Apidra® SoloStar 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen
Dies gilt nicht für Patienten
- mit Allergie gegen den Wirkstoff Humaninsulin
- bei denen trotz Intensivierung der Therapie eine stabile adäquate Stoffwechsellage mit Humaninsulin nicht erreich…
Laktose: Nein
Zur Behandlung von Erwachsenen, Jugend- lichen und Kindern ab 6 Jahren mit Diabetes mellitus, sofern die Behandlung mit Insulin erforderlich ist.
Dosierung
Die Wirkstärke dieser Zubereitung ist in Einheiten angegeben. Diese Einheiten be- ziehen sich ausschließlich auf Apidra und sind nicht identisch mit I. E. oder den Ein- heiten anderer Insulinanaloga (siehe Ab- schnitt 5.1).
Juli 2020_2 335703Apidra wird üblicherweise in Kombination mit einem Intermediärinsulin, Langzeitinsulin oder einem Basalinsulinanalogon angewen- det. Es kann auch in Kombination mit oralen Antidiabetika angewendet werden.
Die Dosierung von Apidra ist individuell anzupassen.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Im Allgemeinen bleiben die pharmakokineti- schen Eigenschaften von Insulinglulisin bei
Patienten mit einer eingeschränkten Nieren- funktion erhalten. Allerdings kann der Insu- linbedarf bei eingeschränkter Nierenfunk- tion vermindert sein (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit einer verminderten Leber- funktion sind die pharmakokinetischen Ei- genschaften von Insulinglulisin nicht unter- sucht worden. Aufgrund der verringerten Glukoneogenese-Kapazität und des vermin- derten Insulinstoffwechsels kann der Insu- linbedarf bei Patienten mit einer Einschrän- kung der Leberfunktion herabgesetzt sein.
Ältere Patienten
Zur Anwendung bei älteren Patienten mit Diabetes mellitus stehen nur eingeschränkt pharmakokinetische Daten zur Verfügung. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion kann zu einer Abnahme des Insulinbedarfs führen.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine hinreichenden klinischen Informationen zur Anwendung von Apidra bei Kindern unter 6 Jahren vor.
Art der Anwendung
Apidra 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche
Intravenöse Anwendung
Apidra kann intravenös verabreicht werden. Dies muss durch medizinisches Fachper- sonal (durch den Arzt oder unter strenger ärztlicher Überwachung) erfolgen.
Apidra darf nicht mit Glucose- oder Rin- gerlösung und mit keinem anderen Insulin gemischt werden.
Kontinuierliche subkutane Insulininfusion Apidra kann für eine kontinuierliche subku- tane Insulininfusion (KSII) in Pumpensyste- men mit den entsprechenden Kathetern und Reservoirs, die für eine Insulininfusion geeignet sind, verwendet werden. Patien- ten, die eine KSII praktizieren, sind umfas- send mit der Anwendung des Pumpensys- tems vertraut zu machen.
Das Infusions-Set und das Reservoir für Apidra sind unter Verwendung einer asepti- schen Technik alle 48 Stunden auszutau- schen. Diese Anweisungen können von den allgemeinen Anweisungen im Pumpen- handbuch abweichen. Es ist wichtig, dass Patienten, die Apidra anwenden, die für Apidra spezifischen Anweisungen befolgen. Das Nichtbefolgen der spezifischen Anwei- sungen zu Apidra kann zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen führen.
Wird Apidra mit einer Insulinpumpe verab- reicht, darf es mit keinem Verdünnungs- mittel und mit keinem anderen Insulin ge- mischt werden.
Für den Fall, dass das Pumpensystem ver- sagen sollte, müssen Patienten, die Apidra über eine KSII applizieren, stets ein alterna- tives System zur Verabreichung von Insulin verfügbar haben (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Apidra 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche
Weitere Angaben zur Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.
Apidra 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone
Apidra 100 Einheiten/ml in Patronen ist nur für subkutane Injektionen aus einem wie-
derverwendbaren Pen geeignet (siehe Ab- schnitt 4.4). Falls die Anwendung einer Sprit- ze, intravenösen Injektion oder Infusions- pumpe notwendig ist, sollte eine Durch- stechflasche verwendet werden. Weitere Angaben zur Handhabung, siehe Ab- schnitt 6.6.
Apidra SoloStar 100 Einheiten/ml Injektions- lösung in einem Fertigpen
Apidra SoloStar 100 Einheiten/ml in einem Fertigpen ist nur für subkutane Injektionen geeignet. Falls die Anwendung einer Spritze notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendet werden.
Subkutane Anwendung
Apidra wird als subkutane Injektion kurz vor (0 − 15 Minuten) oder kurz nach einer Mahlzeit oder mittels einer kontinuierlichen subkuta- nen Pumpeninfusion angewendet.
