Granisetron Hikma 1 mg/ml Injektionslösung/Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 1 ml
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Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
Darreichungsform
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Fachinfo - Granisetron 1 mg/ml
Granisetron Hikma wird bei Erwachsenen angewendet zur Vorbeugung und Behandlung von
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akuter Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Chemo- und Strahlentherapie
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postoperativer Übelkeit und Erbrechen.
Granisetron Hikma wird zur Vorbeugung von verzögerter Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Chemo- und Strahlentherapie angewendet.
Granisetron Hikma ist bei Kindern im Alter von 2 Jahren und älter zur Vorbeugung und Behandlung von akuter Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Chemotherapie indiziert.
Dosierung
Chemo- und Strahlentherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV und RINV)
Vorbeugung (akute und verzögerte Übelkeit)
5 Minuten vor Beginn der Chemotherapie sollte eine Dosis von 1 - 3 mg (10 - 40 μg/kg) Granisetron Hikma entweder als langsame intravenöse Injektion oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die Lösung sollte auf 5 ml pro mg verdünnt werden.
Behandlung (akute Übelkeit)
Eine Dosis von 1 - 3 mg (10 - 40 μg/kg) Granisetron Hikma sollte entweder als langsame intravenöse Injektion oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 5 Minuten verabreicht werden. Die Lösung sollte auf 5 ml pro mg verdünnt werden. Weitere Erhaltungsdosen von Granisetron Hikma können im Abstand von mindestens 10 Minuten verabreicht werden. Die maximal zu verabreichende Dosierung sollte innerhalb von 24 Stunden 9 mg nicht überschreiten.
Kombination mit Adrenocorticosteroiden
Die Wirksamkeit von parenteral verabreichtem Granisetron kann durch eine zusätzliche intravenöse Gabe eines Adrenocorticosteroids erhöht werden, z.B. 8 - 20 mg Dexamethason, das vor Beginn der zytostatischen Therapie verabreicht wird, oder 250 mg Methylprednisolon, das vor Beginn und unmittelbar nach Ende der Chemotherapie verabreicht wird.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Granisetron Hikma zur Vorbeugung und Behandlung (Kontrolle) von akuter Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Chemotherapie und die Vorbeugung von verzögerter Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Chemotherapie hat sich bei Kindern im Alter von 2 Jahren und älter gut bewährt. Eine Dosis von 10 - 40 μg/kg Körpergewicht (bis zu 3 mg) sollte als intravenöse Infusion nach Verdünnung in 10 - 30 ml Trägerlösung über 5 Minuten vor Beginn der Chemotherapie verabreicht werden. Bei Bedarf kann innerhalb eines 24-Stunden-Zeitraums eine zusätzliche Dosis verabreicht werden. Diese zusätzliche Dosis darf erst mit einem Mindestabstand von 10 Minuten zur einleitenden Infusion verabreicht werden.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV)
Eine Dosis von 1 mg (10 μg/kg) Granisetron Hikma sollte als langsame intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Maximaldosierung von Granisetron Hikma innerhalb von 24 Stunden sollte 3 mg nicht überschreiten. Zur Vorbeugung von PONV sollte die Verabreichung vor Einleitung der Anästhesie abgeschlossen sein.
Kinder und Jugendliche
Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, jedoch können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Die klinische Evidenz ist nicht ausreichend, um die Anwendung der Injektionslösung bei Kindern zur Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV) zu empfehlen.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen erfordert keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung gibt es bisher keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen. Auf Grundlage seiner Kinetik sollte
Granisetron in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden, während jedoch keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Die Verabreichung kann entweder als langsame intravenöse Injektion (über 30 Sekunden) oder nach Verdünnung in 20 bis 50 ml Trägerlösung über 5 Minuten als intravenöse Infusion erfolgen.
Überempfindlichkeit gegen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Da Granisetron die Motilität des unteren Magen-Darm-Traktes vermindern kann, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion nach der Verabreichung von Granisetron überwacht werden.
