Lokelma® 10 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alle übrigen therapeutischen Mittel; Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie, ATC-Code: V03AE10

Wirkmechanismus

Natriumzirconiumcyclosilicat ist ein nicht resorbiertes, nicht polymeres, anorganisches Pulver mit gleichmäßiger mikroporöser Struktur, das vorzugsweise Kalium im Austausch gegen Wasserstoff-und Natrium-Kationen aufnimmt. In vitro ist Natriumzirconiumcyclosilicat hochselektiv für Kaliumionen, selbst in Anwesenheit anderer Kationen wie Kalzium und Magnesium.

Natriumzirconiumcyclosilicat nimmt Kalium im gesamten Verdauungstrakt auf und verringert die Konzentration des freien Kaliums im Magen-Darm-Lumen. Hierdurch wird der Kaliumspiegel im Serum gesenkt und die Kaliumausscheidung im Stuhl erhöht, um eine Hyperkaliämie zu behandeln.

Pharmakodynamische Wirkungen

Unter Natriumzirconiumcyclosilicat tritt eine Senkung der Serumkaliumkonzentration bereits 1 Stunde nach der Einnahme ein. Normokaliämie kann üblicherweise innerhalb von 24 bis

48 Stunden erreicht werden. Natriumzirconiumcyclosilicat hat keine Auswirkungen auf die Kalzium-oder Magnesiumkonzentrationen im Serum oder auf die Natriumausscheidung über den Harn. Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen der Serumkaliumkonzentration zu Beginn der Behandlung und dem Ausmaß der Wirkung: Patienten mit höheren Kaliumkonzentrationen zu Beginn der Behandlung haben eine stärkere Kaliumsenkung im Serum. Es besteht eine reduzierte Kaliumausscheidung über den Harn, was auf die reduzierte Kaliumkonzentration im Serum zurückzuführen ist. In einer Studie an gesunden Probanden, die vier Tage lang einmal täglich Lokelma 5 g oder 10 g erhielten, ging eine dosisabhängige Senkung der Kaliumkonzentration im Serum und Kaliumausscheidung im Urin insgesamt mit einer mittleren Erhöhung der Kaliumausscheidung im Stuhl einher. Es wurden keine statistisch signifikanten Veränderungen der Natriumausscheidung im Harn beobachtet.

Es wurden keine Studien durchgeführt, die einen Unterschied in Bezug auf die Pharmakokinetik bei Einnahme von Natriumzirconiumcyclosilicat mit oder ohne Nahrung untersuchen.

Es zeigte sich außerdem, dass Natriumzirconiumcyclosilicat nachweislich Ammonium in vitro und in vivo bindet, wodurch Ammonium entfernt und der Bicarbonatspiegel im Serum erhöht wird. Bei mit Lokelma behandelten Patienten wurde ein Anstieg des Bicarbonatspiegels um 1,1 mmol/l bei 5 g einmal täglich, 2,3 mmol/l bei 10 g einmal täglich und 2,6 mmol/l bei 15 g einmal täglich verzeichnet, im Vergleich zu einem mittleren Anstieg von 0,6 mmol/l bei Patienten, die Placebo erhielten. In Situationen, bei denen andere Faktoren, die die Renin- und Aldosteronwerte betrafen, nicht kontrolliert wurden, zeigte Lokelma eine dosisunabhängige Änderung der mittleren Aldosteronwerte im Serum (Bereich: -30 % bis -31 %) im Vergleich zur Placebogruppe (+14 %).

Eine anhaltende Auswirkung auf den systolischen und diastolischen Blutdruck wurde nicht beobachtet.

