Bosulif® 100 mg Filmtabletten

Bosulif ist angezeigt zur Behandlung von:

• erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit neu diagnostizierter (ND) Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP).

• erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit Ph+ CML in der CP, die mit mindestens einem Tyrosinkinaseinhibitor [TKI] vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoptionen angesehen werden.

• erwachsenen Patienten mit Ph+ CML in der akzelerierten Phase (AP) und Blastenkrise (BK), die mit mindestens einem Tyrosinkinaseinhibitor [TKI] vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden.

Dosierung

Erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP

Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg Bosutinib einmal täglich.

Erwachsene Patienten mit Ph+ CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Bosutinib einmal täglich.

Die Behandlung mit Bosutinib wurde in klinischen Studien für beide Indikationen bis zum Krankheitsprogress oder bis zur Unverträglichkeit gegenüber der Therapie fortgesetzt.

Pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP oder mit Ph+ CML in der CP mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung

Die empfohlene Dosierung von Bosutinib für neu diagnostizierte pädiatrische Patienten beträgt

300 mg/m² Körperoberfläche (KOF) zum Einnehmen einmal täglich, und die empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit (R/ I) gegenüber einer Vorbehandlung beträgt 400 mg/m² KOF zum Einnehmen einmal täglich; Dosisempfehlungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Gegebenenfalls kann die gewünschte Dosis durch eine Kombination verschiedener Stärken von Bosutinib-Filmtabletten und/oder -Hartkapseln erreicht werden.

Tabelle 1 – Bosutinib-Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP oder mit Ph+ CML in der CP mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung

* maximale Initialdosis (entsprechend der maximalen Initialdosis in der Indikation für Erwachsene) Abkürzungen: AP = akzelerierte Phase; BP = Blastenphase; KOF = Körperoberfläche; CML = chronische myeloische Leukämie; CP = chronische Phase; ND = neu diagnostizierte Erkrankung; Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv; R/I = Resistenz oder Unverträglichkeit.

Dosisanpassung

Bei erwachsenen Patienten mit CML, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorherigen Therapie aufweisen, können die Dosen bei Patienten mit einem nicht zufriedenstellenden Ansprechen oder mit Anzeichen für eine Progression und bei Nichtvorliegen von unerwünschten Ereignissen von Grad 3 oder 4 oder von anhaltenden unerwünschten Ereignissen von Grad 2 auf 600 mg erhöht werden.

Bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP können die Dosen in Schritten von 100 mg auf maximal 600 mg einmal täglich gesteigert werden, wenn die Patienten in Monat 3 keine Breakpoint-Cluster-Region-Abelson (BCR-ABL)-Transkriptlevel ≤ 10 % aufweisen, zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung keine unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder 4 entwickelt haben und alle

nicht-hämatologischen Toxizitäten von Grad 2 auf mindestens Grad 1 zurückgegangen sind.

Bei pädiatrischen Patienten mit einer KOF < 1,1 m² und einem unzureichendem Ansprechen nach

3 Monaten ist eine Erhöhung der Dosis in Schritten von 50 mg bis zu einer Maximaldosis von 100 mg über der an an die KOF angepassten empfohlenen Dosis in Betracht zu ziehen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer KOF ≥ 1,1 m² und einem unzureichenden Ansprechen nach 3 Monaten ist analog zu den Empfehlungen für Erwachsene eine Erhöhung der Dosis in Schritten von 100 mg in Betracht zu ziehen. Wenn bei pädiatrischen Patienten das klinische Ansprechen unzureichend ist und keine weitere Dosiserhöhung vorgenommen werden kann, wird die Behandlung abgebrochen.

Die Maximaldosis bei pädiatrischen Patienten beträgt 600 mg einmal täglich bei vorbehandelter CML und 500 mg einmal täglich bei neu diagnostizierter CML.

Dosen über 600 mg/Tag wurden nicht untersucht und sollten daher nicht gegeben werden.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Bei Auftreten einer klinisch signifikanten mäßigen oder schweren nicht-hämatologischen Toxizität sollte die Anwendung von Bosutinib unterbrochen werden. Nachdem die Toxizität abgeklungen ist, kann die Therapie mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgeführt werden. Wenn klinisch angemessen, sollte erwogen werden, die Dosis wieder auf die einmal tägliche Dosis vor der Dosisreduktion zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden Dosen unter 300 mg/Tag bei Patienten angewendet; die Wirksamkeit ist jedoch nicht erwiesen.

Erhöhte Lebertransaminasen

Bei einer Erhöhung der Lebertransaminasen um > 5 × des oberen Normalwerts (upper limit of normal, ULN) sollte die Anwendung von Bosutinib so lange unterbrochen werden, bis sie auf ≤ 2,5 × ULN zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit 400 mg einmal täglich fortgeführt werden.