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden bei Granisetron Fälle von EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung, berichtet. Bei Patienten mit vorbestehenden Arrhythmien oder Erregungsleitungsstörungen könnte dies klinische Auswirkungen haben. Daher ist bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen, kardiotoxischer Chemotherapie und/oder mit gleichzeitigen Elektrolytverschiebungen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Kreuzallergien zwischen 5-HT3-Antagonisten (z.B. Dolasetron und Ondansetron) sind berichtet worden.
Serotonin-Syndrom
Bei der Anwendung von 5-HT3-Antagonisten entweder alleine, aber meist in Kombination mit anderen serotonergen Substanzen (einschließlich Selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer [SSRIs] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer [SNRIs]) wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Es wird daher empfohlen, Patienten angemessen auf Symptome des Serotonin-Syndroms hin zu beobachten.
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden bei Granisetron Fälle von EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung, berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und/oder Arrhythmien hervorrufen, könnte dies klinische Auswirkungen haben (siehe Abschnitt 4.4).
Studien mit gesunden Probanden ergaben keine Anzeichen für Wechselwirkungen zwischen Granisetron und Benzodiazepinen (Lorazepam), Neuroleptika (Haloperidol) oder Ulkusmitteln (Cimetidin). Ebenso zeigte Granisetron keine offensichtlichen Arzneimittelwechselwirkungen mit emetogenen Krebs-Chemotherapien.
Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien bei anästhesierten Patienten durchgeführt.
Serotonerge Arzneimittel (z. B. SSRIs und SNRIs)
Bei gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRIs und SNRIs) wurden Fälle von Serotonin-Syndrom berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Fertilität
Granisetron hatte keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktivität oder die Fruchtbarkeit bei Ratten.
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Granisetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Granisetron während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Granisetron oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Als Vorsichtsmaßnahme sollte davon abgeraten werden, während einer Behandlung mit Granisetron Hikma zu stillen.
Es ist nicht zu erwarten, dass Granisetron Hikma die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Granisetron Hikma, die vorübergehender Natur sein können, sind Kopfschmerzen und Verstopfung. Bei Granisetron Hikma wurden Fälle von EKG-Veränderungen einschließlich QT-Verlängerung berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Tabellarische Liste von Nebenwirkungen
Die nachfolgende Tabelle mit den aufgeführten Nebenwirkungen ist von Daten aus klinischen Studien und Daten nach Markteinführung, die mit Granisetron Hikma und anderen 5-HT3-Antagonisten in Zusammenhang stehen, abgeleitet.
Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt:
sehr häufig (≥1/10) häufig (≥1/100 bis <1/10)
gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100) selten (≥1/10.000 bis <1/1.000 sehr selten (<1/10.000)
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Gelegentlich | Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Anaphylaxie, Urtikaria |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig | Insomnia |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Sehr häufig | Kopfschmerzen |
| Gelegentlich | Extrapyramidale Reaktionen, Serotonin-Syndrom |
| Herzerkrankungen | |
| Gelegentlich | QT-Verlängerung |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig | Verstopfung |
| Häufig | Diarrhoe |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig | Erhöhte Werte der Lebertransaminasen* |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Gelegentlich | Hautausschlag |
* Trat bei Patienten, die mit einem vergleichbaren Arzneimittel therapiert wurden, mit ähnlicher Häufigkeit auf.
Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden unter Granisetron Fälle von EKG-Veränderungen einschließlich QT-Verlängerung berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Granisetron. Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.
In einem Fall erhielt ein Patient eine 10-fache Überdosierung von Granisetron mit der Folge von leichten Kopfschmerzen. Andere Symptome wurden nicht beobachtet.
Pharmakologische Eigenschaften - Granisetron 1 mg/ml
Neurologische Mechanismen, Serotonin-vermittelte Übelkeit und Erbrechen Serotonin ist der für Erbrechen nach Chemo- oder Strahlentherapie hauptverantwortliche Neurotransmitter. Die 5-HT3-Rezeptoren liegen an drei Stellen: vagale Nervenenden im Gastrointestinaltrakt, Chemorezeptor-Trigger-Zonen in der Area postrema und im Nucleus tractus solitarius des Brechzentrums im Hirnstamm. Die Chemorezeptor-Trigger-Zonen liegen am kaudalen Ende des
vierten Ventrikels (Area postrema). In dieser Struktur fehlt eine wirksame Blut-Hirn-Schranke und emetogene Stoffe lassen sich sowohl im systemischen Kreislauf als auch in der zerebrospinalen Flüssigkeit nachweisen. Das Brechzentrum liegt in den medullären Bereichen des Hirnstamms. Es erhält Hauptimpulse aus den Chemorezeptor-Trigger-Zonen und einen vagalen und sympathischen Impuls aus dem Darm.