Apidra ist als subkutane Injektion entweder im Bereich der Bauchdecke, des Ober- schenkels oder des Deltamuskels anzuwen- den oder subkutan durch kontinuierliche Infusion in den Bereich der Bauchdecke zu applizieren. Die Injektions- oder Infusions- stellen in dem gewählten Injektionsbereich (Bauch, Oberschenkel oder Deltamuskel) sollten bei jeder Injektion gewechselt wer- den, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzie- ren (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Die Resorptionsgeschwindigkeit und folg- lich auch der Wirkungseintritt und die Wirk- dauer können durch die Injektionsstelle, kör- perliche Aktivität sowie durch andere Fak- toren beeinflusst werden. Die subkutane Injektion in die Bauchdecke führt im Ver- gleich zu anderen Injektionsstellen zu einer etwas schnelleren Resorption (siehe Ab- schnitt 5.2).
Es muss darauf geachtet werden, dass kein Blutgefäß getroffen wird. Nach der Injektion sollte die Injektionsstelle nicht massiert wer- den. Die Patienten müssen in der Anwen- dung geeigneter Injektionstechniken ge- schult werden.
Mischbarkeit mit Insulinen
Wird Apidra als subkutane Injektion verab- reicht, darf es nicht mit anderen Arzneimit- teln, außer mit humanem NPH-Insulin, ge- mischt werden.
Für weitere Hinweise zur Handhabung sie- he Abschnitt 6.6.
Vor der Anwendung von SoloStar müssen die Hinweise zur Handhabung in der Pa- ckungsbeilage sorgfältig gelesen werden (siehe Abschnitt 6.6).
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Hypoglykämie.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arz- neimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arz- neimittels eindeutig dokumentiert werden.
Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder eine andere Insulin- marke muss unter strenger ärztlicher Über- wachung erfolgen. Jede Änderung hinsicht- lich Stärke, Insulinmarke (Hersteller), Insulin- typ (Normal, NPH-verzögert, zinkverzögert, lang wirksam usw.), Ursprung (tierisches Insulin, Humaninsulin oder Insulinanalogon) und/oder Herstellungsmethode kann eine Änderung der Dosierung erforderlich ma- chen. Eine gleichzeitige Behandlung mit oralen Antidiabetika muss gegebenenfalls angepasst werden.
Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risiko einer verzö- gerten Insulinresorption und einer schlech- teren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjek- tionen an Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injek- tionsstelle zu einem nicht betroffenen Be- reich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechsel des Injektionsbereichs wird eine Überwa- chung des Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden.
Hyperglykämie
Eine unzureichende Dosierung oder der Ab- bruch einer Behandlung, insbesondere bei Patienten mit einem insulinpflichtigen Diabe- tes, kann zu einer Hyperglykämie und einer diabetischen Ketoazidose führen; diese Zu- stände sind potenziell lebensbedrohlich.
Hypoglykämie
Der Zeitpunkt des Auftretens einer Hypo- glykämie hängt vom Wirkprofil der verwen- deten Insuline ab und kann sich daher bei Umstellung des Behandlungsschemas än- dern.
Bestimmte Umstände können die frühen Warnsymptome einer Hypoglykämie unter- schiedlich oder weniger ausgeprägt er- scheinen lassen, wie z. B. lange Diabetes- dauer, intensivierte Insulintherapie, diabeti- sche Neuropathie, Behandlung mit Arznei- mitteln wie z. B. Betablockern oder der Wechsel von einem Insulin tierischen Ur- sprungs zu einem Humaninsulin.
Eine Anpassung der Dosis kann auch bei einer verstärkten körperlichen Aktivität des Patienten oder bei einer Änderung der Er- nährungsgewohnheiten notwendig sein. Körperliche Aktivitäten unmittelbar nach der Mahlzeit können das Risiko einer Hypoglyk- ämie erhöhen.
Im Vergleich zu normalem Humaninsulin kann eine evtl. Hypoglykämie nach einer Injektion mit einem schnell wirksamen Insu- linanalogon rascher auftreten.
Unbehandelte hypoglykämische oder hy- perglykämische Reaktionen können zu Be- wusstlosigkeit, Koma oder zum Tod führen. Der Insulinbedarf kann sich während einer Krankheit oder bei seelischer Belastung ver- ändern.
Apidra 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone
Mit Apidra 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone zu verwendende Pens Apidra 100 Einheiten/ml in Patronen ist nur für subkutane Injektionen aus einem wie-
derverwendbaren Pen geeignet. Falls die Anwendung einer Spritze, intravenösen In- jektion oder Infusionspumpe notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendet werden.
Die Apidra-Patronen sind nur mit den fol- genden Pens anzuwenden:
-
JuniorStar, der Dosen in Schritten von 0,5 Einheiten abgibt.
-
ClikStar, TactiPen, Autopen 24, AllStar oder AllStar PRO, die Dosen in Schrit- ten von 1 Einheit abgeben.
Diese Patronen dürfen nicht mit anderen wiederverwendbaren Pens angewendet wer- den, da die Dosiergenauigkeit ausschließlich mit den aufgeführten Pens geprüft wurde. Es werden möglicherweise nicht alle dieser Pens in Ihrem Land in den Verkehr gebracht.