Zudem wurde eine mittlere Verringerung des Blut-Harnstoff-Stickstoff-Wertes (BUN) festgestellt in den Gruppen, die dreimal täglich 5 g Lokelma (1,1 mg/dl) und 10 g Lokelma (2,0 mg/dl) erhielten, im Vergleich zu einer geringen mittleren Erhöhung in den Gruppen, die Placebo (0,8 mg/dl) und Natriumzirconiumcyclosilicat in niedriger Dosis (0,3 mg/dl) erhielten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die kaliumsenkende Wirkung von Lokelma wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an Patienten mit Hyperkaliämie nachgewiesen. In allen drei Studien wurde die initiale Wirkung von Lokelma zur Korrektur der Hyperkaliämie innerhalb eines Zeitraumes von 48 Stunden untersucht. Zwei Studien untersuchten außerdem die Aufrechterhaltung des erreichten normokaliämischen Effekts. Die Erhaltungsstudien umfassten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (58 %), Herzinsuffizienz (10 %), Diabetes mellitus (62 %) sowie Patienten unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren (68 %). Darüber hinaus wurde in zwei offenen Erhaltungsstudien die Langzeitsicherheit von Lokelma untersucht. In diesen fünf Studien erhielten 1760 Patienten Lokelma; 507 von ihnen waren mindestens 360 Tage lang exponiert. Darüber hinaus wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Lokelma in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 196 dialysepflichtigen Patienten mit Hyperkaliämie untersucht, die Lokelma-Dosen über einen Zeitraum von 8 Wochen erhielten. In den Studien senkte Lokelma den Kaliumspiegel im Serum und sorgte für normale Kaliumkonzentrationen im Serum, unabhängig von der zugrundeliegenden Ursache der Hyperkaliämie, dem Alter, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, Komorbiditäten oder der gleichzeitigen Verwendung von RAAS-Hemmern. Den Patienten wurden keine Einschränkungen bei der Ernährung auferlegt. Sie wurden angewiesen, sich wie gewohnt ohne spezifische Veränderungen zu ernähren.

Studie 1

Zweiphasige placebokontrollierte Korrektur- und Erhaltungsstudie

In eine zweiphasige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie an 753 Patienten (mittleres Alter 66 Jahre, Bereich 22 bis 93 Jahre) mit Hyperkaliämie (5 bis

≤ 6,5 mmol/l, durchschnittlicher Kaliumwert bei der Baseline 5,3 mmol/l) wurden Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus und RAAS-Hemmer-Therapie eingeschlossen.

Während der Korrekturphase wurden die Patienten auf Lokelma (1,25 g; 2,5 g; 5 g oder 10 g) oder Placebo randomisiert, die in den ersten 48 Stunden dreimal täglich angewendet wurden (Tabelle 2).

Tabelle 2. Korrekturphase (Studie 1): Prozentsatz der Patienten mit Normokaliämie nach 48 Stunden Lokelma-Therapie

NS: nicht signifikant

Lokelma 10 g, dreimal täglich angewendet, senkte den Kaliumspiegel im Serum um 0,7 mmol/l nach 48 Stunden (p < 0,001 gegenüber Placebo). Eine Stunde nach der ersten Dosis wurde eine statistisch signifikante Senkung des Kaliumspiegels um 14 % festgestellt. Patienten mit höheren Kaliumwerten zu Beginn der Behandlung sprachen stärker auf Lokelma an. Bei Patienten mit Kaliumwerten über 5,5 mmol/l vor der Behandlung (durchschnittlicher Baseline-Wert 5,8 mmol/l) wurde nach

48 Stunden eine durchschnittliche Senkung um 1,1 mmol/l festgestellt, während bei Patienten, die mit Kaliumwerten unter oder gleich 5,3 mmol/l begannen, die durchschnittliche Senkung bei der höchsten Dosis bei 0,6 mmol/l lag.

Patienten mit Normokaliämie wurden nach der Lokelma-Behandlung in der Korrekturphase erneut randomisiert und erhielten einmal täglich Placebo oder Lokelma in derselben Dosis, die sie während der Korrekturphase dreimal täglich erhalten hatten (Tabelle 3).

Tabelle 3. Erhaltungsphase (12 Tage, Studie 1): Mittlere Anzahl der Tage mit Normokaliämie

NS: nicht signifikant

Am Ende der Erhaltungsphase, nachdem Lokelma nicht mehr angewendet wurde, erhöhten sich die durchschnittlichen Kaliumwerte wieder auf Werte nahe der Baseline-Werte.

