 18,0 3,3
    30 – 39 25,0 25,0 3,0
    Tabelle 1 Herstellung verringerter Dosierungen von Zometa 4 mg/100 ml Infusionslösung

    Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- standteile.

    • Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Warnhinweise

Allgemein

Vor der Applikation von Zometa muss ein- geschätzt werden, ob die Patienten in einem adäquaten Hydratationszustand sind.

Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu ver- meiden.

Die üblicherweise mit einer Hyperkalzämie in Zusammenhang stehenden metabolischen Parameter, wie z. B. die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und Magnesium sollten nach Einleitung der Therapie mit Zometa sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden. Unbehan- delte Patienten mit Hyperkalzämie weisen im Allgemeinen eine Nierenfunktionsstörung auf. Deshalb sollte für eine sorgfältige Über- wachung der Nierenfunktion gesorgt werden.

Zometa enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta (Zoledronsäure). Patienten, die mit Zometa behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig Aclasta oder irgendein anderes Bisphosphonat erhalten, weil die kombinier- te Wirkung dieser Stoffe nicht bekannt ist.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit TIH und Hinweisen auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nut- zen einer Behandlung mit Zometa gegenüber möglichen Risiken überwiegt.

Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prä- vention skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behand- lungseffekt nach 2 – 3 Monaten einsetzt.

Zometa wurde mit Berichten von Nierenfunk- tionsstörungen in Zusammenhang gebracht. Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Behandlungszyklen mit Zometa und anderen Bisphosphonaten sowie die An- wendung anderer nephrotoxischer Arznei- mittel. Auch wenn das Risiko bei einer Do- sierung von 4 mg Zoledronsäure, gegeben über 15 Minuten, verringert ist, kann den- noch eine Verschlechterung der Nierenfunk- tion auftreten. Über eine Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich der weite- ren Zunahme bis zur Niereninsuffizienz und Notwendigkeit einer Dialysebehandlung, wurde bei Patienten nach der Initialdosis oder nach einmaliger Dosis von 4 mg Zole- dronsäure berichtet. Ein Anstieg des Serum- Kreatinins tritt bei einigen Patienten auch unter chronischer Anwendung von Zometa in der empfohlenen Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse auf, wenngleich weniger häufig.

Vor jeder Gabe von Zometa sollten die Se- rum-Kreatinin-Werte der Patienten bestimmt werden. Zu Beginn der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen mit leich-

ten und mittelschweren Nierenfunktions- störungen werden niedrigere Dosen von Zoledronsäure empfohlen. Bei Hinweis auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion während der Behandlung sollte Zometa abgesetzt werden. Zometa sollte erst dann erneut gegeben werden, wenn die Serum- Kreatinin-Werte nur noch maximal 10 % über dem Ausgangswert liegen. Die Behandlung mit Zometa sollte mit der gleichen Dosierung wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden.

Angesichts eines möglichen Einflusses von Zoledronsäure auf die Nierenfunktion kann wegen des Fehlens von Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen zu Beginn der Behandlung (in klinischen Studien definiert als Serum-Kreatinin ≥ 400 μmol/l oder

≥ 4,5 mg/dl bei Patienten mit TIH bzw.

≥ 265 μmol/l oder ≥ 3,0 mg/dl bei Patienten mit Tumoren und Knochenmetastasen) sowie nur begrenzter pharmakokinetischer Daten bei Patienten mit schweren Nierenfunktions- störungen zu Beginn der Behandlung (Krea- tinin-Clearance < 30 ml/min) die Anwendung von Zometa bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen nicht empfohlen werden.

Leberinsuffizienz

Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur wenige klinische Daten verfügbar sind, kön- nen für diese Patienten keine speziellen Emp- fehlungen gegeben werden.

Osteonekrose

Osteonekrosen im Kieferbereich

Über Osteonekrosen im Kieferbereich (ONJ) wurde gelegentlich in klinischen Studien bei Patienten berichtet, die mit Zoledronsäure behandelt wurden. Die Erfahrungen nach der Markteinführung und die Fachliteratur deuten auf eine höhere Häufigkeit von Berichten über ONJ bei einigen Tumorarten (fortge- schrittener Brustkrebs, multiples Myelom) hin. Eine Studie zeigte, dass die Inzidenz von ONJ bei Myelompatienten höher war als bei Patienten mit anderen Krebsarten (siehe Ab- schnitt 5.1).

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patien- ten mit nicht- verheilten, offenen Weichteil- läsionen im Mund, außer in medizinischen Notfallsituationen, verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit angemes- sener präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung wer- den vor der Behandlung mit Bisphosphona- ten bei Patienten mit begleitenden Risiko- faktoren empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten in Be- tracht gezogen werden, wenn das individuel- le Risiko für das Auftreten einer ONJ be- stimmt wird:

  • Potenz des Bisphosphonats (höheres Risiko für hoch potente Substanzen), Art der Anwendung (höheres Risiko bei pa- renteraler Anwendung) und kumulative Bisphosphonat-Dosis.

  • Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen.

  • Begleitende Therapien: Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren (siehe Ab-

    schnitt 4.5), Strahlentherapie an Kopf und Hals, Kortikosteroide.

  • Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, mangelhafte Mundhygiene, periodontale Erkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen) und schlecht sitzende Zahnprothese

Während der Behandlung mit Zometa sollten alle Patienten ermutigt werden, auf eine gute Mundhygiene zu achten, routinemäßige zahnärztliche Kontrolluntersuchungen durch- führen zu lassen und sofort über Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmer- zen oder Schwellungen oder das Nichtver- heilen von Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt und die zeitliche Nähe zur Verabreichung von Zole- dronsäure vermieden werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bis- phosphonaten eine Osteonekrose im Kiefer- bereich auftritt, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für Patienten, bei denen invasive dentale Ein- griffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose im Kieferbereich vermin- dert.

Der Behandlungsplan für Patienten, die eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Expertise bei der Behandlung von Kieferosteonekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbre- chung der Zoledronsäure-Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, bis der Zu- stand behoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren soweit möglich begrenzt werden können.

Osteonekrose anderer anatomischer Loka- lisationen

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsäch- lich im Zusammenhang mit Langzeitbehand- lungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehör- gangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. In- fektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Ge- hörgangs sollte bei Patienten, die Bisphos- phonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen wer- den.

Zusätzlich gab es sporadische Berichte über Knochennekrosen anderer Lokalisationen, einschließlich Hüfte und Femur, die vor allem bei erwachsenen Krebspatienten berichtet wurden, die mit Zometa behandelt wurden.

Muskel- und Skelettschmerzen

Im Rahmen der Spontanerfassung von Ne- benwirkungen wurden starke und gelegent- lich zur Einschränkung der Beweglichkeit führende Knochen-, Gelenk- und Muskel- schmerzen berichtet bei Patienten, die Zometa angewendet haben. Diese Berichte waren jedoch selten. Der Zeitpunkt des Auf-

tretens der Symptome variierte vom ersten Tag nach Beginn der Behandlung bis zu mehreren Monaten später. Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Beendigung der Behandlung. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome nach Reexposition mit Zometa oder einem ande- ren Bisphosphonat wieder auf.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphospho- nat-Therapie berichtet, vor allem bei Patien- ten unter Langzeitbehandlung gegen Osteo- porose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frak- turen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Mo- nate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilate- ral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patien- ten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bis- phosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphos- phonaten sollte den Patienten geraten wer- den, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Hypokalzämie

Hypokalzämie wurde bei mit Zometa be- handelten Patienten berichtet. Herzrhyth- musstörungen und neurologische Neben- wirkungen (einschließlich Konvulsionen, Hypästhesie und Tetanie) wurden als Folge von Fällen einer schweren Hypokalzämie berichtet. Fälle von schwerer Hypokalzämie, die eine Hospitalisierung erforderten, wurden berichtet. In einigen Fällen kann eine Hypo- kalzämie lebensbedrohlich sein (siehe Ab- schnitt 4.8). Vorsicht ist geboten, wenn Zometa zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Hypokalzämie verursachen. Diese könnten einen synergistischen Effekt haben, der zu einer schweren Hypokalzämie führt (siehe Abschnitt 4.5). Das Serumkalz- ium muss bestimmt werden und eine Hypo- kalzämie muss vor Beginn der Therapie mit Zometa korrigiert werden. Die Patienten müssen angemessen mit Kalzium und Vita- min D versorgt werden.

Zometa enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Wenn jedoch zur Verdünnung von Zometa eine Kochsalzlö- sung (0,9 % w/v Natriumchloridlösung) vor

der Verabreichung verwendet wird, ist die erhaltene Menge an Natrium höher.

Wechselwirkungen

In klinischen Studien wurde Zometa gemein- sam mit häufig verwendeten antitumorösen Arzneimitteln sowie mit Diuretika, Antibiotika und Analgetika angewandt, ohne dass kli- nisch erkennbare Wechselwirkungen auf- getreten wären. Zoledronsäure wird nur unwesentlich an Plasmaproteine gebunden und hemmt in vitro keine humanen P450- Enzyme (siehe Abschnitt 5.2). Spezielle kli- nische Studien zu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden, Calcitonin oder Schleifendiuretika angewendet werden, weil diese Substanzklassen einen additiven Effekt zeigen können, der zu einem niedrige- ren Serum-Kalzium-Spiegel über einen länger als erforderlichen Zeitraum führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten, wenn Zometa zusam- men mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunk- tion beeinträchtigen könnten. Es ist auch auf eine möglicherweise während der Behand- lung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.

Bei Patienten mit Multiplem Myelom kann das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöht sein, wenn Zometa zusammen mit Thalidomid angewendet wird.

Vorsicht ist geboten, wenn Zometa zusam- men mit anti-angiogenetischen Arzneimitteln angewendet wird, da eine erhöhte Inzidenz von ONJ bei Patienten beobachtet wurde, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln be- handelt wurden.