Anwendungsfehler
Es wurde von Anwendungsfehlern berichtet, bei denen anstelle von Insulinglulisin ver- sehentlich andere Insuline, insbesondere lang wirksame Insuline, verabreicht wurden. Die Bezeichnung des Insulins muss stets vor jeder Injektion überprüft werden, um Verwechslungen zwischen Insulinglulisin und anderen Insulinen zu vermeiden.
Apidra 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche
Kontinuierliche subkutane Insulininfusion Funktionsstörungen der Insulinpumpe oder des Infusions-Sets oder Anwendungsfehler können schnell zu einer Hyperglykämie, hyperglykämischen Ketose oder diabeti- schen Ketoazidose führen. Eine unverzüg- liche Erkennung und Beseitigung der Ur- sache der Hyperglykämie oder Ketose oder diabetischen Ketoazidose ist erforderlich. Es wurden Fälle von diabetischer Ketoazi- dose bei der Anwendung von Apidra mit der kontinuierlichen subkutanen Insulinin- fusion in Pumpensystemen berichtet. Die meisten Fälle betrafen Anwendungsfehler oder das Versagen des Pumpensystems. Es kann erforderlich werden, dass Apidra zeitweise subkutan injiziert wird. Patienten, die die kontinuierliche subkutane Insulin- therapie mit Infusionspumpen verwenden, müssen in der Anwendung von Insulin mit- tels Injektion geschult werden und über al- ternative Systeme zur Verabreichung von Insulin im Falle eines Versagens des Pum- pensystems verfügen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
Apidra enthält Metacresol, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.
Kombination von Apidra mit Pioglitazon Bei der Anwendung von Pioglitazon in Kom- bination mit Insulin wurden Fälle von Herz- insuffizienz berichtet, insbesondere bei Pa- tienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Dies muss berück- sichtigt werden, wenn eine Behandlung mit Pioglitazon zusammen mit Apidra erwogen wird. Patienten, die mit dieser Kombination behandelt werden, müssen bezüglich An- zeichen und Symptomen von Herzinsuffi- zienz, Gewichtszunahme und Ödemen be- obachtet werden. Im Falle einer Verschlech-
terung der kardialen Symptomatik muss Pioglitazon abgesetzt werden.
Apidra SoloStar 100 Einheiten/ml Injektions- lösung in einem Fertigpen
Handhabung des SoloStar-Fertigpens Apidra SoloStar 100 Einheiten/ml in einem Fertigpen ist nur für subkutane Injektionen geeignet. Falls die Anwendung einer Spritze, intravenösen Injektion oder Infusionspumpe notwendig ist, sollte eine Durchstechfla- sche verwendet werden.
Vor der Anwendung von SoloStar müssen die Hinweise zur Handhabung in der Pa- ckungsbeilage sorgfältig gelesen werden. SoloStar muss wie in diesen Hinweisen zur Handhabung beschrieben angewendet werden (siehe Abschnitt 6.6).
Es wurden keine Studien zu pharmakokine- tischen Wechselwirkungen durchgeführt. Ausgehend von den empirischen Erfahrun- gen mit vergleichbaren Arzneimitteln ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkungen auf- treten.
Eine Reihe von Substanzen beeinflussen den Glucosestoffwechsel und können eine Dosisanpassung von Insulinglulisin sowie eine besonders gründliche Überwachung erforderlich machen.
Zu den Substanzen, die die blutzuckersen- kende Aktivität erhöhen und die Neigung zu Hypoglykämien verstärken können, ge- hören orale Antidiabetika, Angiotensin- Converting-Enzym-(ACE-)Hemmer, Diso- pyramid, Fibrate, Fluoxetin, Monoaminoxi- dase-(MAO-)Hemmer, Pentoxifyllin, Propo- xyphen, Salicylate und Sulfonamid-Antibio- tika.
Zu den Substanzen, die den blutzuckersen- kenden Effekt abschwächen können, gehö- ren Kortikosteroide, Danazol, Diazoxid, Di- uretika, Glukagon, Isoniazid, Phenothiazin- Abkömmlinge, Somatropin, Sympathomi- metika (z. B. Epinephrin [Adrenalin], Salbu- tamol, Terbutalin), Schilddrüsenhormone, Östrogene und Gestagene (z. B. in oralen Kontrazeptiva), Proteaseinhibitoren sowie atypische Antipsychotika (z. B. Olanzapin und Clozapin).
Betablocker, Clonidin, Lithiumsalze oder Al- kohol können sowohl zu einer Verstärkung als auch zu einer Abschwächung der blut- zuckersenkenden Wirkung von Insulin füh- ren. Pentamidin kann eine Hypoglykämie verursachen, gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie.
Zusätzlich können unter der Wirkung von Sympatholytika, wie Betablockern, Cloni- din, Guanethidin und Reserpin, die Symp- tome der adrenergen Gegenregulation ab- geschwächt sein oder fehlen.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwanger- schaftsausgänge) mit der Anwendung von Insulinglulisin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien zur Reproduk- tionstoxizität zeigten keinerlei Unterschiede
zwischen Insulinglulisin und Humaninsulin in Bezug auf die Schwangerschaft, die em- bryonale/fetale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe Ab- schnitt 5.3).
Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Eine sorgfältige Über- wachung des Blutzuckerspiegels ist beson- ders wichtig.
Bei Patientinnen mit vorbestehender Diabe- teserkrankung oder einem Schwanger- schaftsdiabetes ist eine gute Stoffwechsel- einstellung während der gesamten Schwan- gerschaft unbedingt erforderlich. Der Insu- linbedarf kann während des ersten Trime- nons abnehmen und steigt in der Regel während des zweiten und dritten Trimenons wieder an. Unmittelbar nach der Entbindung fällt der Insulinbedarf rasch ab.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Insulinglulisin in die menschliche Muttermilch übertritt, aber im Allgemeinen tritt Insulin weder in die Mutter- milch über noch wird es nach oraler An- wendung resorbiert.
Bei stillenden Müttern kann eine Anpassung der Insulindosis und der Ernährungsge- wohnheiten notwendig werden.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien mit Insulinglulisin ergaben keine Hinweise auf Nebenwirkun- gen in Bezug auf die Fertilität.
Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann aufgrund einer Hypo- oder Hyperglykämie oder z. B. aufgrund von Sehstörungen beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Autofahren oder beim Bedienen von Ma- schinen), ein Risiko darstellen.
Den Patienten ist zu raten, Vorsichtsmaß- nahmen zu treffen, um Hypoglykämien beim Führen von Kraftfahrzeugen zu vermeiden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen oder häufigen Hypoglykämie-Episoden. In diesen Fällen ist zu überlegen, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges ratsam ist.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Eine Hypoglykämie, die häufigste Neben- wirkung der Insulintherapie, kann auftreten,
wenn die Insulindosis den Bedarf über- schreitet.
Tabellarisch aufgelistete Nebenwirkungen Nachfolgend sind die aus klinischen Studien bekannt gewordenen unerwünschten Arz- neimittelwirkungen aufgelistet, gruppiert nach Systemorganklassen und geordnet nach abnehmender Häufigkeit ihres Auftre- tens (sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100,
< 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100; selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000; sehr selten:
< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Siehe Tabelle.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen
-
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gewöhnlich treten die Symptome einer Hy- poglykämie plötzlich auf. Dazu können ge- hören: Kaltschweißigkeit, kühle und blasse Haut, Müdigkeit, Nervosität oder Tremor, Angst, ungewöhnliche Erschöpfung oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsstö- rungen, Benommenheit, übermäßiger Hun- ger, Veränderungen des Sehvermögens, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen. Eine Hypoglykämie kann einen schweren Verlauf nehmen und zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen. Sie kann eine vorübergehende oder dauerhafte Be- einträchtigung der Gehirnfunktion oder so- gar den Tod zur Folge haben.
Apidra 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche
Es wurden bei der Anwendung von Apidra mit KSII Fälle von Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.4), die zu einer diabeti- schen Ketoazidose (DKA) geführt haben. Bei den meisten Fällen handelte es sich um Anwendungsfehler oder Versagen des Pum- pensystems. Patienten sollten stets die für Apidra spezifischen Anweisungen befolgen (siehe Abschnitt 4.2) und stets über ein al- ternatives System zur Insulinverabreichung im Falle eines Versagens des Pumpensys- tems verfügen.
-
Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes
Während der Behandlung mit Insulin kann es zu lokalen Überempfindlichkeitsreaktio- nen (Rötung, Schwellung und Juckreiz an der Injektionsstelle) kommen. Diese Reak- tionen sind in der Regel von vorübergehen-
der Natur und verschwinden normalerweise unter Fortsetzung der Behandlung wieder. Lipodystrophie und kutane Amyloidose können an der Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Durch einen regelmäßigen Wechsel der In- jektionsstelle innerhalb des jeweiligen In- jektionsbereichs können diese Reaktionen reduziert oder verhindert werden (siehe Abschnitt 4.4).
-
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Systemische Überempfindlichkeitsreaktio- nen können sich durch Symptome wie Ur- tikaria, Enge in der Brust, Kurzatmigkeit, allergische Dermatitis und Juckreiz äußern. Schwere generalisierte allergische Reak- tionen, einschließlich anaphylaktischer Re- aktionen, können lebensbedrohlich sein.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem an- zuzeigen.
Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5
A-1200 Wien
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at
Symptomatik
Hypoglykämie kann als Folge eines Über- schusses an Insulinwirkung im Verhältnis zur Nahrungsaufnahme oder zum Energie- verbrauch auftreten.
Es gibt keine spezifischen Daten zur Über- dosierung von Insulinglulisin. Eine Hypo- glykämie kann jedoch grundsätzlich in ver- schiedenen Stufen/Ausprägungen auftreten.
| Organsystemklassen gemäß MedDRA | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypoglykämie | Hyperglykämie (kann zu diabetischer Keto- azidose(1) führen) | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Reaktionen an der Injek- tionsstelle, lokale Über- empfindlichkeitsreaktio- nen | Lipodystrophie | Kutane Amyloidose | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Systemische Überemp- findlichkeitsreaktionen |
(1)Apidra 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche: In den meisten Fällen handelte es sich um Anwendungsfehler oder Versa- gen des Pumpensystems, wenn Apidra mit KSII angewendet wurde.