Wenn der Rückgang dieser Werte länger als 4 Wochen dauert, sollte ein Abbruch der Bosutinib-Behandlung in Betracht gezogen werden. Sind gleichzeitig mit der Erhöhung der

Transaminasen auf ≥ 3 × ULN die Bilirubinwerte auf > 2 × ULN und der alkalische Phosphatase-Wert um < 2 × ULN erhöht, sollte die Behandlung mit Bosutinib abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö

Bei einer Diarrhö 3. bis 4. Grades gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) sollte die Behandlung mit Bosutinib unterbrochen und kann bei einer Besserung auf Grad ≤ 1 mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich fortgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei pädiatrischen Patienten können aufgrund nicht-hämatologischer Toxizitäten ähnliche Dosisanpassungen wie bei Erwachsenen vorgenommen werden, die Dosisreduktionsstufen können jedoch abweichen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer KOF < 1,1 m² ist eine initiale Dosisreduktion um 50 mg, gefolgt von weiteren Reduktionen um 50 mg in Betracht zu ziehen, wenn die unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) fortbesteht (entsprechend den Empfehlungen aus Tabelle 2). Bei pädiatrischen Patienten mit einer KOF ≥ 1,1 m² wird die Dosis ähnlich wie bei Erwachsenen reduziert.

Hämatologische Nebenwirkungen

Eine Dosisreduktion wird bei schwerer oder anhaltender Neutropenie und Thrombozytopenie, wie in Tabelle 2 beschrieben, empfohlen:

Tabelle 2 - Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

a ANZ = absolute Neutrophilenzahl; KOF = Körperoberfläche

Versäumte Dosis

Wenn eine Dosis um mehr als 12 Stunden versäumt wird, hat der Patient keine zusätzliche Dosis zu erhalten. Der Patient sollte die übliche verschriebene Dosis am darauffolgenden Tag einnehmen.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig. Da zu älteren Patienten nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

Nierenfunktionsstörung

Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 × ULN wurden von den CML-Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde während der Studien eine zunehmende Exposition (area under the curve, AUC) festgestellt.

Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP

Bei erwachsenen Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Creatinine Clearance [CLCr] 30 bis 50 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis

300 mg täglich mit einer Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 200 mg täglich mit einer Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit bei erwachsenen Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn weder schwere noch anhaltende mäßige Nebenwirkungen auftreten und wenn sie kein angemessenes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen erreichen.

Ph+ CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung

Bei erwachsenen Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLCr 30 bis 50 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 400 mg täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 300 mg täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann bei den Patienten erwogen werden, bei denen weder schwere noch anhaltende mäßige Nebenwirkungen auftraten und die kein angemessenes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen erreichen.

Herzerkrankungen

Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung (z. B. kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz oder instabile Angina) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit einer erheblichen Herzerkrankung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kürzlich aufgetretene oder bestehende klinisch signifikante Erkrankung des Gastrointestinaltrakts Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen oder bestehenden klinisch signifikanten Erkrankung des Gastrointestinaltrakts (z. B. starkes Erbrechen und/ oder Diarrhö) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit kürzlich aufgetretener oder bestehender klinisch signifikanter Erkrankung des Gastrointestinaltrakts ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bosutinib bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr mit neu diagnostizierter Ph+ CML oder mit Resistenz oder Unverträglichkeit in der CP ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Informationen zu pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren sind zu begrenzt, so dass keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden können (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Bosulif ist einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Filmtabletten sollten im Ganzen geschluckt werden. Filmtabletten nicht zerteilen, zerdrücken, zerbrechen oder zerkauen.

Die Hartkapseln können im Ganzen geschluckt werden. Bei Patienten, welche die Hartkapsel(n) nicht im Ganzen schlucken können, kann jede Hartkapsel einzeln geöffnet und ihr Inhalt mit Apfelmus oder Joghurt vermischt werden. Das Vermischen des Inhalts der Hartkapsel mit Apfelmus oder Joghurt darf nicht als Ersatz für eine vollständige Mahlzeit angesehen werden, sondern das Arzneimittel sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Verträglichkeit für den Magen-Darm-Trakt zu erhöhen.

Wenn das Arzneimittel mit Apfelmus oder Joghurt gemischt wird, sollten die Patienten die fertige Mischung unverzüglich vollständig ohne zu kauen verzehren. Die Mischung ist nicht für den späteren Verzehr aufzubewahren. Wurde nicht die gesamte Zubereitung verzehrt, ist keine zusätzliche Dosis zu verabreichen, und es wird empfohlen, bis zum nächsten Tag mit der Fortsetzung der Dosierung zu warten. Um die Verabreichung zu erleichtern, ist die empfohlene Menge an Apfelmus oder Joghurt in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3 – Bosutinib-Dosis bei Einnahme der Hartkapseln und Menge an weicher Nahrung

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2)

Leberfunktionsstörungen

Eine Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit Bosutinib ist mit Erhöhungen von Serumtransaminasen (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST]) assoziiert.

Transaminasenerhöhungen traten im Allgemeinen früh während der Behandlung auf (bei > 80 % der Patienten, die Transaminasenerhöhungen jeglichen Grades entwickelten, trat das erste Ereignis innerhalb der ersten 3 Monate auf). Bei Patienten, die Bosutinib erhalten, sollten vor Behandlungsbeginn, während der ersten 3 Behandlungsmonate monatlich und soweit klinisch indiziert Leberfunktionstests erfolgen.