Studie 2

Mehrphasige, placebokontrollierte Erhaltungsstudie mit einer zusätzlichen offenen Phase

In der Korrekturphase der Studie erhielten 258 Patienten mit Hyperkaliämie

(Baseline-Durchschnittswert 5,6; Bereich 4,1–7,2 mmol/l) 48 Stunden lang dreimal täglich 10 g Lokelma. 1 Stunde nach der ersten 10-g-Lokelma-Dosis wurde eine Kaliumsenkung beobachtet. Die mittlere Dauer bis zur Normokaliämie betrug 2,2 Stunden, wobei 66 % der Patienten die Normokaliämie nach 24 Stunden und 88 % der Patienten nach 48 Stunden erreichten. Bei Patienten mit schwerwiegenderer Hyperkaliämie wurde ein stärkeres Ansprechen verzeichnet. Bei Patienten mit Serumkaliumwerten von < 5,5; 5,5–5,9 und ≥ 6 mmol/l bei der Baseline wurde der Kaliumspiegel im Serum auf jeweils 0,8; 1,2 bzw. 1,5 mmol/l gesenkt.

Patienten, die eine Normokaliämie erreichten (Kaliumwerte zwischen 3,5 und 5 mmol/l) wurden doppelt verblindet auf eine von drei Lokelma-Dosen (5 g (n=45), 10 g (n=51) oder 15 g (n=56)) oder Placebo (n=85) einmal täglich für 28 Tage randomisiert (doppelt verblindete, randomisierte Absetzphase).

In den Gruppen mit 5 g, 10 g und 15 g Lokelma einmal täglich wiesen von Studientag 8 bis 29 (dreiwöchige Periode) mehr Teilnehmer durchschnittliche Serumkaliumwerte < 5,1 mmol/l auf (jeweils 80 %, 90 % bzw. 94 %) als bei Placebo (46 %). Die mittlere Reduktion des Serumkaliums in den Patientengruppen unter Behandlung mit Lokelma 5 g, 10 g und 15 g einmal täglich bzw. Placebo betrug 0,77 mmol/l; 1,10 mmol/l; 1,19 mmol/l bzw. 0,44 mmol/l, und der Anteil von Teilnehmern, die eine Normokaliämie beibehielten, betrug 71 %, 76 %, 85 % bzw. 48 %.

Ergebnisse der Erhaltungsphase unter Lokelma-Titration (unverblindet): 123 Patienten wurden in die 11-monatige unverblindete Phase aufgenommen. Der Anteil von Teilnehmern mit einem durchschnittlichen Serumkaliumspiegel < 5,1 mmol/l betrug 88 %. Der durchschnittliche Serumkaliumspiegel betrug 4,66 mmol/l und der Anteil von Serumkalium-Werten von unter

3,5 mmol/l betrug weniger als 1 %. Bei 77 % lag der Serumkaliumspiegel zwischen 3,5 und

5,1 mmol/l oder bei 93 % zwischen 3,5 und 5,5 mmol/l, unabhängig von anderen Faktoren, die das Serumkalium beeinflussen könnten. Die Behandlung wurde am Tag des Austritts aus der Studie abgesetzt (Tag 365).

Kaplan-Meier-Schätzungen des Zeitraums bis zum Rezidiv in der Erhaltungsphase zeigten eine Dosisabhängigkeit bei der 5-g-Dosis für den Zeitraum bis zum Rezidiv im Bereich von durchschnittlich 4 bis 21 Tagen, abhängig von Serumkaliumspiegeln bei Baseline. Das Serumkalium sollte in regelmäßigen Abständen überwacht und die Lokelma-Dosis wie in Abschnitt 4.2 beschrieben titriert werden.

Abbildung 1 zeigt die durchschnittlichen Serumkaliumspiegel in der Korrektur- und Erhaltungsphase der Studie.