Nach einer Strahlen- oder Zytostatikatherapie wird Serotonin (5-HT) aus den enterochromaffinen Zellen der Dünndarmschleimhaut freigesetzt, die an die vagalen afferenten Neuronen angrenzen, auf denen die 5-HT3-Rezeptoren liegen. Das freigesetzte Serotonin aktiviert über die 5-HT3-Rezeptoren vagale Neuronen, die letztendlich über die Chemorezeptor-Trigger-Zone innerhalb der Area postrema vermittelt eine stark Brechreiz erregende Reaktion hervorrufen.
Wirkmechanismus
Granisetron ist ein stark antiemetischer und hoch selektiver Antagonist der 5-Hydroxytryptamin(5-HT3)-Rezeptoren. In Bindungsstudien mit Radioisotopen fand sich eine vernachlässigbare Affinität von Granisetron zu anderen Rezeptortypen, einschließlich der 5-HT- und Dopamin-D2-Rezeptoren.
Chemo- und Strahlentherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen
Es wurde gezeigt, dass die intravenöse Gabe von Granisetron Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit einer Chemotherapie bei Krebs bei Erwachsenen und Kindern zwischen 2 und 16 Jahren vorbeugt.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen
Es wurde gezeigt, dass die intravenöse Gabe von Granisetron zur Vorbeugung und Behandlung postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen wirksam ist.
Pharmakologische Eigenschaften von Granisetron
Wechselwirkungen mit neurotropen und anderen Wirkstoffen aufgrund seiner Wirkung auf Cytochrom P450 wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.5).
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Cytochrom P450 3A4 Subfamilie (die an der Metabolisierung einiger der wichtigsten Betäubungsmittel beteiligt ist) durch Granisetron nicht verändert wird. Obwohl Ketoconazol in vitro die Ring-Oxidation von Granisetron hemmt, wird diese Wirkung als klinisch nicht relevant angesehen. Obwohl unter 5-HT3-Rezeptorantagonisten QT-Verlängerung beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4), ist das Auftreten und das Ausmaß derselben so gering, dass es bei normalen Probanden keine klinische Signifikanz hat. Dennoch wird empfohlen, bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, sowohl EKG als auch klinische Veränderungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die klinische Anwendung von Granisetron wurde von Candiotti et al. beschrieben. In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie wurden 157 Kinder zwischen 2 und 16 Jahren, die sich einer Operation unterzogen, untersucht. Bei den meisten Patienten wurde während der ersten beiden Stunden nach der Operation eine vollständige Kontrolle der postoperativen Übelkeit und des Erbrechens beobachtet.
Die Pharmakokinetik der oralen Verabreichung ist für die empfohlene Dosis bei Erwachsenen bis zu 2,5-fach linear. Aus den umfangreichen Dosisfindungsstudien geht klar hervor, dass die antiemetische Wirksamkeit weder eindeutig mit der verabreichten Dosis noch den Plasmakonzentrationen von Granisetron in Verbindung steht.
Eine vierfache Erhöhung der initialen prophylaktischen Dosis von Granisetron wies weder hinsichtlich des Anteils der auf die Behandlung ansprechenden Patienten noch hinsichtlich der Dauer der Kontrolle der Symptome einen Unterschied auf
Verteilung
Granisetron zeigt eine ausgedehnte Verteilung mit einem mittleren Verteilungsvolumen von ca. 3 l/kg; die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 65 %.
Biotransformation
Granisetron wird durch Oxidation gefolgt von Konjugation hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wesentlichen Verbindungen sind 7-OH-Granisetron und seine Sulfat- und Glucuronid-Konjugate. Obwohl antiemetische Eigenschaften für 7-OH-Granisetron und Indazolin N-Desmethyl Granisetron beobachtet wurden, ist es unwahrscheinlich, dass diese signifikant zu der pharmakologischen Aktivität von Granisetron beim Menschen beitragen.