Bei Patienten mit Transaminasenerhöhungen sollte die Behandlung mit Bosutinib vorübergehend ausgesetzt (mit Erwägung einer Dosisreduktion nach Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangswert) und/ oder abgebrochen werden. Erhöhungen der Transaminasen, insbesondere unter einer

gleichzeitigen Erhöhung des Bilirubins, können ein früher Hinweis auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung sein; diese Patienten sollten entsprechend behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Diarrhö und Erbrechen

Eine Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit Bosutinib ist mit Diarrhö und Erbrechen assoziiert. Daher sollten Patienten mit kürzlich aufgetretener oder bestehender klinisch signifikanter gastrointestinaler Erkrankung dieses Arzneimittel mit Vorsicht und nur nach eingehender Nutzen-Risiko-Beurteilung anwenden, da die entsprechenden Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Patienten mit Diarrhö und Erbrechen sollten entsprechend dem aktuellen Behandlungsstandard, einschließlich Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö oder Brechreiz und/ oder Flüssigkeitssubstitution, behandelt werden. Darüber hinaus können Diarrhö und Erbrechen durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Das Antiemetikum Domperidon hat das Potenzial, die Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) zu verstärken und Torsade-de-pointes-Arrhythmien zu induzieren; daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Domperidon vermieden werden. Es sollte nur angewendet werden, wenn andere Arzneimittel nicht wirksam sind. In solchen Situationen ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung zwingend erforderlich und die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens einer QTc-Verlängerung überwacht werden.

Myelosuppression

Eine Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit Bosutinib ist mit einer Myelosuppression assoziiert, die mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie einhergeht. Das komplette Blutbild sollte im 1. Behandlungsmonat wöchentlich, danach monatlich oder soweit klinisch indiziert bestimmt werden. Die Myelosuppression sollte/ kann durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Flüssigkeitsretention

Eine Behandlung erwachsener Patienten mit Bosutinib kann mit einer Flüssigkeitsretention, einschließlich Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem und/ oder peripherem Ödem assoziiert sein. Die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Bosutinib kann mit einem niedriggradigen Perikarderguss und peripherem Ödem assoziiert sein.

Die Patienten sollten überwacht und mit einer Standardtherapie behandelt werden.

Darüber hinaus kann die Flüssigkeitsretention durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Serumlipase

Es wurde eine Erhöhung der Serumlipase beobachtet. Bei Patienten mit einer vorangegangenen Pankreatitis ist Vorsicht geboten. Geht eine Lipaseerhöhung mit abdominellen Symptomen einher, sollten die Bosutinib-Therapie unterbrochen und entsprechende diagnostische Maßnahmen erwogen werden, um eine Pankreatitis auszuschließen (Abschnitt 4.2).

Infektionen

Bosutinib kann die Anfälligkeit von Patienten für bakterielle, virale, Pilz- oder Protozoen-Infektionen erhöhen.

Kardiovaskuläre Toxizität

Bosulif kann eine kardiovaskuläre Toxizität verursachen, einschließlich Herzinsuffizienz und kardialer ischämischer Ereignisse. Ereignisse von Herzinsuffizienz traten bei vorbehandelten Patienten häufiger auf als bei Patienten mit neu diagnostizierter CML und waren häufiger bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter oder Risikofaktoren, einschließlich Herzinsuffizienz in der medizinischen Vorgeschichte. Kardiale ischämische Ereignisse traten sowohl bei vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit neu diagnostizierter CML auf und waren häufiger bei Patienten mit Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankung, einschließlich Diabetes, Body-Mass-Index größer als 30, Hypertonie und Gefäßerkrankungen in der Vorgeschichte.

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden, die auf eine Herzinsuffizienz und eine kardiale Ischämie hindeuten und wie klinisch indiziert behandelt werden. Bei einer kardiovaskulären Toxizität kann auch die Dosisgabe unterbrochen, die Dosis reduziert oder Bosutinib abgesetzt werden.

Proarrhythmisches Potenzial

Im automatisiert ausgelesenen EKG wurde eine QTc-Verlängerung ohne begleitende Arrhythmien beobachtet. Bosutinib sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder Veranlagung für eine QTc-Verlängerung, oder Patienten, die an einer unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankung, einschließlich eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinisch signifikanter Bradykardie leiden, oder Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekannterweise zu einer Verlängerung des QTc führen

(z. B. Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QTc-Verlängerung verursachen können [siehe Abschnitt 4.5]). Eine Hypokaliämie und eine Hypomagnesiämie können diesen Effekt verstärken.

Eine Beobachtung hinsichtlich einer Auswirkung auf das QTc ist angezeigt. Ein

Ausgangs-Elektrokardiogramm (EKG) wird vor Beginn der Bosutinib-Therapie und falls klinisch indiziert empfohlen. Eine Hypokaliämie oder eine Hypomagnesiämie müssen vor Bosutinib-Einnahme korrigiert und während der Behandlung regelmäßig überprüft werden.