10 g*

Placebo

10 g

5 g

15 g

Titrierte Dosis

nicht mehr in Behandlung

Exit EOS

Mittlerer Serumkaliumwert mit 95%-KI (mmol/l)

Abbildung 1. Korrektur- und Erhaltungsphase (Studie 2): durchschnittliche Kaliumwerte im Serum über die Zeit mit 95%-KI

Exit=Letzter Besuch innerhalb 1 Tages nach der letzten Dosis, EOS=Studienende (End of Study [7 Tage +/- 1 Tag nach der letzten Dosis])

*3-mal täglich angewendet

Studie 3

Studie an Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Hyperkaliämie

Es handelte sich um eine doppelblinde, placebokontrollierte Dosis-Eskalationsstudie an 90 Patienten (60 Lokelma-Patienten, 30 Kontroll-Patienten) mit einer Baseline eGFR zwischen

30-60 ml/min/1,73 m² und Hyperkaliämie (Kaliumwert im Serum bei Baseline 5,2 mmol/l, Bereich 4,6–6 mmol/l). Die Patienten wurden für zwei bis vier Tage auf Lokelma in ansteigender Dosis (0,3 g, 3 g und 10 g) oder Placebo zur dreimal täglichen Einnahme mit einer Mahlzeit randomisiert.

Primärer Endpunkt war die Rate der Veränderung des Serumkaliumwerts von der Baseline während der ersten 2 Tage der Behandlung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der 3-g- und

10-g-Dosis Lokelma im Vergleich zu Placebo erreicht. Lokelma in der Dosierung von 10 g und 3 g führte zu einer mittleren maximalen Verringerung von jeweils 0,92 mmol/l bzw. 0,43 mmol/l. Im 24-Stunden-Sammelurin zeigte sich eine Verringerung der Kaliumausscheidung im Urin im Vergleich zur Baseline mit Lokelma um 15,8 mmol/24 Std. im Vergleich zu Placebo mit einem Anstieg um 8,9 mmol/24 Std. (p < 0,001). Die Natriumausscheidung war im Vergleich zu Placebo unverändert (10 g, Anstieg um 25,4 mmol/24 Std. im Vergleich zu Placebo mit einem Anstieg um 36,9 mmol/24 Std. [NS]).

Studie 4

Eine zweiphasige, multizentrische, offene Studie mit Mehrfachdosierung zu Sicherheit und Wirksamkeit

Die Langzeitwirkungen (bis zu 12 Monate) von Lokelma wurden in dieser Studie mit 751 Patienten mit Hyperkaliämie (Durchschnitt 5,59 mmol/l bei Baseline; Bereich 4,3-7,6 mmol/l) beurteilt.

Komorbiditäten umfassten chronische Nierenerkrankung (65 %), Diabetes mellitus (64 %), Herzinsuffizienz (15 %) und Hypertonie (83 %). Die Anwendung von Diuretika und RAAS-

Inhibitoren wurde bei 51 % bzw. 70 % der Patienten berichtet. Während der Korrekturphase wurden 10 g Lokelma dreimal täglich über mindestens 24 Stunden und bis zu 72 Stunden verabreicht.

Patienten, die innerhalb von 72 Stunden eine Normokaliämie erreichten (3,5-5,0 mmol/l einschließlich) wurden in die Erhaltungsphase der Studie aufgenommen. In der Erhaltungsphase erhielten alle Patienten Lokelma mit einer Anfangsdosis von 5 g einmal täglich. Je nach Titrationsregime konnte diese schrittweise um 5 g einmal täglich (bis zu einer Maximaldosis von 15 g einmal täglich) erhöht oder reduziert werden (bis zu einem Minimum von 5 g einmal jeden zweiten Tag).

