InductOs ist angezeigt bei Erwachsenen mit degenerativen Bandscheibenerkrankun- gen zur Lendenwirbelkörperfusion auf einer Ebene als Ersatz für eine autologe Kno- chentransplantation, die eine mindestens 6-monatige nichtoperative Behandlung hinter sich haben.

InductOs ist angezeigt zur Behandlung von akuten Frakturen der Tibia bei Erwachse- nen, als Ergänzung der aus Reposition und ungebohrter intramedullärer Nagelosteo- synthese offener Brüche bestehenden Standardtherapie.

Siehe Abschnitt 5.1.

InductOs darf nur durch einen entspre- chend qualifizierten Chirurgen angewandt werden.

Dosierung

InductOs muss unter genauer Befolgung der Anweisungen zur Zubereitung zuberei- tet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die geeignete Dosis ergibt sich aus dem Volumen der für die vorgesehene Indikation benötigten durchfeuchteten Matrix.

Wenn aufgrund des chirurgischen Erschei- nungsbilds nur ein Teil des Produkts benö- tigt wird, sollte die durchfeuchtete Matrix auf die gewünschte Größe zugeschnitten werden; der nicht verwendete Teil muss entsorgt werden.

Siehe oben stehende Tabelle

Lendenwirbelkörperfusionen

Das benötigte Volumen von InductOs wird durch den Intervertebralraum und die Grö- ße, die Form und das Innenvolumen der verwendeten Instrumentation für die Len- denwirbelkörperfusion bestimmt. Es ist da- rauf zu achten, dass das Produkt nicht zu- sammengepresst und das für die Knochen-

Dosiertabelle für InductOs (4-mg-Packung)

Dosiertabelle für InductOs (12-mg-Packung)

neubildung vorgesehene Volumen nicht überfüllt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Typischerweise werden 4 mg (2,7 cm³ durchfeuchtete Matrix) InductOs im Inter- vertebralraum verwendet. Die maximale Dosis ist auf 8 mg (5,3 cm³ durchfeuchtete Matrix) InductOs im Intervertebralraum be- schränkt. InductOs muss in die Instrumen- tation für die Lendenwirbelkörperfusion oder den anterioren Teil des Intervertebral- raums platziert werden.

Operative Versorgung von akuten Tibia- frakturen

Das Implantationsvolumen von InductOs hängt von den anatomischen Gegebenhei- ten der Fraktur und der Möglichkeit eines spannungsfreien Wundverschlusses ohne Kompression des Produkts ab. Im Allge- meinen wird jede Fraktur mit dem Inhalt einer 12-mg-Packung behandelt. Die maxi- male Dosis von InductOs ist auf 24 mg (2 vollständige 12-mg-Packungen) be- schränkt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Induct- Os bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung

Das Arzneimittel wird als Implantation an- gewendet.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit- tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Die Nichteinhaltung der Dauer und Art der Anwendung von InductOs kann dessen Si- cherheit und Wirksamkeit beeinträchtigen.

Für die Handhabung von InductOs muss eine Pinzette verwendet werden. Während der Handhabung und der Implantation ist darauf zu achten, dass der Flüssigkeitsver- lust von der Matrix möglichst gering gehal- ten wird. Nicht zusammendrücken.

Lendenwirbelkörperfusionen

InductOs darf bei dieser Indikation nicht alleine, sondern sollte mit einer zugelasse- nen (CE-gekennzeichneten) Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion angewen-

det werden. Die Verträglichkeit mit Titan, Polyetheretherketon (PEEK) und Knochen- allotransplantat wurde nachgewiesen.

Es muss sorgfältig und vorsichtig gearbeitet werden, um eine Überfüllung der Instrumen- tation für die Lendenwirbelkörperfusion und/ oder des anterioren Teils des Intervertebral- raums zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Implantation

4-mg-Packung:

Die Matrix wird in 2 Stücke mit je 2,5 × 5 cm vorgeschnitten.

12-mg-Packung:

Die Matrix ist in 1 Stück mit 7,5 × 10 cm. Die durchfeuchtete Matrix sollte in 6 glei- che Stücke (ca. 2,5 × 5 cm) geschnitten werden, um die Dosiswahl zu erleichtern. Die ausgewählten Stücke können noch kleiner geschnitten werden.

Die Hohlgeometrie der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion muss vor- sichtig und lose mit dem Volumen InductOs gefüllt werden, das dem Innenvolumen der Instrumentation entspricht.