Schwangerschaft

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Zoledronsäure haben eine Reprodukti- onstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Zometa sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte emp- fohlen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zometa ist in der Still- zeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Zoledronsäure wurde bei Ratten hinsichtlich möglicher unerwünschter Wirkungen auf die Fertilität der Eltern- und der F1-Generation untersucht. Dabei kam es zu einem über- steigerten pharmakologischen Effekt, der auf die hemmende Wirkung der Substanz auf den Kalziummetabolismus im Knochen zu- rückgeführt wurde. Dies führte zu periparta- ler Hypokalzämie, einem Klasseneffekt von Bisphosphonaten, Dystokie und einer früh-

zeitigen Beendigung der Studie. Die Ergeb- nisse lassen daher keinen definitiven Schluss auf die Wirkung von Zoledronsäure auf die Fertilität beim Menschen zu.

Fahrtüchtigkeit

Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdig- keit können einen Einfluss auf die Verkehrs- tüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, daher ist bei der Anwendung von Zometa zusammen mit Autofahren oder dem Bedienen von Ma- schinen Vorsicht geboten.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Innerhalb von drei Tagen nach Gabe von Zometa wird häufig über eine Akute-Phase- Reaktion, mit Symptomen wie Knochen- schmerzen, Fieber, Müdigkeit, Arthralgie, Myalgie, Rigor und Arthritis mit darauf fol- genden Gelenkschwellungen berichtet. Diese Symptome verschwinden üblicherwei- se innerhalb einiger Tage (siehe Beschrei- bung ausgewählter Nebenwirkungen).

Nachfolgend sind die wichtigen identifizierten Risiken mit Zometa in den zugelassenen Anwendungsgebieten aufgeführt: Nierenfunktionsstörung, Osteonekrose des Kieferknochens, Akute-Phase-Reaktion, Hypokalzämie, Vorhofflimmern, Anaphylaxie, interstitielle Lungenerkrankung. Die Häufig- keiten jedes dieser identifizierten Risiken sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die folgenden, in Tabelle 2 aufgeführten Nebenwirkungen sind in klinischen Studien und nach Markteinführung hauptsächlich bei chronischer Behandlung mit Zoledronsäure 4 mg aufgetreten.

Tabelle 2
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsHäufig: Anämie Gelegentlich: Thrombozytopenie,LeukopenieSelten: Panzytopenie
Erkrankungen des ImmunsystemsGelegentlich: Überempfindlichkeitsre- aktionenSelten: Angioneurotisches Ödem
Psychiatrische ErkrankungenGelegentlich: Unruhe, Schlafstörungen Selten: Verwirrung

Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste Nebenwirkung wird zuerst genannt. Fol- gende Beschreibung wird verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).

Erkrankungen des NervensystemsHäufig: Kopfschmerzen Gelegentlich: Schwindel,Parästhesien, Dysgeusie, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor, SomnolenzSehr selten: Konvulsionen,Hypästhesie und Tetanie (durch Hypokalzämie)
AugenerkrankungenHäufig: Konjunktivitis Gelegentlich: VerschwommenesSehen, Skleritis, Augenhöhlen- entzündungSelten: Uveitis Sehr selten: Episkleritis
HerzerkrankungenGelegentlich: Hypertonie, Hypotonie,Vorhofflimmern, Hypotonie, die zu Synkope oder Kreislauf- kollaps führtSelten: Bradykardie, Herzrhyth- musstörungen (durch Hypokalzämie)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsGelegentlich: Dyspnoe, Husten,BronchokonstriktionSelten: Interstitielle Lungen- erkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinal- traktsHäufig: Übelkeit, Erbrechen, verminderter AppetitGelegentlich: Durchfall, Verstopfung,abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund
Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesGelegentlich: Pruritus, Ausschlag(einschließlich erythematöser und makulärer Ausschlag), verstärktes Schwitzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, generalisierte SchmerzenGelegentlich: Muskelspasmen,Osteonekrose des KieferknochensSehr selten: Knochennekrose desäußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate) und anderer anatomischer Lokalisationen, einschließlich Femur und Hüfte
Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHäufig: Nierenfunktionsstö- rungenGelegentlich: Akutes Nierenversagen,Hämaturie, ProteinurieSelten: Erworbenes Fanconi-Syndrom
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortHäufig: Fieber, grippeähnliche Symptome (einschließlich Müdigkeit, Frösteln, Krankheitsge- fühl, Flush)Gelegentlich: Asthenie, periphereÖdeme, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Schmerz, Irritationen, Schwellung, Induration), Thorax- schmerzen, Gewichts- zunahme, Anaphylakti- sche Reaktion/Schock, UrtikariaSelten: Arthritis und Gelenk- schwellung als Symptom einer Akute- Phase-Reaktion
UntersuchungenSehr häufig: Hypophosphatämie Häufig: Erhöhung des Serum-Kreatinins und – Harnstoffs, HypokalzämieGelegentlich: Hypomagnesiämie,HypokaliämieSelten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Nierenfunktionsstörung

Zometa wurde mit Berichten über Nieren- funktionsstörungen in Zusammenhang ge- bracht. In einer gemeinsamen Auswertung der Sicherheitsdaten aus den Zometa-Zu- lassungsstudien zur Prävention skelettbezo- gener Komplikationen bei Patienten mit fort- geschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen war die Häufigkeit von Nierenfunktionsstörungen als unerwünschtes Ereignis mit einem Verdacht auf einen Zu- sammenhang mit Zometa (Nebenwirkung) wie folgt: Multiples Myelom (3,2 %), Prosta- takrebs (3,1 %), Brustkrebs (4,3 %), Lunge und andere solide Tumoren (3,2 %). Faktoren, die die Möglichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen, sind: Dehydra- tation, vorbestehende Nierenfunktionsstö- rung, die mehrfache Anwendung von Zometa oder von anderen Bisphosphonaten sowie die gleichzeitige Anwendung nephrotoxi- scher Arzneimittel oder eine kürzere Infusi- onszeit als derzeit empfohlen. Eine Ver- schlechterung der Nierenfunktion, ein Fort- schreiten bis hin zum Nierenversagen und zur Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach der einmaligen Gabe von 4 mg Zoledronsäure berichtet (siehe Ab- schnitt 4.4).