Nierenfunktionsstörung

Die Behandlung erwachsener und pädiatrischer CML-Patienten mit Bosutinib kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Nierenfunktion führen. In klinischen Studien wurde bei Patienten im Verlauf der Behandlung mit Bosutinib eine Verminderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist wichtig, dass die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung beurteilt und während der Therapie mit Bosutinib engmaschig überwacht wird. Besondere Aufmerksamkeit ist dabei auf solche Patienten zu richten, die bereits eine eingeschränkte Nierenfunktion haben oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung aufweisen; dazu gehört die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit nephrotoxischem Potenzial, wie z. B. Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptor-Blockern und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs).

In einer Studie zur Nierenfunktionsstörung war die Bosutinib-Exposition bei Probanden mit mäßig bis schwer beeinträchtigter Nierenfunktion erhöht. Für Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit einem Serumkreatinin-Wert > 1,5 × ULN wurden von den CML-Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Die klinischen Daten für CML-Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die eine gesteigerte Dosis von 600 mg Bosutinib erhielten, sind sehr begrenzt (N = 3).

Asiaten

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Asiaten eine niedrigere Clearance hatten, die zu einer erhöhten Exposition führte. Daher sollten diese Patienten insbesondere im Fall einer Dosiseskalation sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Schwere Hautreaktionen

Bosutinib kann schwerwiegende Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse) hervorrufen. Bei Patienten, bei denen es während der Behandlung zu einer schweren Hautreaktion kommt, sollte Bosutinib dauerhaft abgesetzt werden.

Tumorlyse-Syndrom

Da es unter der Behandlung mit Bosutinib zu einem Tumorlyse-Syndrom (TLS) kommen kann, werden vor der Einleitung der Therapie ein Ausgleich des Flüssigkeitshaushalts bei klinisch erheblicher Dehydratation und die Behandlung erhöhter Harnsäurewerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-TKI erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Bosutinib auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver HBV-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von HBV zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Bosutinib behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Photosensibilität

Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht oder ultravioletter (UV) Strahlung ist wegen des Risikos der mit der Behandlung mit Bosutinib verbundenen Lichtempfindlichkeit zu vermeiden oder zu minimieren. Die Patienten müssen angewiesen werden, Maßnahmen wie Schutzkleidung und Sonnenschutz mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) zu verwenden.

Cytochrom-P-450 (CYP)3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib und starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden, da es dadurch zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt (siehe Abschnitt 4.5).

Nach Möglichkeit wird die Auswahl eines alternativen Arzneimittels ohne oder mit minimalem CYP3A-Hemmpotenzial zur gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Muss ein starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor während der Bosutinib-Behandlung gegeben werden, sollte eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion von Bosutinib in Betracht gezogen werden.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Grapefruitprodukte einschließlich Grapefruitsaft und andere Produkte, die bekanntermaßen eine Hemmung von CYP3A verursachen, sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette mit 100 mg, 400 mg oder 500 mg bzw. pro Hartkapsel mit 50 mg oder 100 mg. Patienten unter einer natriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu „natriumfrei“ ist.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Bosutinib

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Bosutinib zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren (unter anderem Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Mibefradil, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Boceprevir, Telaprevir, Grapefruitprodukten einschließlich Grapefruitsaft) oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren (unter anderem Fluconazol, Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Atazanavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Aprepitant, Crizotinib, Imatinib) sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.

Bei der gleichzeitigen Einnahme schwacher CYP3A-Inhibitoren zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten.

Nach Möglichkeit wird die Auswahl eines alternativen Arzneimittels ohne oder mit minimalem CYP3A-Hemmpotenzial zur gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Muss ein starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor während der Bosutinib-Behandlung gegeben werden, sollte eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion von Bosutinib in Betracht gezogen werden.

In einer Studie mit 24 gesunden Probanden, die 5 Dosen von 400 mg Ketoconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) pro Tag zusammen mit einer Einzeldosis von 100 mg Bosutinib im nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Ketoconazol die Cmax von Bosutinib um das 5,2-Fache und die AUC von Bosutinib im Plasma um das 8,6-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib.

In einer Studie mit 20 gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 125 mg Aprepitant (ein mäßiger CYP3A-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis von 500 mg Bosutinib im nicht nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Aprepitant die Cmax von Bosutinib um das 1,5-Fache und die AUC von Bosutinib im Plasma um das 2,0-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit starken CYP3A-Induktoren (unter anderem Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) oder mäßigen CYP3A-Induktoren (unter anderem Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.

Aufgrund der starken Abnahme der Bosutinib-Exposition, die bei einer gleichzeitigen Gabe von Bosutinib mit Rifampicin auftrat, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosiserhöhung von Bosutinib bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren den Expositionsverlust ausreichend kompensiert.

Bei der gleichzeitigen Einnahme leichter CYP3A-Induktoren zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten.