Eine Normokaliämie wurde bei 494/748 (66 %), 563/748 (75 %) und 583/748 (78 %) der Patienten nach 24, 48 bzw. 72 Stunden Dosierung während der Korrekturphase erreicht. Die durchschnittliche Reduzierung des Serumkaliumspiegels betrug 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l und 1,10 mmol/l nach

24 (n=748), 48 (n=104) bzw. 72 (n=28) Stunden. Die Normokaliämie war abhängig von der Kaliumkonzentration bei der Baseline, wobei die Patienten mit der höchsten Serumkaliumkonzentration bei der Baseline die deutlichste Abnahme nach Beginn der Studienmedikation erreichten. Sie wiesen aber auch den geringsten Anteil an Patienten auf, die eine Normokaliämie erreichten. Einhundertsechsundzwanzig Patienten hatten bei der Baseline einen Serumkaliumwert von ≥ 6,0 mmol/l (mittlerer Baseline-Kaliumwert 6,28 mmol/l). Am Ende der Korrekturphase betrug bei diesen Patienten die mittlere Reduktion 1,37 mmol/l.

Tabelle 4. Korrekturphase (Studie 4): Anteil an Patienten mit Serumkaliumkonzentrationen von 3,5 bis einschließlich 5,0 mmol/l oder von 3,5 bis einschließlich 5,5 mmol/l am Studientag der Korrekturphase – ITT-Population

Hinweis: Bei einem Patienten wurde der Wert nach der letzten Dosierung später als 1 Tag nach der letzten Dosierung ermittelt. Deshalb war der Patient für die Korrekturphasen-ITT-Population geeignet; allerdings wurde der Zeitpunkt von der Analyse ausgenommen.

Eine Normokaliämie konnte, während die Patienten das Arzneimittel einnahmen, aufrechterhalten werden. Nach Absetzen stieg die mittlere Serumkaliumkonzentration jedoch wieder an. Unter den Patienten, die RAAS-Inhibitoren bei der Baseline anwendeten, setzten 89 % die RAAS-Inhibitor-Therapie nicht ab, 74 % konnten während der Erhaltungsphase dieselbe Dosis beibehalten. Von den Patienten, die bei der Baseline keine RAAS-Inhibitor-Therapie erhielten, konnten 14 % eine solche Therapie beginnen. Während der Erhaltungsphase wurde bei 75,6 % der Patienten trotz Anwendung von RAAS-Inhibitoren die Normokaliämie aufrechterhalten.

Abbildung 2 veranschaulicht die mittlere Serumkaliumkonzentration während der Korrektur- und Erhaltungsphase der Studie.

Abbildung 2: Korrektur- und Erhaltungsphasen in der 12-monatigen offenen Studie (Studie 4) – mittlere Serumkaliumkonzentration über die Zeit mit einem 95%-KI

CPBL=Baseline Korrekturphase (Correction Phase Baseline), MPBL=Baseline bei Erhaltungsphase (Maintenance Phase Baseline) Exit= letzter Besuch innerhalb eines Tages der letzten Dosis, EOS=Studienende (End of Study, 7 Tage +/- 1 Tag nach der letzten Dosis)

Studie 5

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit dialysepflichtigen Patienten

In dieser Studie wurden 196 Patienten (mittleres Alter 58 Jahre, Bereich 20 bis 86 Jahre) mit terminaler Niereninsuffizienz für die einmal tägliche Gabe von 5 g Lokelma oder Placebo an Tagen ohne Dialyse randomisiert, die seit mindestens 3 Monaten eine stabile Dialyse erhielten und eine persistierende prädialytische Hyperkaliämie hatten. Bei der Randomisierung betrugen die mittleren Kaliumspiegel 5,8 mmol/l (Bereich 4,2-7,3 mmol/l) in der Lokelma-Gruppe und 5,9 mmol/l (Bereich 4,2-7,3 mmol/l) in der Placebo-Gruppe. Um einen prädialytischen Serumkaliumspiegel zwischen

4,0 und 5,0 mmol/l während der Dosisanpassungsphase (initial 4 Wochen) zu erreichen, konnte die Dosis wöchentlich in 5-g-Schritten bis auf 15 g einmal täglich auf Basis der prädialytischen Kaliummessung nach dem LIDI angepasst werden. Die Dosis, die am Ende der Dosisanpassungsphase erreicht war, wurde über die gesamte nachfolgende 4-wöchige Evaluationsphase beibehalten. Am Ende der Dosisanpassungsphase erhielten 37 %, 43 % bzw. 19 % der Patienten Lokelma 5 g, 10 g bzw. 15 g. Der Anteil der ansprechenden Patienten wurde definiert als die Patienten, die einen prädialytischen Serumkaliumspiegel zwischen 4,0 und 5,0 mmol/l während mindestens 3 von 4 Dialysebehandlungen nach dem LIDI beibehielten und die keine Rescue-Therapie während der Evaluationsphase erhalten hatten. Er betrug 41 % in der Lokelma-Gruppe und 1 % in der Placebo-Gruppe (p < 0,001) (siehe Abbildung 3).