Osteonekrose des Kieferknochens

Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde in erster Linie bei Tumorpatienten berichtet, die mit Arzneimitteln, welche die Knochen- resorption hemmen wie z. B. Zometa, be- handelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Viele dieser Patienten erhielten gleichzeitig eine Chemotherapie oder Kortikosteroide und hatten Anzeichen einer lokalen Infektion ein- schließlich Osteomyelitis. Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten nach Zahnextraktion oder anderen dentalen Eingriffen.

Vorhofflimmern

In einer randomisierten, doppelblind-kon- trollierten Studie über 3 Jahre zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Zole- dronsäure 5 mg einmal jährlich vs. Plazebo zur Behandlung von postmenopausaler Osteoporose (PMO) betrug die Gesamt- häufigkeit an Vorhofflimmern 2,5 % (96 von 3.862) bzw. 1,9 % (75 von 3.852) bei Patien- ten, die 5 mg Zoledronsäure bzw. Plazebo erhielten. Die Häufigkeit von als schwerwie- gende Ereignisse gemeldeten Fällen von Vorhofflimmern war bei Patienten, die Zole- dronsäure 5 mg erhielten, 1,3 % (51 von 3.862) im Vergleich zu 0,6 % bei Patienten, die Plazebo erhielten (22 von 3.852). Die in dieser Studie beobachtete Unausgewogen- heit wurde in anderen Studien mit Zoledron- säure nicht beobachtet, einschließlich sol- cher Studien, die mit Zometa (Zoledronsäu- re) 4 mg alle 3 – 4 Wochen bei onkologischen Patienten durchgeführt wurden. Der Mecha- nismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern in dieser einzelnen Studie ist unbekannt.

Akute-Phase-Reaktion

Diese Nebenwirkung beinhaltet eine Reihe von Symptomen wie Fieber, Myalgie, Kopf- schmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Arthralgie und Arthritis mit darauf folgenden Gelenkschwel- lungen. Diese treten innerhalb von 3 Tagen nach der Infusion von Zometa auf. Die Reak- tion wird auch als „grippeähnlich“ oder als

„Postinfusions-Symptom“ bezeichnet.

Atypische Femurfrakturen

Über die folgenden Reaktionen wurde nach der Markteinführung berichtet (Häufigkeit: selten):

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Hypokalzämie

Hypokalzämie ist ein wesentliches identifi- ziertes Risiko für Zometa in den zugelasse- nen Anwendungsgebieten. Basierend auf der Bewertung von Fällen aus klinischen Studien und nach Markteinführung gibt es ausreichend Hinweise, die einen Zusammen- hang zwischen einer Behandlung mit Zometa, dem berichteten Ereignis Hypokalz- ämie und der daraus folgenden Entwicklung von Herzrhythmusstörungen unterstützen. Darüber hinaus gibt es Anzeichen für einen Zusammenhang zwischen Hypokalzämie und daraus folgenden neurologischen Ereignis- sen, die für diese Fälle berichtet wurden ein- schließlich Konvulsionen, Hypästhesie und Tetanie (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesys- tem anzuzeigen.

Überdosierung

Klinische Erfahrungen über akute Überdosie- rung mit Zometa sind begrenzt. Die verse- hentliche Anwendung von Dosen bis zu 48 mg Zoledronsäure wurde berichtet. Pa- tienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden, da eine eingeschränkte Nierenfunktion (ein- schließlich Nierenversagen) und Veränderun- gen der Elektrolyte im Serum (einschließlich Kalzium, Phosphor und Magnesium) beob- achtet wurden. Im Falle einer klinisch rele- vanten Hypokalzämie müssen Kalziumglu- conat-Infusionen wie klinisch angezeigt verabreicht werden.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bis- phosphonate, ATC-Code: M05BA08

Zoledronsäure gehört zur Gruppe der Bis- phosphonate und wirkt primär am Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Knochenresorption.

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinität zum Knochenmineral bedingt. Der genaue molekulare Wirkungsmechanismus, der zur Hemmung der Osteoklastenaktivität führt, ist bisher jedoch nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tier hemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.

Zusätzlich zu ihrer Eigenschaft als potenter Inhibitor der Knochenresorption besitzt Zoledronsäure verschiedene Anti-Tumor-Ei- genschaften, die zur Gesamtwirkung der Substanz bei der Behandlung von metasta- tischen Knochenveränderungen beitragen könnten. Die folgenden Eigenschaften wur- den in präklinischen Studien nachgewiesen:

  • In vivo: Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption, wo- durch das Mikro-Milieu des Knochen- marks verändert und dadurch weniger anfällig für das Wachstum von Tumor- zellen wird. Außerdem: Anti-Angiogenese- Aktivität und analgetischer Effekt.