Mikrosomale in-vitro-Studien der Leber zeigen, dass der wichtigste Metabolisierungsweg von Granisetron durch Ketoconazol gehemmt wird, was darauf hindeutet, dass die Metabolisierung durch die Cytochrom P450 3A Subfamilie vermittelt wird (siehe Abschnitt 4.5).
Ausscheidung
Die Clearance erfolgt vorwiegend über hepatischen Metabolismus. Die Urinausscheidung von unverändertem Granisetron beträgt im Durchschnitt 12 % der Dosis, während die Metaboliten etwa 47 % ausmachen. Der Rest wird in metabolisierter Form mit dem Stuhl ausgeschieden. Die mittlere Plasmahalbwertszeit in Patienten nach oraler oder intravenöser Gabe beträgt etwa 9 Stunden bei einer großen interindividuellen Variabilität.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind die pharmakokinetischen Parameter nach intravenöser Einzeldosis im Allgemeinen ähnlich denen der gesunden Probanden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund neoplastischer Leberbeteiligung war die Gesamtplasmaclearance einer intravenösen Gabe im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion etwa halbiert. Trotz dieser Veränderungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten lagen die pharmakokinetischen Parameter nach intravenösen Einzeldosen in dem für jüngere Probanden ermittelten Bereich.
Kinder und Jugendliche
Nach Verabreichung intravenöser Einzeldosen sind bei Kindern die pharmakokinetischen Parameter mit denen von Erwachsenen vergleichbar, sofern die entsprechenden Parameter (Verteilungsvolumen, Gesamtplasmaclearance) bzgl. des Körpergewichts korrigiert werden.
Pharmazeutische Angaben - Granisetron 1 mg/ml
Natriumchlorid
Citronensäure-Monohydrat (E330)
Salzsäure 2% (zur pH-Wert-Einstellung) (E507) Natriumhydroxid-Lösung 1,6% (zur pH-Wert-Einstellung) (E524) Wasser für Injektionszwecke
Als allgemeine Vorsichtsmaßnahme sollte Granisetron nicht mit anderen Arzneimitteln - außer Dexamethasondihydrogenphosphat-Dinatrium - in einer Injektionsspritze oder einem Infusionsbeutel gemischt werden.
Im Fall einer prophylaktischen Behandlung sollte die Injektions- oder Infusionslösung vor der Chemotherapie oder Strahlentherapie verabreicht werden bzw. bevor der Patient narkotisiert wird.
3 Jahre
Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung wurde für 24 Stunden bei Aufbewahrung unter 25°C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten
aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C - 8°C aufzubewahren.
Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
1 ml Ampulle aus farblosem Glas (Typ I) mit blauem OPC: Packungen mit 1 bzw. 5 Ampullen.
3 ml Ampulle aus farblosem Glas (Typ I) mit orangefarbenem OPC: Packungen mit 5 Ampullen.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Zum einmaligen Gebrauch. Alle nicht verwendeten Lösungen müssen verworfen werden.
Die Lösungen müssen vor der Verwendung visuell geprüft werden. Nur klare und partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.
Die Infusionslösungen mit Granisetron Hikma sollten erst direkt vor der Verabreichung hergestellt werden.
Herstellung der Infusionslösung für Erwachsene:
Zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer Dosis von 3 mg werden 3 ml des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung mit 20 – 50 ml einer der folgenden Infusions-Trägerlösungen gemischt:
-
0,9 % Natriumchlorid-Lösung (Kochsalz-Lösung)
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0,18 % Natriumchlorid-Lösung + 4 % Glucose-Lösung
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5 % Glucose-Lösung
-
Hartmann’s Lösung
-
1,87 % Natriumlactat-Lösung
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10 % Mannitol-Lösung
Herstellung der Infusionslösung für Kinder:
Zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer Dosis von 40 µg/kg Körpergewicht (maximal aber 3 mg) werden die entsprechende Menge des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung mit 10 – 30 ml einer der zuvor genannten Infusions-Trägerlösungen gemischt.