Nach der gleichzeitigen Gabe einer Einzeldosis Bosutinib mit 6 Dosen von 600 mg Rifampicin pro Tag bei 24 gesunden, nicht nüchternen Probanden sank die Bosutinib-Exposition (Cmax und AUC im Plasma) auf 14 % bzw. 6 % der Werte, die bei der alleinigen Anwendung von 500 mg Bosutinib gemessen wurden.

Protonenpumpenhemmer (PPIs)

Bei gleichzeitiger Gabe von PPIs zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten. Kurzwirksame Antazida sollten als Alternative zu PPIs in Betracht gezogen werden, und die Einnahme von Bosutinib und der Antazida sollte nach Möglichkeit zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgen (d. h. Einnahme von Bosutinib morgens und Einnahme der Antazida abends). Bosutinib zeigt in vitro eine

pH-abhängige Wasserlöslichkeit. Bei der gleichzeitigen Anwendung einer oralen Einzeldosis Bosutinib (400 mg) zusammen mit mehreren oralen Dosen Lansoprazol (60 mg) in einer Studie mit 24 gesunden, nüchternen Probanden sanken die Werte von Bosulif-Cmax und -AUC auf 54 % bzw. 74 %, entsprechend den Werten bei einer alleinigen Gabe von Bosutinib (400 mg).

Wirkungen von Bosutinib auf andere Arzneimittel

In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilatmesilat (ein Substrat von P-Glykoproteinen [P-gp]) im nicht nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Bosutinib nicht die Cmax oder die AUC von Dabigatran im Plasma im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilatmesilat. Die Ergebnisse der Studie weisen darauf hin, dass Bosutinib keine klinisch relevanten P-gp-inhibitorischen Wirkungen hat.

Eine In-vitro-Studie zeigt, dass bei therapeutischer Dosierung Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich sind aufgrund einer durch Bosutinib verursachten Induktion des Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 sind.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass bei therapeutischen Dosen klinische Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich sind aufgrund einer durch Bosutinib verursachten Hemmung des Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate für CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/ 5 sind.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass das Potenzial von Bosutinib in klinisch relevanten Konzentrationen für die Hemmung von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, systemisch), organischem Anionen-transportierendem Polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3, organischem Anionentransporter (OAT)1, OAT3, organischem Kationentransporter (OCT)2 zwar gering ist, die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt und OCT1 jedoch nicht auszuschließen ist.

Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QT-Verlängerung bewirken können

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Bosutinib bei Patienten, bei denen eine QT-Verlängerung vorliegt oder sich entwickeln könnte, einschließlich der Patienten, die Antiarrhythmika wie z. B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen können (z. B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Domperidon, Haloperidol, Methadon und Moxifloxacin) (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter/ Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Bosutinib und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und es zu vermeiden, während der Behandlung mit Bosutinib schwanger zu werden. Darüber hinaus sollte die Patientin darauf hingewiesen werden, dass Erbrechen und Diarrhö die vollständige Resorption oraler Kontrazeptiva verhindern und damit deren Wirksamkeit vermindern können.

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Bosutinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Behandlung mit Bosutinib während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen. Wird Bosutinib während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Behandlung mit Bosutinib schwanger, sollte sie über mögliche Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Eine an Ratten durchgeführte Studie mit [¹⁴C] radioaktiv markiertem Bosutinib wies eine von Bosutinib abgeleitete Radioaktivität in der Muttermilch nach (siehe Abschnitt 5.3). Ein potenzielles Risiko für das zu stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Bosutinib unterbrochen werden.

Fertilität

Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Männer, die mit Bosutinib behandelt werden, sollten sich vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen, da durch die Therapie mit Bosutinib die Möglichkeit einer verminderten Fruchtbarkeit besteht.

Bosutinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen unter Bosutinib Schwindelgefühl, Fatigue, Beeinträchtigung des Sehvermögens oder andere Nebenwirkungen auftreten, die mit einer möglichen Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der sicheren Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen verbunden sein könnten, sollten diese Tätigkeiten jedoch so lange unterlassen, wie die Nebenwirkungen andauern.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insgesamt erhielten 1 372 erwachsene Leukämie-Patienten mindestens eine Dosis Bosutinib als alleinige Behandlung. Die mediane Therapiedauer betrug 26,30 Monate (Spanne: 0,03 bis 170,49 Monate). Diese Patienten hatten entweder eine neu diagnostizierte CP-CML oder waren resistent oder intolerant gegenüber einer Vortherapie und hatten CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder Blastenkrise oder Ph⁺ akute lymphatische Leukämie (ALL). Die Sicherheitsanalysen schlossen Daten aus einer abgeschlossenen Anschlussstudie ein.