  • In vitro: Hemmung der Osteoblastenpro- liferation; direkte zytostatische und pro- apoptotische Aktivität auf Tumorzellen; synergistischer zytostatischer Effekt mit anderen anti-tumorösen Arzneimitteln und Anti-Adhäsions/Invasions-Wirkung.

Ergebnisse klinischer Studien bei der Prä- vention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen

In der ersten randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden Zole- dronsäure 4 mg und Plazebo zur Prävention von Skelettkomplikationen („Skeletal Related Events” = SREs) bei Patienten mit Prosta- takarzinom verglichen. Zoledronsäure 4 mg reduzierte signifikant den Anteil der Patien- ten, die mindestens eine SRE erlitten, ver- zögerte die Zeit (median) bis zum Auftreten der ersten SRE um mehr als 5 Monate und verringerte die skelettale Morbiditätsrate (Anzahl der SREs pro Patient und Jahr). Eine Multiple-Event-Analyse zeigte in der Zole- dronsäure 4 mg-Gruppe eine 36%ige Risiko- reduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo. Unter Zoledronsäure 4 mg berichteten die Patienten über eine geringere Schmerzzunahme als unter Pla- zebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zole- dronsäure 4 mg-Patienten erlitten patholo- gische Frakturen. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt. Die Ergebnisse zur

Wirksamkeit sind in Tabelle 3 zusammen- gefasst.

In einer zweiten Studie zu anderen soliden Tumoren als Mamma- oder Prostatakarzino- men reduzierte Zoledronsäure 4 mg signifi- kant den Anteil der Patienten mit einer SRE, verlängerte im Median die Zeit bis zum ersten Auftreten einer SRE um mehr als 2 Monate und verringerte die skelettale Morbiditätsrate. Eine Multiple-Event-Analyse zeigte in der Zoledronsäure 4 mg-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 4 zusammen- gefasst.

Siehe Tabelle 3 und Tabelle 4 auf Seite 6

In einer dritten doppelblinden, randomisier- ten Phase-III-Studie wurde die Anwendung von Zoledronsäure 4 mg oder 90 mg Pami- dronsäure jeweils alle 3 bis 4 Wochen bei Patienten mit Multiplem Myelom oder Mam- makarzinom und mindestens einer Knochen- läsion verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass Zoledronsäure 4 mg in der Prävention skelettbezogener Ereignisse eine vergleich- bare Wirksamkeit aufweist wie 90 mg Pami- dronsäure. Die Multiple-Event-Analyse zeigte in der Zoledronsäure-4 mg-Gruppe eine signifikante 16%ige Risikoreduktion im Vergleich zu Patienten, die Pamidronsäure erhalten hatten. Die Ergebnisse zur Wirk- samkeit sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Siehe Tabelle 5 auf Seite 6

Zoledronsäure 4 mg wurde auch in einer doppelblinden, randomisierten, plazebokon- trollierten Studie an 228 Patienten mit do- kumentierenten Knochenmetastasen nach Mammatumor untersucht, um die Wirkung von 4 mg Zoledronsäure auf die Skelettkom- plikationen (SRE) zu bewerten, berechnet als Gesamtzahl der SRE-Ereignisse (mit Aus- nahme von Hyperkalzämie und an vorher- gehende Frakturen angepasst), geteilt durch den gesamten Risikozeitraum. Die Patienten erhielten für ein Jahr alle vier Wochen ent- weder 4 mg Zoledronsäure oder Plazebo. Die Patienten wurden gleichmäßig zwischen

Tabelle 3 Ergebnisse zur Wirksamkeit (Patienten mit Prostatakarzinom unter hormoneller Therapie)
SRE (+TIH) Frakturen* Radiotherapie am Knochen
Zoledronsäure 4 mg Plazebo Zoledronsäure 4 mg Plazebo Zoledronsäure 4 mg Plazebo
Anzahl (N) 214 208 214 208 214 208
Anteil Patienten mit SREs (%) 38 49 17 25 26 33
p-Wert 0,028 0,052 0,119
Zeit bis zum Auftreten der ersten SRE in Tagen (median) 488 321 NE NE NE 640
p-Wert 0,009 0,020 0,055
Skelettale Morbiditätsrate 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
p-Wert 0,005 0,023 0,060
Risikoreduktion gemäß Multiple- Event-Analyse** (%) 36 - NZ NZ NZ NZ
p-Wert 0,002 NZ NZ

* vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen

** Alle skelettalen Ereignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes Ereignisses während der Studie NE Nicht erreicht

NZ Nicht zutreffend

Tabelle 4 Ergebnisse zur Wirksamkeit (solide Tumoren außer Mammakarzinom und Prostatakarzinom)
SRE (+TIH) Frakturen* Radiotherapie am Knochen
Zoledronsäure 4 mg Plazebo Zoledronsäure 4 mg Plazebo Zoledronsäure 4 mg Plazebo
Anzahl (N) 257 250 257 250 257 250
Anteil Patienten mit SREs (%) 39 48 16 22 29 34
p-Wert 0,039 0,064 0,173
Zeit bis zum Auftreten der ersten SRE in Tagen (median) 236 155 NE NE 424 307
p-Wert 0,009 0,020 0,079
Skelettale Morbiditätsrate 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
p-Wert 0,012 0,066 0,099
Risikoreduktion gemäß Multiple- Event-Analyse** (%) 30,7 - NZ NZ NZ NZ
p-Wert 0,003 NZ NZ

* vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen

** Alle skelettalen Ereignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes Ereignisses während der Studie NE Nicht erreicht

NZ Nicht zutreffend

Tabelle 5 Ergebnisse zur Wirksamkeit (Patienten mit Mammakarzinom oder Multiplem Myelom)
SRE (+TIH) Frakturen* Radiotherapie am Knochen
Anzahl (N) Zoledronsäure 4 mg561 Pam 90 mg555 Zoledronsäure 4 mg561 Pam 90 mg555 Zoledronsäure 4 mg561 Pam 90 mg555
Anteil Patienten mit SREs (%) 48 52 37 39 19 24
p-Wert 0,198 0,653 0,037
Zeit bis zum Auftreten der ersten SRE in Tagen (median) 376 356 NE 714 NE NE
p-Wert 0,151 0,672 0,026
Skelettale Morbiditätsrate 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
p-Wert 0,084 0,614 0,015
Risikoreduktion gemäß Multiple- Event-Analyse** (%) 16 - NZ NZ NZ NZ
p-Wert 0,03 NZ NZ

* vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen

** Alle skelettalen Ereignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes Ereignisses während der Studie NE Nicht erreicht

NZ Nicht zutreffend

den Zoledronsäure-behandelten und Plaze- bo-Gruppen aufgeteilt.

Die SRE-Rate (Ereignisse/Personenjahre) beträgt für Zoledronsäure 0,628 und für Pla- zebo 1,096. Das Verhältnis von Patienten mit zumindest einer SRE (mit Ausnahme von Hyperkalzämie) betrug 29,8 % in der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe vs. 49,6 % in der Plazebo-Gruppe (p = 0,003). In dem mit Zoledronsäure behandelten Arm wurde am Ende der Studie die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE nicht er- reicht und war im Vergleich zu Plazebo si- gnifikant verzögert (p = 0,007). In einer Ana- lyse von Mehrfachereignissen verringerte Zoledronsäure 4 mg das Risiko für SREs um 41 % (Risiko-Verhältnis 0,59, p = 0,019) im Vergleich zu Plazebo.

In der mit Zoledronsäure behandelten Grup- pe wurde eine statistisch signifikante Ver- besserung des Schmerz-Scores (unter Ver- wendung des Brief Pain Inventory, BPI) nach 4 Wochen gesehen und zu jedem nachfol- genden Zeitpunkt während der Studie, wenn

mit Plazebo verglichen wurde (Abbildung 1). Für Zoledronsäure lag der Schmerz-Score durchweg unterhalb des Ausgangswertes und die Schmerzverminderung wurde ten- denziell von einer Reduktion des Schmerz- mittel-Scores begleitet.

Siehe Abbildung 1 auf Seite 7 CZOL446EUS122/SWOG-Studie

Das primäre Ziel dieser Beobachtungsstudie war die kumulative Inzidenz von Osteone- krosen im Kieferbereich (ONJ) nach 3 Jahren bei Krebspatienten mit Knochenmetastasen, die mit Zoledronsäure behandelt werden, abzuschätzen. Die osteoklastenhemmende Therapie, andere Krebstherapien und zahn- ärztliche Versorgung wurden wie klinisch angezeigt durchgeführt, um die Versorgung bestmöglich zu gewährleisten. Eine zahn- ärztliche Ausgangsuntersuchung wurde empfohlen, war jedoch nicht zwingend vor- geschrieben.

Bei den 3.491 auswertbaren Patienten wur- den 87 Fälle von ONJ diagnostiziert. Die

geschätzte kumulative Inzidenz von bestä- tigten ONJ nach 3 Jahren betrug 2,8 % (95 %-KI: 2,3 – 3,5 %). Die Raten betrugen

0,8 % nach 1 Jahr und 2,0 % nach 2 Jahren. Die Raten von bestätigten ONJ nach 3 Jah- ren waren bei Myelompatienten am höchsten (4,3 %) und bei Brustkrebspatientinnen am niedrigsten (2,4 %). Fälle von bestätigter ONJ waren bei Patienten mit multiplem Myelom statistisch signifikant häufiger (p = 0,03), als bei allen anderen Krebsarten zusammen- genommen.

Ergebnisse klinischer Studien in der Behand- lung der TIH

Klinische Studien bei tumorinduzierter Hyper- kalzämie (TIH) zeigten, dass die Wirkung von Zoledronsäure durch eine Abnahme des Serum-Kalziums und der Kalzium-Ausschei- dung im Urin gekennzeichnet ist. In Phase- I-Dosisfindungsstudien an Patienten mit leichter bis mittelschwerer tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) lagen die untersuchten, wirksamen Dosierungen im Bereich von ca. 1,2 – 2,5 mg.