In post-hoc-Analysen war die Häufigkeit des Auftretens von Serumkaliumwerten zwischen 4,0 und 5,0 mmol/l nach dem LIDI während der Evaluationsphase höher in der Lokelma-Gruppe. 24 % der Patienten in der Lokelma-Gruppe waren bei allen 4 Untersuchungen innerhalb dieses Bereiches und niemand in der Placebo-Gruppe. Die post-hoc Analyse zeigte, dass der Patientenanteil, der einen Serumkaliumspiegel zwischen 3,5 und 5,5 mmol/l an mindestens 3 von 4 Dialysebehandlungen nach dem LIDI während der Evaluationsphase aufwies, 70 % in der Lokelma-Gruppe und 21 % in der Placebo-Gruppe betrug.

Bei Behandlungsende betrug der mittlere postdialytische Serumkaliumspiegel 3,6 mmol/l (Bereich 2,6-5,7 mmol/l) in der Lokelma-Gruppe und 3,9 mmol/l (Bereich 2,2-7,3 mmol/l) in der

Placebo-Gruppe. Es gab keine Unterschiede zwischen der Lokelma- und Placebo-Gruppe in Bezug auf interdialytische Gewichtszunahme (interdialytic weight gain, IDWG). Die IDWG wurde definiert als prädialytisches Gewicht minus des postdialytischen Gewichtes bei der vorhergegangenen Dialysesitzung, gemessen nach dem LIDI.

Abbildung 3: Mittlere prädialytische Serumkaliumspiegel über die Zeit bei dialysepflichtigen Patienten

F/U – follow-up period (Nachbeobachtungsphase)

Die dargestellten Fehlerbalken entsprechen den 95%-Konfidenzintervallen.

n = Anzahl Patienten mit nicht-fehlenden Kaliummessungen bei der jeweiligen Untersuchung.

Studie 6 - PRIORITIZE HF

Es handelte sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der untersucht werden sollte, ob ein Behandlungsschema mit Lokelma bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Hyperkaliämie oder mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie eine Auftitration der Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhibitoren (RAASi)-Therapien auf die Zieldosis nach 3 Monaten im Vergleich zu Placebo ermöglicht. Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten in den folgenden 4 Kategorien nach Monat 3: keine Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACEi)/Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB)/Angiotensin-Rezeptor-Blocker/Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) oder unterhalb der Zieldosis sowie kein Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist (MRA); ACEi/ARB/ARNI auf Zieldosis und kein MRA; MRA unterhalb der Zieldosis; MRA auf Zieldosis.

Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse II-IV, einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %, einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) 20-59 ml/min/1,73 m² und einem

Serumkaliumspiegel 4,0-5,5 mmol/l wurden randomisiert und erhielten Lokelma oder Placebo (1:1) über 3 Monate. Eine Auftitration der RAASi auf die in den Leitlinien empfohlenen Dosen wurde unterstützt, aber nicht vorgeschrieben, und die Dosistitrationen von Lokelma oder Placebo wurden parallel durchgeführt, um eine Hyperkaliämie zu verhindern.

Die Studie wurde während der Covid-19-Pandemie vorzeitig abgebrochen aufgrund von Schwierigkeiten bei der Rekrutierung und der Gewährleistung einer angemessenen Sicherheitsüberwachung als die Patienten nicht in der Lage waren, an den Studien- und Laborkontrollvisiten teilzunehmen. Dies führte dazu, dass 182 Patienten randomisiert wurden, statt

der geplanten 280 Patienten. Die vorzeitige Beendigung der Studie lässt keine eindeutigen Schlussfolgerungen zu den primären und weiteren Wirksamkeitsmaßen zu.