Mindestens eine Nebenwirkung jeglichen Toxizitätsgrades wurde bei 1 349 (98,3 %) Patienten berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der Patienten berichtet wurden, waren Diarrhö (80,4 %), Übelkeit (41,5 %), Abdominalschmerz (35,6 %), Thrombozytopenie (34,4 %),

Erbrechen (33,7 %), Ausschlag (32,8 %), ALT erhöht (28,0 %), Anämie (27,2 %), Fieber (23,4 %), AST erhöht (22,5 %), Fatigue (32,0 %) und Kopfschmerzen (20,3 %). Mindestens eine Grad 3- oder Grad 4-Nebenwirkung wurde bei 943 (68,7 %) Patienten berichtet. Die Grad 3- oder Grad 4-Nebenwirkungen, die von ≥ 5 % der Patienten berichtet wurden, waren Thrombozytopenie (19,7 %), ALT erhöht (14,6 %), Neutropenie (10,6 %), Diarrhö (10,6 %), Anämie (10,3 %), Lipase erhöht (10,1 %), AST erhöht (6,7 %) und Ausschlag (5,0 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Diese Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,

< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4 - Nebenwirkungen für Bosutinib

1. Atemwegsinfektion umfasst Infektion der unteren Atemwege, Atemwegsinfektion, Virusinfektion der Atemwege, Infektion der oberen Atemwege, virale Infektion der oberen Atemwege

2. Grippe umfasst H1N1-Influenza, Grippe

3. Pneumonie umfasst atypische Pneumonie, Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Pilze, Pneumonie nekrotisierend, Pneumonie durch Streptokokken

4. Thrombozytopenie umfasst Thrombozytenzahl vermindert, Thrombozytopenie

5. Anämie umfasst Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrigt

6. Neutropenie umfasst Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt

7. Leukopenie umfasst Leukopenie, Leukozytenzahl erniedrigt

8. Hypophosphatämie umfasst Phosphor im Blut erniedrigt, Hypophosphatämie

9. Hyperkaliämie umfasst Kalium im Blut erhöht, Hyperkaliämie

10. Herzinsuffizienz umfasst Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, kardiogener Schock, kardiorenales Syndrom, verringerte Ejektionsfraktion,

    Linksherzinsuffizienz

11. Kardiale Ischämie umfasst akutes Koronarsyndrom, akuter Myokardinfarkt, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Arteriosklerose der Koronararterie, koronare Herzerkrankung, Koronararterienverschluss, Stenose der Koronararterie, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, erhöhter Troponinwert

12. Hypertonie umfasst Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht, essentielle Hypertonie,

    Hypertonie, hypertensive Krise

13. Pulmonale Hypertonie umfasst pulmonale arterielle Hypertonie, Pulmonalarteriendruck erhöht, pulmonale Hypertonie

14. Akutes Lungenödem umfasst akutes Lungenödem, Lungenödem

o Abdominalschmerz umfasst abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch, abdominaler Druckschmerz, gastrointestinale Schmerzen

1. Gastrointestinalblutung umfasst Analblutung, Magenblutung, Gastrointestinalblutung, Darmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Rektalblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt

2. Pankreatitis umfasst Pankreatitis, Pankreatitis akut

3. Leberfunktion anomal umfasst Leberenzym erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest anomal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht

4. Hepatotoxizität umfasst Hepatitis, Hepatitis toxisch, Lebertoxizität, Lebererkrankung

5. Leberverletzung umfasst arzneimittelbedingter Leberschaden, hepatozelluläre Schädigung,

   Leberverletzung

6. Ausschlag umfasst Ausschlag, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz

7. Lichtempfindlichkeitsreaktion umfasst Lichtempfindlichkeitsreaktion, polymorphe Lichtdermatosen

8. Ermüdung umfasst Asthenie, Ermüdung, Unwohlsein

9. Ödem umfasst Augenlidödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, Ödem peripher, Periorbitalödem, Schwellung um die Augenhöhle, periphere Schwellung,

   Schwellung, Schwellung des Augenlids

10. Brustkorbschmerz umfasst Brustkorbbeschwerden, Brustkorbschmerz

11. Alaninaminotransferase erhöht umfasst Alaninaminotransferase anomal, Alaninaminotransferase erhöht

12. Lipase erhöht umfasst Hyperlipasämie, Lipase erhöht

13. Amylase erhöht umfasst Amylase erhöht, Hyperamylasämie

14. Bilirubin im Blut erhöht umfasst Bilirubin konjugiert erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Bilirubin im Blut unkonjugiert erhöht, Hyperbilirubinämie

15. Elektrokardiogramm QT verlängert umfasst Elektrokardiogramm QT verlängert, Syndrom der langen QT-Zeit

**Nebenwirkung nach dem Inverkehrbringen bei Erwachsenen identifiziert.

Kinder und Jugendliche

In der offenen, multizentrischen, internationalen, einarmigen Phase-I/II-Studie BCHILD erhielten insgesamt 55 pädiatrische Patienten im Alter ≥ 1 Jahr mindestens 1 Dosis Bosutinib. Die mediane Behandlungsdauer betrug 13,5 Monate (Spanne: 0,2 bis 60,9 Monate). Die Patienten hatten entweder eine neu diagnostizierte Ph+ CML in der CP oder eine resistente oder therapie-intolerante Ph+ CML in der CP und CML in der AP.