Maßnahmen
Leichte Hypoglykämien können durch orale Gabe von Glucose oder zuckerhaltigen Le- bensmitteln behandelt werden. Ein Diabe- tiker sollte deshalb immer einige Trauben- zuckerstücke, Süßigkeiten, Kekse oder zu- ckerhaltigen Fruchtsaft bei sich haben.
Schwere Hypoglykämien mit Bewusstlosig- keit können mittels einer intramuskulären oder subkutanen Injektion von Glukagon (0,5 mg bis 1 mg), die von einer entspre- chend geschulten Person gegeben wird,
oder durch intravenöse Gabe von Glucose
Dosis-Proportionalität
In einer Studie mit 18 männlichen Personen im Alter von 21 bis 50 Jahren mit Typ-1-Dia- betes mellitus zeigte Insulinglulisin im thera- peutisch relevanten Dosierbereich von 0,075 bis 0,15 Einheiten/kg eine zur Dosis propor- tionale glucosesenkende Wirkung und bei 0,3 Einheiten/kg oder mehr einen unterpro- portionalen Anstieg der glucosesenkenden Wirkung, genau wie Humaninsulin.
Insulinglulisin hat einen doppelt so schnel- len Wirkungseintritt wie normales Humanin- sulin und erzielt die vollständige glucose-
220
200
GLUKOSE - mg/dl
180
160
140
120
100
80
60
GLULISIN - nachher NORMAL - vorher
durch einen Arzt behandelt werden. Spricht der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Mi- nuten auf Glukagon an, muss ebenfalls Glucose intravenös gegeben werden.
Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, empfiehlt sich die Gabe von oralen Kohlenhydraten, um einen Rückfall zu ver- meiden.
Nach einer Glukagoninjektion sollte der Pa- tient in einem Krankenhaus überwacht wer- den, um die Ursache für die schwere Hypo- glykämie zu ermitteln und ähnliche Episoden zu vermeiden.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidia- betika, Insuline und Analoga zur Injektion, schnell wirkend,
ATC-Code: A10AB06.
Wirkmechanismus
Insulinglulisin ist ein rekombinantes Human- insulinanalogon, das gleich wirksam wie humanes Normalinsulin ist. Insulinglulisin verfügt im Vergleich zu humanem Nor- malinsulin über einen schnelleren Wirkungs- eintritt und eine kürzere Wirkdauer.
Die primäre Wirkung von Insulinen und Insulinanaloga, einschließlich Insulinglulisin, besteht in der Regulierung des Glucose- stoffwechsels. Insulin senkt den Blutzucker- spiegel durch die Stimulierung der periphe-
senkende Wirkung etwa 2 Stunden früher als Humaninsulin.
Eine Phase-I-Studie bei Patienten mit Typ- 1-Diabetes mellitus bewertete das glucose- senkende Wirkprofil von Insulinglulisin und humanem Normalinsulin nach subkutaner Gabe einer Dosis von 0,15 Einheiten/kg zu verschiedenen Zeitpunkten bezogen auf eine 15-minütige Standardmahlzeit. Aus den Daten war ersichtlich, dass bei einer Ap- plikation von Insulinglulisin 2 Minuten vor der Mahlzeit eine vergleichbare postprandiale glykämische Kontrolle erreicht wird wie mit humanem Normalinsulin, das 30 Minuten vor der Mahlzeit gegeben wird. Wurde Insu- linglulisin 2 Minuten vor der Mahlzeit gege- ben, wurde eine bessere postprandiale Kon- trolle erreicht als mit humanem Normalinsu- lin, das 2 Minuten vor der Mahlzeit gegeben wurde. Wird Insulinglulisin 15 Minuten nach Beginn der Mahlzeit angewendet, wird eine vergleichbare glykämische Kontrolle erreicht wie mit humanem Normalinsulin, das 2 Mi- nuten vor der Mahlzeit gegeben wird (siehe Abbildung 1).
220
200
GLUKOSE - mg/dl
180
160
140
120
100
-1 0 1 2 3 4 5 6 7
ZEIT - Stunden
Abbildung 1C
Abbildung 1: Durchschnittliche blutzucker- senkende Wirkung über 6 Stunden bei 20 Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. In- sulinglulisin bei Gabe 2 Minuten (GLULISIN – vorher) vor Beginn der Mahlzeit im Ver- gleich zu humanem Normalinsulin, das 30 Minuten (NORMAL – 30 Min.) vor Beginn der Mahlzeit gegeben wurde (Abbildung 1A), sowie im Vergleich zu humanem Normal- insulin, das 2 Minuten (NORMAL – vorher) vor einer Mahlzeit gegeben wurde (Abbil- dung 1B). Insulinglulisin bei Gabe 15 Minu- ten (GLULISIN – nachher) nach Beginn der Mahlzeit im Vergleich zu humanem Normal- insulin, das 2 Minuten (NORMAL – vorher) vor Beginn der Mahlzeit gegeben wurde (Abbildung 1C). Die Null auf der x-Achse (Pfeil) steht für den Beginn einer 15-Minu- ten-Mahlzeit.