Studie 7 - REALIZE-K

Es handelte sich um eine prospektive, doppelblinde Phase-4-Studie mit randomisierter Absetzphase, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Lokelma bei der Optimierung der MRA-Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer reduzierten Ejektionsfraktion untersucht werden sollte. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines optimalen Ansprechens, definiert als Kombination aus Serumkalium im Normbereich (3,5-5,0 mmol/l), einer Spironolactondosis von ≥ 25 mg/Tag und ohne die Notwendigkeit einer Notfalltherapie bei Hyperkaliämie.

In die Studie eingeschlossen wurden Erwachsene mit einer seit ≥ 3 Monaten andauernden, gesicherten Herzinsuffizienz, einer LVEF ≤ 40 % und NYHA-Klasse II-IV Symptomatik, die seit

≥ 4 Wochen mit einem ACEi/ARB/ARNI und einem beta-adrenergen Rezeptorblocker (sofern nicht kontraindiziert) in stabiler Dosis behandelt wurden. Die Teilnahme war für Patienten erlaubt, die nicht mit einem MRA behandelt wurden, sowie für jene, die Spironolacton oder Eplerenon < 25 mg einmal täglich erhielten.

Nach dem Screening durchliefen die Patienten eine offene Run-in-Phase mit zwei Kohorten. Kohorte 1 umfasste Patienten mit Nachweis einer bestehenden Hyperkaliämie (definiert als Serumkalium 5,1-5,9 mmol/l) und einer eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². Die Patienten in dieser Kohorte erhielten Lokelma, um den Kaliumspiegel in den Normbereich zu korrigieren, woraufhin Spironolacton gemäß Protokoll initiiert oder auftitriert wurde. Kohorte 2 umfasste Patienten mit hohem Hyperkaliämierisiko (definiert als entweder eine Vorgeschichte von

Serumkalium > 5,0 mmol/l innerhalb der vorangegangenen 36 Monate und eine eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² ODER Serumkalium 4,5-5,0 mmol/l bei einer

eGFR 30-60 ml/min/1,73 m² ODER Serumkalium 4,5-5,0 mmol/l und Alter > 75 Jahre). Bei diesen Patienten wurde Spironolacton initiiert oder auf die Zieldosis auftitriert; diejenigen, die eine Hyperkaliämie entwickelten, erhielten Lokelma, um den Kaliumspiegel auf den Normbereich zu korrigieren, während diejenigen, die nicht innerhalb von 4 Wochen hyperkaliämisch wurden, aus der Studie ausgeschlossen wurden.

In dieser Studie führte die Einnahme von Lokelma im Vergleich zu Placebo zu einem häufigeren Erreichen des optimalen Ansprechens in Bezug auf den primären Endpunkt

(OR 4,45 [95%-KI 2,89-6,86], p < 0,001, geschätzter Prozentsatz 71 % vs. 36 %). Diese Ergebnisse waren auch dann konsistent, wenn Patienten, die bei der Randomisierung 15 g Lokelma erhielten, aus der Analyse ausgeschlossen wurden. Lokelma verbesserte außerdem die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo: das Erreichen einer Normokaliämie unter der randomisierten Spironolactondosis und ohne Notfalltherapie bei Hyperkaliämie (HK) (OR 4,58 [95%-KI 2,78-7,55], p < 0,001, geschätzter Prozentsatz 58% vs. 23 %); das Erreichen einer Spironolactondosis von

≥ 25 mg/Tag (OR 4,33 [95%-KI 2,50-7,52], p < 0,001; geschätzter Prozentsatz 81 % vs. 50 %); die Zeit bis zur ersten HK-Episode (Serumkalium > 5,0 mmol/l) (HR 0,51 [95%-KI 0,37-0,71],

p < 0,001); sowie die Zeit bis zur ersten Dosisreduktion oder zum Absetzen von Spironolacton aufgrund von HK (HR 0,37 [95%-KI 0,17-0,73], p = 0,006).