Bei 54 pädiatrischen Patienten (98,2 %) wurde mindestens eine Nebenwirkung jeglichen Toxizitätsgrades berichtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (82 %), Abdominalschmerz (65 %), Erbrechen (56 %), Übelkeit (51 %), Ausschlag (36 %), Ermüdung (35 %), Thrombozytopenie (35 %), Kopfschmerzen (33 %), Fieber (33 %), Erhöhung der ALT (29 %) und Verminderung desAppetits (24 %).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 waren Thrombozytopenie (18 %), Erhöhung der ALT (15 %) und Diarrhö (13 %).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Ereignisse des Blutes und des Lymphsystems, die bei den 55 pädiatrischen Patienten in der BCHILD-Studie auftraten, umfassten Thrombozytopenie bei 19 Patienten (34,5 %), Anämie bei 10 Patienten (18,2 %) und Neutropenie bei 7 Patienten (12,7 %). Ein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Neutropenie des Grades 4 ab. Bei 37,5 % der Patienten mit Ereignissen des Blutes und des Lymphsystems wurde die Behandlung unterbrochen, und bei 16,7 % war eine Dosisreduktion erforderlich. Bei keinem der Patienten, bei denen die Dosisgabe unterbrochen wurde, trat bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosutinib ein positiver Wiederholungsbefund auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 13 Tage (Spanne: 1 bis 757 Tage), und die mediane kumulative Dauer von Ereignissen des Grades 3 oder 4 betrug 16,0 Tage (Spanne: 4 bis

47 Tage).

Leber- und Gallenerkrankungen

Bei den 55 Teilnehmern lag die Inzidenz der in den Labordaten festgestellten ALT- bzw. AST-Erhöhungen bei 67,3 % bzw. 63,6 %, und 43 Teilnehmer (78,2 %) berichteten über einen Anstieg der ALT- bzw. AST-Werte. Die meisten Fälle einer Transaminasenerhöhung traten im frühen Therapieverlauf auf. Von den Teilnehmern mit Transaminasenerhöhungen jeglichen Grades berichteten 83,7 % innerhalb von 3 Monaten über das erste Ereignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von erhöhter ALT bzw. erhöhter AST betrug 22,0 Tage (Spanne: 9 bis 847 Tage) bzw.

18,5 Tage (Spanne: 9 bis 169 Tage). Die mediane Dauer bei Ereignissen des Grades 3/4 betrug 18,0 Tage (Spanne: 2 bis 132 Tage) bzw. 12 Tage (Spanne: 5 bis 19 Tage) für erhöhte ALT bzw. erhöhte AST.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts in Form von Diarrhö, Erbrechen und Übelkeit traten bei 81,8 %, 56,4 % bzw. 50,9 % der 55 in der BCHILD-Studie mit Bosutinib behandelten pädiatrischen Patienten auf. Drei Patienten (5,5 %) brachen die Behandlung mit Bosutinib aufgrund von Diarrhö (N = 3), Abdominalschmerz (N = 2), Übelkeit (N = 1) und/ oder Erbrechen (N = 1) ab. Bei 9 (19 %) der pädiatrischen Patienten mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurde die Behandlung

unterbrochen, und bei 4 (8,3 %) war eine Dosisreduktion erforderlich. Von den 9 Patienten, bei denen die Behandlung unterbrochen werden musste, nahmen 8 (88,9 %) die Behandlung wieder auf. 55,6 % dieser Patienten nahmen die Behandlung erfolgreich wieder auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Diarrhö betrug 2 Tage, und die mediane Dauer von Diarrhö jeglichen Grades betrug 2 Tage.

Nierenerkrankungen

In der pädiatrischen Studie wiesen 45 der insgesamt 55 Patienten (82 %) eine normale eGFR

(≥ 90 ml/min/1,73 m²) auf, die auf Grundlage der Schwartz-Bedside Gleichung zu Studienbeginn ermittelt wurde. Von diesen 45 Patienten nahm die eGFR nach 13,47 Monaten bei 19 (34,5 %) auf Grad 1 (60 bis < 90 ml/min/1,73 m²) ab und bei 1 (1,8 %) Patienten auf Grad 2

(30 bis < 60 ml/min/1,73 m²). Bei keinem Teilnehmer betrug die eGFR nach Studienbeginn

< 45 ml/min/1,73 m², unabhängig von den Ausgangswerten. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Von den 372 (27,1 %) erwachsenen Patienten mit Anämie als berichteter Nebenwirkung setzten 6 Patienten Bosutinib aufgrund von Anämie ab. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei

95 (25,5 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 135 (36,3 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei 113 (30,4 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei

29 (7,8 %) Patienten auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 29 Tage (Spanne: 1 bis 3 999 Tage), die mediane Dauer pro Ereignis betrug 22 Tage (Spanne: 1 bis 3 682 Tage).