Adipositas
Eine mit Insulinglulisin, Insulinlispro und hu- manem Normalinsulin durchgeführte Pha- se-I-Studie bei adipösen Probanden zeigt, dass die schnelle Wirkung von Insulingluli- sin erhalten bleibt. Die Zeit, in der 20 % der Gesamt-AUC (Fläche unter der Kurve) er- reicht wurde, und die AUC (0−2 Stunden), welche die frühe blutzuckersenkende Wir- kung darstellt, betrugen in dieser Studie 114 Minuten bzw. 427 mg/kg für Insulingluli-
ren Glucoseaufnahme (insbesondere durch
GLULISIN - vorher
sin, 121 Minuten bzw. 354 mg/kg für Insulin-
Skelettmuskulatur und Fett) sowie durch die
Hemmung der Glucoseproduktion in der
80
60
NORMAL - 30 Min.
lispro sowie 150 Minuten bzw. 197 mg/kg für humanes Normalinsulin (siehe Abbildung 2).
Leber. Insulin hemmt die Lipolyse in den
Adipozyten wie auch die Proteolyse und fördert die Proteinsynthese.
Studien mit gesunden Freiwilligen und Patienten mit Diabetes haben gezeigt, dass bei subkutaner Gabe von Insulinglulisin der Wirkungseintritt schneller erfolgt und die Wirkdauer kürzer ist als bei humanem Nor- malinsulin. Injiziert man Insulinglulisin sub- kutan, beginnt die blutzuckersenkende Wir- kung innerhalb von 10 − 20 Minuten. Nach intravenöser Gabe kommt es zu einem schnelleren Wirkungseintritt, einer kürzeren Wirkdauer und einer größeren Maximalwir- kung im Vergleich zur subkutanen Verabrei- chung. Bei einer intravenösen Applikation sind die blutzuckersenkenden Wirkungen von Insulinglulisin und humanem Normalin- sulin gleich stark.
Eine Einheit Insulinglulisin verfügt über die gleiche blutzuckersenkende Wirkung wie eine Einheit humanes Normalinsulin.
220
200
GLUKOSE - mg/dl
180
160
140
120
100
80
60
-1 0 1 2 3 4 5 6 7
ZEIT - Stunden
Abbildung 1A
GLULISIN - vorher NORMAL - vorher
-1 0 1 2 3 4 5 6 7
ZEIT - Stunden
Abbildung 1B
12
10
GIR - mg/kg/min
GLULISIN
8 LISPRO
NORMAL
6
4
2
0
0 2 4 6 8 10
ZEIT - Stunden
Abbildung 2: Glucoseinfusionsraten (GIR) nach subkutaner Injektion von 0,3 Einhei- ten/kg Insulinglulisin (GLULISIN) oder Insu- linlispro (LISPRO) oder humanem Normal- insulin (NORMAL) bei einer adipösen Pro- bandengruppe.
Eine weitere mit Insulinglulisin und Insulin- lispro durchgeführte Phase-I-Studie bei 80 nicht diabetischen Probanden mit breit ge- streuten Body-Mass-Indizes (18−46 kg/m2) zeigte, dass die schnelle Wirkung von Insu- linglulisin über einen weiten Bereich von Body-Mass-Indizes (BMI) erhalten bleibt, während die blutzuckersenkende Wirkung insgesamt bei zunehmender Adipositas ab- nimmt.
Die durchschnittliche Gesamt-GIR-AUC zwi- schen 0−1 Stunde betrug 102 ± 75 mg/kg
bzw. 158 ± 100 mg/kg mit 0,2 bzw.
0,4 Einheiten/kg Insulinglulisin sowie 83,1
± 72,8 mg/kg bzw. 112,3 ± 70,8 mg/kg
mit 0,2 bzw. 0,4 Einheiten/kg Insulinlispro. Eine Phase-I-Studie bei 18 adipösen Pro- banden mit Typ-2-Diabetes mellitus (BMI zwischen 35 und 40 kg/m2) mit Insulinglulisin und Insulinlispro [90 % CI: 0,81, 0,95 (p = < 0,01)] hat gezeigt, dass Insulinglulisin die täglichen postprandialen Blutzuckerspit- zen wirksam senkt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Typ-1-Diabetes mellitus – Erwachsene
Im Rahmen einer 26-wöchigen klinischen Phase-III-Studie wurde Insulinglulisin mit In- sulinlispro, die beide kurz (0 −15 Minuten)
GLULISIN NORMAL
INSULINKONZ. - µE/ml
80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6ZEIT - Stunden
Abbildung 3: Pharmakokinetisches Profil von Insulinglulisin und humanem Normalinsulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus nach einer Dosis von 0,15 Einheiten/kg.
vor einer Mahlzeit subkutan injiziert wurden, bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus, welche Insulin glargin als Basalinsulin ver- wendeten, verglichen. Insulinglulisin war hin- sichtlich der glykämischen Kontrolle ver- gleichbar mit Insulinlispro, was sich in der Veränderung von glykosyliertem Hämoglo- bin (gemessen als HbA1c-Wert) vom Base- line-Wert bis zum Endpunkt widerspiegelte. Es wurden vergleichbare, von den Patienten selbst kontrollierte Blutzuckerwerte beob- achtet. Im Gegensatz zu Insulinlispro war bei Insulinglulisin keine Erhöhung der Ba- salinsulin-Dosis erforderlich.