Studie 8 – STABILIZE-CKD

Es handelte sich um eine doppelblinde, in parallelen Gruppen durchgeführte, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit randomisierter Absetzphase, in der untersucht werden sollte, ob Lokelma als Ergänzung zu einer ACEi/ARB-Therapie, im Vergleich zu Placebo das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) bei Patienten mit Hyperkaliämie oder einem Risiko für Hyperkaliämie über die Zeit verlangsamt. Die ko-primären Endpunkte waren die eGFR-Gesamtsteigung (von der Randomisierung bis zum Ende der Behandlung) und die chronische eGFR-Steigung (von Woche 12 nach der Randomisierung bis zum Ende der Behandlung).

In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit einer eGFR 25-59 ml/min/1,73 m², einem Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (urine albumin-to-creatinine ratio, uACR) 200-5000 mg/g und einer

Hyperkaliämie (Serumkalium [sK+] > 5,0 bis ≤ 6,5 mmol/l) unter ausreichender/eingeschränkter ACEi/ARB-Therapie oder einer Normokaliämie unter eingeschränkter ACEi/ARB-Therapie.

Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV zum Zeitpunkt des Screenings oder mit schwerer oder symptomatischer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Studie umfasste eine Screening-Phase, eine Einleitungsphase (mit bis zu 72 Stunden offen an die Patienten verabreichtem Lokelma, um eine Normokaliämie aufrechtzuerhalten oder zu erreichen), eine 3-monatige Run-in-Phase (bei der erwartet wurde, dass Lisinopril oder Valsartan unter offenem Kaliummanagement mit Lokelma auf die maximal verträgliche Dosis auftitriert wird), eine ursprünglich geplante 24-monatige randomisierte, verblindete Erhaltungsphase (1:1 verblindetes Lokelma oder entsprechendes Placebo, und sowohl Lisinopril oder Valsartan als auch Lokelma/Placebo wurden titriert und in Bezug auf Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertungen überwacht) sowie eine Nachuntersuchung.

Die Studie wurde aufgrund von Schwierigkeiten bei der Rekrutierung vorzeitig beendet, was zu einer reduzierten Stichprobengröße von 760 randomisierten Patienten gegenüber den geplanten

1360 Patienten und zu einer verkürzten Nachbeobachtungszeit nach Randomisierung führte (Median ~8 – 9 Monate gegenüber den geplanten 24 Monaten). Dies schließt jegliche Schlussfolgerungen hinsichtlich der eGFR-Steigung und harter renaler Endpunkte aus.

In einer gepoolten Analyse placebokontrollierter klinischer Studien mit Lokelma bei nicht-dialysepflichtigen Patienten (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD) kam es bei mehr Patienten mit bereits bestehender Herzinsuffizienz unter Lokelma zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz im Vergleich zu denjenigen unter Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lokelma eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der Hyperkaliämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Natriumzirconiumcyclosilicat ist eine anorganische, nicht lösliche Substanz, die keinem Enzymstoffwechsel unterliegt. Klinische Studien haben zudem gezeigt, dass Lokelma nicht systemisch resorbiert wird. In einer In-vivo-Massenbilanzstudie an Ratten wurde Natriumzirconiumcyclosilicat im Stuhl nachgewiesen, ohne dass es Anzeichen für eine systemische Resorption gab. Aufgrund der genannten Faktoren und der Nichtlöslichkeit der Substanz wurden keine In-vivo- oder In-vitro-Studien zur Untersuchung des Effekts auf

Cytochrom-P450 (CYP450)-Enzyme oder Transporteraktivität durchgeführt. Elimination

Die Ausscheidung von Natriumzirconiumcyclosilicat erfolgt über den Stuhl.

Keine

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Beutel aus PET/Alu/LLDPE-Laminatfolie oder PET/LDPE/Alu/EAA/LLDPE-Laminatfolie mit 5 g oder 10 g Pulver.

Packungsgrößen: 3 oder 30 Beutel, Mehrfachpackung mit 90 (3 Packungen mit je 30) Beuteln Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.