Implantation

Das Bandscheibenmaterial und die Knor- pelanteile der Wirbelendplatten sollten ge- mäß Standardpraxis entfernt werden, um somit die kortikalen Anteile der Endplatten zu erhalten, und eine Blutstillung sollte her- beigeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anweisungen, wie die Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion zu im- plantieren ist, entnehmen Sie bitte der Ge- brauchsanweisung des Herstellers.

InductOs darf nicht posterior der Instru- mentation für die Lendenwirbelkörperfusion implantiert werden, wo ein direkter Zugang zum Wirbelkanal und/oder zu den Nerven- wurzeln möglich ist. Wenn ein Austreten in den Wirbelkanal und die Nervenwurzel möglich ist, muss eine physikalische Bar- riere zwischen der Matrix und dem Nerven- gewebe wiederhergestellt werden, z. B. durch ortsständigen Knochen oder Allo- transplantat (siehe Abschnitt 4.5).

InductOs 1,5 mg/ml Pulver,

Lösungsmittel und Matrix für Matrix zur Implantation

Nach der Implantation

Nach der Implantation von InductOs und der Instrumentation für die Lendenwirbel- körperfusion darf der Intervertebralraum nicht mehr gespült werden. Außerhalb des Intervertebralraums sollte das Operations- feld nach Bedarf gespült und ein etwaiger Flüssigkeitsverlust von der durchgefeuch- teten Matrix weggespült werden.

Wenn eine chirurgische Drainage erforder- lich ist, sollte der Drain an einer von der Implantationsstelle entfernten Stelle oder vorzugsweise in einer Gewebeschicht ober- halb der Implantationsstelle gesetzt werden.

Operation von akuten Tibia-Frakturen Vor der Implantation

Vor der Implantation von InductOs muss die Reposition und Fixierung der Fraktur sowie Blutstillung herbeigeführt werden.

Vor der Implantation ist InductOs nach Be- darf zu falten oder zuzuschneiden.

Implantation

InductOs wird im Anschluss an die Stan- dardversorgung von Fraktur und Wunde (d. h. zum Zeitpunkt des Weichteilver- schlusses) implantiert.

Die zugängliche Frakturoberfläche (Fraktur- linien und Defekte) sollte so weit wie mög- lich mit InductOs bedeckt werden. InductOs sollte so plaziert werden, dass es den Bruchbereich überbrückt und ausreichen- den Kontakt mit den großen proximalen und distalen Fragmenten hat.

InductOs kann je nach den geometrischen Erfordernissen der Fraktur in einen Hohl- raum gelegt (lose gepackt) oder gefaltet, gerollt oder gewickelt werden. InductOs trägt nicht zur mechanischen Stabilisierung bei und darf nicht zum Ausfüllen von Hohl- räumen verwendet werden, wenn Kom- pressionskräfte wirken.

Nach der Implantation

Nach der Implantation von InductOs darf die Wunde nicht mehr gespült werden.

Wenn eine chirurgische Drainage erforder- lich ist, sollte der Drain an einer von der Im- plantationsstelle entfernten Stelle oder vor- zugsweise in einer Gewebeschicht oberhalb der Implantationsstelle gesetzt werden.

Es ist wichtig, nach der Implantation InductOs vollständig mit Weichteilen abzu- decken, um einen größtmöglichen Nutzen zu erzielen.

InductOs ist kontraindiziert bei Patienten mit

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• noch nicht ausgewachsenem Knochen- bau.

• Vorliegen jeglicher malignen Erkrankung oder bei Patienten, die sich einer Thera- pie einer malignen Erkrankung unterzie- hen.

• einer akuten Infektion an der Operations- stelle.

• andauerndem Kompartmentsyndrom oder neurovaskulären Folgen des Kompart- mentsyndroms.

  • pathologischen Frakturen wie z. B. (aber nicht ausschließlich) bei Paget-Krankheit oder in metastatischen Knochen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Induct- Os können beeinträchtigt werden, wenn die in Abschnitt 6.6 aufgeführten Anwei- sungen zur Zubereitung und die in Ab- schnitt 4.2 genannte Art der Anwendung nicht befolgt werden.

Chirurgische Versorgung der Halswirbel- säule

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Induct- Os bei der chirurgischen Versorgung der Halswirbelsäule ist nicht erwiesen, und da- her wird diese Anwendung für InductOs nicht empfohlen. Bei der Verwendung von InductOs bei der chirurgischen Versorgung der Halswirbelsäule wurde eine örtlich be- grenzte Ödembildung beobachtet. Das Ödem trat zeitverzögert auf, in der Regel in der ersten Woche nach der Operation. In einigen Fällen war es so schwer, dass es zu einer Beeinträchtigung der Atemwege kam.