Eine klinische Phase-III-Studie über 12 Wo- chen, die mit Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, die Insulin glar- gin als basale Therapie erhielten, weist da- rauf hin, dass bei einer Gabe von Insulinglu- lisin unmittelbar nach einer Mahlzeit eine Wirksamkeit erreicht wird, die mit der Gabe von Insulinglulisin unmittelbar vor einer Mahlzeit (0 − 15 Minuten) vergleichbar ist oder mit Normalinsulin (30 − 45 Minuten) vor einer Mahlzeit.
In der Per-Protokoll-Population wurde in der
Endpunkt und in den selbst kontrollierten
Blutzuckerwerten widerspiegelte.
Es liegen keine hinreichenden klinischen Informationen zur Anwendung von Apidra bei Kindern unter 6 Jahren vor.
Typ-2-Diabetes mellitus – Erwachsene
In einer klinischen Phase-III-Studie über 26 Wochen, an die sich eine Verlängerungs- studie zur Unbedenklichkeit über 26 Wo- chen anschloss, wurde subkutan injiziertes Insulinglulisin (0 − 15 Minuten vor einer Mahl- zeit) mit normalem Humaninsulin (30 − 45 Minuten vor einer Mahlzeit) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus verglichen, die zusätzlich NPH-Insulin als Basalinsulin an- wendeten.
Der durchschnittliche Body-Mass-Index (BMI) der Patienten betrug 34,55 kg/m2. In Bezug auf die Veränderung von glykosylier-
tem Hämoglobin (gemessen als HbA1c- Wert) zwischen Baseline-Wert und End-
punkt nach 6 Monaten (–0,46 % für Insulin- glulisin und –0,30 % für normales Human- insulin, p = 0,0029) und zwischen Baseline-
Der Austausch der im Humaninsulin in Posi- tion B3 vorhandenen Aminosäure Asparagin durch Lysin sowie jener von Lysin in Position B29 durch Glutaminsäure führt bei Insulin- glulisin eine schnellere Resorption herbei. In einer Studie mit 18 männlichen Personen im Alter von 21 bis 50 Jahren mit Typ-1-Dia- betes mellitus zeigte Insulinglulisin im Do- sisbereich von 0,075 bis 0,4 Einheiten/kg eine zur Dosis proportionale Initial-, Maxi- mal- und Gesamtverfügbarkeit.
Resorption und Bioverfügbarkeit
Die pharmakokinetischen Wirkprofile bei ge- sunden Freiwilligen und Diabetespatienten (Typ 1 oder Typ 2) zeigten im Vergleich zu normalem Humaninsulin, dass die Resorp- tion von Insulinglulisin etwa doppelt so schnell erfolgte und die Spitzenkonzentra- tion etwa doppelt so hoch lag.
In einer Studie mit Patienten mit Typ-1-Dia- betes mellitus betrug nach subkutaner Ap- plikation von 0,15 Einheiten/kg bei Insulin- glulisin der tmax-Wert 55 Minuten und der
Cmax-Wert 82 ± 1,3 μEinheiten/ml, vergli-
chen mit einem tmax-Wert von 82 Minuten
Gruppe, die mit Insulinglulisin vor der Mahl- zeit behandelt wurde, eine signifikant höhere
Wert und Endpunkt nach 12 Monaten
(–0,23 % für Insulinglulisin und –0,13 % für
und einem C
max
-Wert von 46 ± 1,3 μEin-
Absenkung des HbA1c-Wertes beobachtet als in jener, die Normalinsulin erhielt.
Typ-1-Diabetes mellitus – Kinder
Im Rahmen einer 26-wöchigen klinischen Phase-III-Studie wurde Insulinglulisin mit In-
normales Humaninsulin, Unterschied nicht signifikant) waren Insulinglulisin und norma- les Humaninsulin vergleichbar. Im Rahmen dieser Studie mischte die Mehrheit der Patienten (79 %) ihr schnell wirksames Insu-
heiten/ml bei humanem Normalinsulin. Die
durchschnittliche Verweilzeit von Insulinglu- lisin war kürzer (98 Minuten) als bei humanem Normalinsulin (161 Minuten) (siehe Abbil- dung 3).