Zum Nachweis der Wirksamkeit von 4 mg Zoledronsäure im Vergleich zu 90 mg Pami- dronsäure wurden die Ergebnisse von zwei pivotalen, multizentrischen Studien an Pa- tienten mit TIH in einer vorher geplanten Analyse kombiniert. Es erfolgte eine schnel- lere Normalisierung des korrigierten Serum- Kalziums am Tag 4 mit 8 mg Zoledronsäure und am Tag 7 mit 4 mg und 8 mg Zoledron- säure. Die folgenden Ansprechraten wurden beobachtet:

Siehe Tabelle 6

Im Median betrug die Zeit bis zum Erreichen normokalzämischer Werte 4 Tage. Die me- diane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg der Albumin-korrigierten Serum-Kalzium- Spiegel auf ≥ 2,9 mmol/l) betrug 30 – 40 Ta- ge bei Patienten, die mit Zoledronsäure be- handelt wurden, gegenüber 17 Tagen bei denjenigen, die mit 90 mg Pamidronsäure behandelt wurden (p-Werte: 0,001 für 4 mg und 0,007 für 8 mg Zoledronsäure). Zwi- schen beiden Zoledronsäure-Dosierungen gab es keine statistisch signifikanten Unter- schiede.

In klinischen Studien erhielten 69 Patienten, die gegenüber der ersten Behandlung (4 mg oder 8 mg Zoledronsäure oder 90 mg Pa- midronat) refraktär waren, eine Wiederbe- handlung mit 8 mg Zoledronsäure. Die An- sprechrate betrug bei diesen Patienten ca. 52 %. Da diese Patienten ausschließlich mit der 8 mg-Dosis wiederbehandelt wurden, sind keine Daten verfügbar, die einen Ver- gleich mit der 4 mg-Zoledronsäure-Dosis erlauben würden.

In klinischen Studien an Patienten mit tumor- induzierter Hyperkalzämie (TIH) war das ge- samte Sicherheitsprofil zwischen allen drei Behandlungsgruppen (4 mg und 8 mg Zo- ledronsäure und 90 mg Pamidronsäure) hinsichtlich Art und Schweregrad vergleich-

Abbildung 1 Mittlere Veränderungen der BPI Scores vom Ausgangswert. Statistisch signifikante Unterschiede sind gekennzeichnet (*p < 0,05) für den Vergleich der Behandlung (4 mg Zoledronsäure bzw. Placebo)
Tag 4 Tag 7 Tag 10
Zoledronsäure 4 mg(N = 86) 45,3 % (p = 0,104) 82,6 % (p = 0,005)* 88,4 % (p = 0,002)*
Zoledronsäure 8 mg(N = 90) 55,6 % (p = 0,021)* 83,3 % (p = 0,010)* 86,7 % (p = 0,015)*
Pamidronsäure 90 mg(N = 99) 33,3 % 63,6 % 69,7 %
* p-Werte im Vergleich zu Pamidronat
Tabelle 6 Komplette Ansprechrate pro Tag in den kombinierten TIH-Studien

bar.

Kinder und Jugendliche

Ergebnisse der klinischen Studien zur Be- handlung der schweren Osteogenesis im- perfecta bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren

Die Wirkung von intravenöser Zoledronsäu- re zur Behandlung von Kindern und Jugend- lichen (Alter 1 bis 17 Jahre) mit schwerer Osteogenesis imperfecta (Typ I, III und IV) wurde im Vergleich zu intravenösem Pami- dronat in einer internationalen, multizentri- schen, randomisierten, offenen Studie mit 74 bzw. 76 Patienten in der jeweiligen Be- handlungsgruppe untersucht. Der Behand- lungszeitraum in der Studie betrug 12 Mo- nate. Diesem ging eine 4- bis 9-wöchige Screening-Phase voraus, während der über mindestens 2 Wochen Vitamin D und Kalz- ium eingenommen wurden. In klinischen Studien erhielten Patienten im Alter von 1 bis < 3 Jahren 0,025 mg/kg Zoledronsäure (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 0,35 mg) alle 3 Monate. Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren wurden 0,05 mg/kg Zoledronsäure (bis zu einer maximalen Ein- zeldosis von 0,83 mg) alle 3 Monate ver- abreicht. Es wurde eine Extensionsstudie durchgeführt, um die allgemeine und renale Langzeitsicherheit einer einmal bzw. zweimal jährlichen Gabe von Zoledronsäure während

der 12-monatigen Extension bei Kindern, die

die Behandlung in der 1-Jahres-Hauptstudie mit Zoledronsäure oder Pamidronat abge- schlossen hatten, zu untersuchen.

Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Änderung der Knochendichte (BMD) der Lendenwirbelsäule nach 12 Mo- naten Behandlung. Die geschätzte Wirkung auf die BMD war ähnlich, aber das Studien- design war nicht ausreichend robust um eine

„Nicht-Unterlegenheit“ der Wirksamkeit von Zoledronsäure nachzuweisen. Vor allem gab es keine eindeutigen Beweise einer Wirk- samkeit auf die Frakturhäufigkeit und bei Schmerzen. An den langen Knochen der unteren Extremitäten wurden Frakturen als unerwünschte Ereignissen bei ca. 24 % (Femur) und 14 % (Tibia) der mit Zoledron- säure und bei 12 % bzw. 5 % der mit Pami- dronat behandelten Patienten mit schwerer Osteogenesis imperfecta, unabhängig von der Grunderkrankung oder eines Kausal- zusammenhangs, beobachtet. Die Gesamt- häufigkeit für Frakturen war bei Zoledron- säure- bzw. bei Pamidronatpatienten ver- gleichbar, nämlich 43 % (32/74) bzw. 41 % (31/76). Die Interpretation des Frakturrisikos wird durch die Tatsache erschwert, dass Frakturen, aufgrund des Fortschreitens der Grunderkrankung, häufige Ereignisse bei Patienten mit schwerer Osteogenesis imper- fecta sind.

Die Art der Nebenwirkungen, die in dieser

Population beobachtet wurden, waren ähn- lich wie bei Erwachsenen mit fortgeschritte- nen Tumorerkrankungen unter Beteiligung der Knochen (siehe Abschnitt 4.8). Die Ne- benwirkungen sind in Tabelle 7 nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt. Folgende Beschreibung wird verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegent- lich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- fügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des NervensystemsHäufig: Kopfschmerzen
HerzerkrankungenHäufig: Tachykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig: Nasopharyngitis
Erkrankungen des Gastrointestinal- traktsSehr häufig: Übelkeit, Erbrechen Häufig: Abdominale Schmerzen
Tabelle 7 Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit schwe- rer Osteogenesis imperfecta1
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig: Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, muskuloskelettale Schmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: Fieber, Müdigkeit Häufig: Akute-Phase-Reaktion,Schmerzen
UntersuchungenSehr häufig: Hypokalzämie Häufig: Hypophosphatämie

1 Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufig- keit von < 5 % wurden medizinisch bewer- tet und es wurde gezeigt, dass diese Fälle mit dem gut bekannten Sicherheitsprofil von Zometa übereinstimmen (siehe Ab- schnitt 4.8).

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Osteogenesis imperfecta scheint Zoledron- säure im Vergleich zu Pamidronat mit einem höheren Risiko für Akute-Phase-Reaktionen, Hypokalzämie und ungeklärte Tachykardie verbunden zu sein. Dieser Unterschied ver- ringerte sich nach den weiteren Infusionen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zoledronsäure eine Freistellung von der Ver- pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie und zur Prävention skelett- bezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausge- dehnten, Tumorerkrankungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Eine einmalige oder mehrfache 5- und 15-mi- nütige Infusion von 2, 4, 8 und 16 mg Zole- dronsäure bei 64 Patienten mit Knochen- metastasen ergab die folgenden dosisunab- hängigen pharmakokinetischen Daten:

Nach Start der Zoledronsäure-Infusion er- höht sich die Plasmakonzentration von Zo- ledronsäure schnell, wobei die Plasmaspit- zenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf < 10 % der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 Stunden und auf < 1 % nach 24 Stun- den, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0,1 % der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion von Zoledronsäure erfolgt.

Die Ausscheidung von intravenös verabreich- ter Zoledronsäure verläuft triphasisch: Eine schnelle, biphasische Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von t½α 0,24 und t½β 1,87 Stunden, gefolgt von einer langandauernden Eliminations- phase mit einer terminalen Eliminationshalb- wertszeit von t½γ 146 Stunden. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zur Akkumulation von Zoledronsäure im Plasma. Zoledronsäure wird nicht metabo- lisiert, sondern unverändert über die Nieren ausgeschieden. Innerhalb der ersten 24 Stunden werden 39 ± 16 % der verab-

reichten Dosis im Urin wiedergefunden, während die Restmenge prinzipiell am Kno- chengewebe gebunden ist. Aus dem Kno- chengewebe wird Zoledronsäure sehr lang- sam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und über die Nieren ausgeschie- den. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h und wird durch Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht nicht beeinflusst. Eine Er- höhung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minu- ten führte am Ende der Infusion zu einer Abnahme der Zoledronsäure-Konzentration um 30 %, hatte aber keinen Einfluss auf das AUC-Zeit-Diagramm.

Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Variabilität der pharmakokinetischen Para- meter von Zoledronsäure zwischen den Patienten hoch.

Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäu- re bei Patienten mit Hyperkalzämie sowie bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden < 3 % der verabreichten Dosis in den Fäzes wieder- gefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.

Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33 % der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 unter- suchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäu- re 37 % bzw. 72 % derjenigen eines Patien- ten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/ min betragen würde. Für Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Krea- tinin-Clearance < 30 ml/min) liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor.

In einer In-vitro-Studie zeigte Zoledronsäure in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ ml bis 5.000 ng/ml eine geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, mit einem mittleren Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59. Die Plasmaproteinbindung ist gering, wobei der ungebundene Anteil zwischen 60 % bei 2 ng/ml und 77 % bei 2.000 ng/ml Zoledronsäure liegt.

Spezielle Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Begrenzte pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Osteogenesis imperfecta legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Zoledronsäure bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 17 Jahren bei ähnlicher mg/kg-Dosis ver- gleichbar mit derjenigen von Erwachsenen ist. Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Kreatinin-Clearance haben offensichtlich keinen Effekt auf die systemische Exposition von Zoledronsäure.

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