Von den 209 (15,2 %) erwachsenen Patienten mit Neutropenie als berichteter Nebenwirkung setzten 19 Patienten Bosutinib aufgrund von Neutropenie ab. Eine maximale Toxizität vonGrad 1 trat bei 19 Patienten (9,1 %) auf, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 45 (21,5 %) Patienten, eine

maximale Toxizität von Grad 3 bei 95 (45,5 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 50 (23,9 %) Patienten auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 56 Tage (Spanne: 1 bis 1 769 Tage), und die mediane Dauer pro Ereignis betrug 15 Tage (Spanne: 1 bis 913 Tage).

Von den 472 (34,4 %) erwachsenen Patienten mit Thrombozytopenie als berichteter Nebenwirkung setzten 42 Patienten Bosutinib aufgrund von Thrombozytopenie ab. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei 114 (24,2 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 88 (18,6 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei 172 (36,4 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 98 (20,8 %) Patienten auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 28 Tage (Spanne: 1 bis 1 688 Tage), und die mediane Dauer pro Ereignis betrug 15 Tage (Spanne: 1 bis 3 921 Tage).

Leber- und Gallenerkrankungen

Im Rahmen der Studie betrug die beobachtete mediane Dauer bis zum Auftreten der berichteten Nebenwirkungen unter erwachsenen Patienten mit entweder erhöhten ALT- oder AST-Werten (alle Grade) 29 Tage (Spanne: 1 bis 3 995 Tage für ALT und AST). Die mediane Dauer eines Ereignisses betrug 17 Tage für ALT (Spanne: 1 bis 1 148 Tage) bzw. 15 Tage für AST (Spanne: 1 bis 803 Tage).

Bei 2/1 711 (0,1 %) der mit Bosutinib behandelten erwachsenen Patienten kam es zu zwei Fällen mit arzneimittelinduzierter Leberverletzung (definiert als gleichzeitige Erhöhung von ALT oder AST auf

≥ 3 × ULN und des Gesamtbilirubins auf > 2 × ULN und der alkalischen Phosphatase auf < 2 × ULN) ohne alternative Ursachen.

Hepatitis-B-Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Von den 1 103 (80,4 %) Patienten, die eine Diarrhö erlitten, setzten 14 Patienten Bosutinib aufgrund von Diarrhö ab. Begleitende Arzneimittel zur Behandlung der Diarrhö erhielten 756

(68,5 %) Patienten. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei 575 (52,1 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 383 (34,7 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei 144 (13,1 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 1 Patienten (0,1 %) auf. Unter den Patienten mit Diarrhö betrug die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 2 Tage (Spanne: 1 bis 2 702 Tage), die mediane Dauer der Diarrhö (jeglichen Grades) betrug 2 Tage (Spanne: 1 bis 4 247 Tage).

Unter den 1 103 Patienten mit Diarrhö wurde bei 218 (19,8 %) Patienten die Behandlung unterbrochen und bei 208 (95,4 %) dieser Patienten wurde die Behandlung mit Bosutinib danach wieder aufgenommen. Bei 201 (96,6 %) dieser Patienten, bei denen die Behandlung wieder aufgenommen wurde, kam es zu keinem erneuten Ereignis bzw. zu keinem nachfolgenden Diarrhö-bedingten Behandlungsabbruch.

Herzerkrankungen

Unter den 1 372 Patienten traten bei 50 (3,6 %) Patienten Herzinsuffizienz und bei 57 (4,2 %) Patienten kardiale ischämische Ereignisse auf.

7 Patienten (0,5 %) erlitten eine QTcF-Verlängerung (länger als 500 ms). Bei 11 Patienten (0,8 %) kam es zu einer QTcF-Verlängerung > 60 ms gegenüber der Eingangsuntersuchung. Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung einschließlich einer QTc-Verlängerung bei Studienbeginn, wurden in die klinischen Studien nicht eingeschlossen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3).

Nierenerkrankungen

Bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die 400 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert (anhand der MDRD-Gleichung ermittelt) nach

1 Jahr 11,1 ml/min/1,73 m² und nach 5 Jahren 14,1 ml/min/1,73 m² für Patienten in Behandlung. Bei zuvor unbehandelten CML-Patienten, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR nach 1 Jahr 9,2 ml/min/1,73 m², nach 5 Jahren 12,0 ml/min/1,73 m² und nach 10 Jahren

16,6 ml/min/1,73 m² für Patienten in Behandlung. Bei vorbehandelten Patienten mit CML in der CP und im fortgeschrittenen Stadium, die mit 500 mg behandelt wurden, betrug die mediane Abnahme der eGFR nach 1 Jahr 7,6 ml/min/1,73 m², nach 5 Jahren 12,3 ml/min/1,73 m² und nach 10 Jahren

15,9 ml/min/1,73 m² für Patienten in Behandlung. Bei Patienten mit Ph+ CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandelt wurden und 500 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9,2 ml/min/1,73 m² und nach 4 Jahren 14,5 ml/min/1,73 m² für Patienten in Behandlung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrungen zur Überdosierung von Bosutinib in klinischen Studien sind auf Einzelfälle beschränkt. Bei einer Überdosierung mit Bosutinib sollten die Patienten beobachtet werden und es sollte eine entsprechende unterstützende Behandlung durchgeführt werden.