In einer Studie mit Patienten mit einem
sulinlispro, die beide kurz (0 − 15 Minuten) vor einer Mahlzeit subkutan injiziert wurden,
lin unmittelbar vor der Injektion mit NPH-
Insulin und 58 % der Patienten verwendeten
Typ-2-Diabetes mellitus betrug der C
max-
bei Kindern (4 − 5 Jahre: n = 9, 6 − 7 Jahre:
n = 32 und 8 − 11 Jahre: n = 149) und
Juli 2020_2335703
Jugendlichen (12 − 17 Jahre: n = 382) mit Typ-1-Diabetes mellitus, welche Insulin glar- gin oder NPH-Insulin als Basalinsulin ver- wendeten, verglichen. Insulinglulisin war hin- sichtlich der glykämischen Kontrolle ver- gleichbar mit Insulinlispro, was sich in der Änderung der Konzentration des glykosylier- ten Hämoglobins (GHb gemessen als HbA1c-Wert) vom Baseline-Wert bis zum
zum Zeitpunkt der Randomisierung orale blutzuckersenkende Arzneimittel. Sie wur- den angewiesen, diese in der gleichen Do- sierung beizubehalten.
Rasse und Geschlecht
In kontrollierten klinischen Studien mit Er- wachsenen zeigten Untergruppenanalysen, die auf Rasse und Geschlecht basierten, keine Unterschiede im Hinblick auf Sicher- heit und Wirksamkeit von Insulinglulisin.
Wert nach subkutaner Applikation von
0,2 Einheiten/kg Insulinglulisin 91 μEinhei- ten/ml mit einem Quartilsabstand zwischen 78 und 104 μEinheiten/ml.
Die Konzentrations-Zeit-Profile waren ähn- lich, wenn Insulinglulisin subkutan im Be- reich der Bauchdecke, des Deltamuskels oder des Oberschenkels injiziert wurde, wo- bei nach einer Applikation im Bereich der Bauchdecke die Resorption etwas rascher erfolgte als nach einer Applikation im Be- reich des Oberschenkels. Die Resorption
aus dem Deltamuskel lag zwischen diesen beiden Werten (siehe Abschnitt 4.2). Die absolute Bioverfügbarkeit (70 %) von Insu- linglulisin war mit einer geringen intraindivi- duellen Variabilität (11 % VK) bei den jewei- ligen Injektionsstellen ähnlich. Die intravenö- se Verabreichung von Insulinglulisin als Bo- lus führte im Vergleich zur subkutanen Injek- tion zu höherer systemischer Exposition mit einem etwa 40-fach höheren Cmax-Wert.
Adipositas
Eine weitere mit Insulinglulisin und Insulin- lispro durchgeführte Phase-I-Studie bei 80 nicht diabetischen Probanden mit breit ge- streuten Body-Mass-Indizes (18 − 46 kg/m2) zeigte, dass die schnelle Resorption und die Gesamt-AUC über einen weiten Bereich von Body-Mass-Indizes allgemein erhalten blei- ben.
Mit Insulinglulisin wurden 10 % der Gesamt- AUC etwa 5 − 6 Minuten früher erreicht.
Verteilung und Ausscheidung
Die Verteilung und Ausscheidung nach in- travenöser Gabe von Insulinglulisin und hu- manem Normalinsulin sind mit einem Distri- butionsvolumen von 13 l bzw. 22 l und Halb- wertszeiten von 13 bzw. 18 Minuten ver- gleichbar.
Mit einer scheinbaren Halbwertszeit von 42 Minuten wird Insulinglulisin nach subku- taner Applikation schneller ausgeschieden als humanes Normalinsulin mit 86 Minuten. In einer studienübergreifenden Analyse von Insulinglulisin, die sowohl gesunde Proban- den als auch Patienten mit einem Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus umfasste, bewegte sich die scheinbare Halbwertszeit zwischen 37 und 75 Minuten (Quartilsabstand).
Insulinglulisin hat eine geringe Plasmapro- teinbindung, ähnlich wie Humaninsulin.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
In einer klinischen Studie, die mit nicht diabetischen Patienten durchgeführt wur- de und einen breiten Bereich der Nieren- funktion abdeckte (CrCl > 80 ml/Minute, 30−50 ml/Minute, < 30 ml/Minute), blieben die schnell wirkenden Eigenschaften von Insulinglulisin im Allgemeinen erhalten. Aller- dings kann der Insulinbedarf beim Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion ver- mindert sein.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit einer eingeschränkten Le- berfunktion sind die pharmakokinetischen Eigenschaften nicht untersucht worden.
Ältere Patienten
Es liegen nur sehr begrenzte pharmakoki- netische Daten zu älteren Patienten mit Diabetes mellitus vor.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen und pharmakody- namischen Eigenschaften von Insulinglulisin wurden bei Kindern (7 − 11 Jahre) und Ju- gendlichen (12 − 16 Jahre) mit Typ-1-Diabe- tes mellitus untersucht. Insulinglulisin wurde in beiden Altersgruppen mit tmax- und Cmax- Werten, die ähnlich wie bei Erwachsenen waren, rasch resorbiert (siehe Abschnitt 4.2). Wurde Insulinglulisin unmittelbar vor einer Testmahlzeit gegeben, wurde wie bei Er- wachsenen eine bessere postprandiale Kontrolle als mit humanem Normalinsulin
erreicht (siehe Abschnitt 5.1). Die Glucose- exkursion (AUC0−6 h) betrug 641 mg · h · dl–1 bei Insulinglulisin und 801 mg · h · dl–1 bei humanem Normalinsulin.