Maligne Erkrankung

InductOs sollte bei Patienten mit Vorge- schichte einer malignen Erkrankung am Anwendungsort oder klinischem Verdacht darauf nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Heterotope Ossifikation

Die Anwendung von InductOs kann hetero- tope Ossifikation an der Implantatstelle und/ oder im umliegenden Gewebe verursachen, was zu Komplikationen führen kann.

Erhöhte Knochenresorption

InductOs kann zu einer anfänglichen Re- sorption des umliegenden trabekulären Knochens führen, nachgewiesen durch Strahlendurchlässigkeit. Daher sollte auf- grund fehlender klinischer Daten das Pro- dukt nicht zur direkten Applikation auf tra- bekulären Knochen angewendet werden, wenn durch eine vorübergehende Kno- chenresorption das Risiko für eine höhere Knochenbrüchigkeit besteht (siehe Ab- schnitt 4.8).

Flüssigkeitsansammlungen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von InductOs wurde über die Bildung einer Flüssigkeitsansammlung (Pseudozyste, ört- lich begrenztes Ödem, Erguss an der Im- plantatstelle) berichtet, bisweilen verkap- selt, was in manchen Fällen zu einer Ner- venkompression und Schmerzen führen kann. Wenn die Symptome länger anhalten (siehe Abschnitt 4.8), kann eine klinische Intervention (Aspiration und/oder chirurgi- sche Entfernung) notwendig sein.

Immunantworten

Sowohl Dibotermin alfa als auch Rinder- kollagen Typ I können bei Patienten Im- munantworten hervorrufen.

Anti-Dibotermin-alfa-Antikörper: In den Studien zur Wirbelfusion kam es bei 1,3 % der Patienten, die mit InductOs behandelt wurden, und bei 0,8 % der Patienten, die ein autologes Knochentransplantat erhiel- ten, zur Bildung von Antikörpern gegen Dibotermin alfa.

In den Studien zur Röhrenknochenfraktur kam es bei 6,3 % der Patienten, die mit Dibotermin alfa mit einer Matrix aus Rinder- kollagen Typ I behandelt wurden, und bei 1,3 % der Patienten in der Kontrollgruppe zur Bildung von Antikörpern gegen Dibo- termin alfa. Bei allen auf neutralisierende Antikörper gegen knochenmorphogenes Protein-2 getesteten Patienten fiel das Er- gebnis negativ aus.

Anti-Rinderkollagen Typ I-Antikörper: In den Studien zur Wirbelfusion kam es bei 13,5 % der Patienten, die mit InductOs be- handelt wurden, und bei 14,3 % der Patien- ten, die ein autologes Knochentransplantat erhielten, zur Bildung von Antikörpern ge- gen Rinderkollagen Typ I.

In den Studien zur Röhrenknochenfraktur entwickelten 13,0 % der Patienten, die mit Dibotermin alfa mit einer Matrix aus Rinder- kollagen Typ I behandelt wurden, und 5,3 % der Kontrollpatienten Antikörper gegen Rinderkollagen Typ I.

Keiner der Patienten mit positiven Titern gegenüber Rinderkollagen Typ I hatte kreuzreagierende Antikörper gegen huma- nes Kollagen Typ I.

Obwohl in klinischen Studien kein Zusam- menhang zwischen dem klinischen Anspre- chen und dem Auftreten von Nebenwirkun- gen gesehen wurde, kann die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden, dass sich neutralisierende Antikörper bilden oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Die Möglichkeit einer Immunantwort auf das Produkt muss in Betracht gezogen werden bei Fällen, in denen eine Neben- wirkung mit immunologischem Hintergrund erwartet werden kann. Eine sorgfältige Ab- wägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses muss insbesondere bei Patienten, die zu- vor eine Kollagen-Injektion erhalten haben, erfolgen (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund fehlender Erfahrung wird die wiederholte Anwendung von InductOs nicht empfohlen.

Spezielle Patientengruppen

Die Unbedenklichkeit der Anwendung und Wirksamkeit von InductOs bei Patienten mit bekannten Autoimmunkrankheiten wur- de nicht nachgewiesen. Diese Autoimmun- krankheiten schließen rheumatoide Arthri- tis, systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermie, Sjögren-Syndrom und Derm- atomyositis/Polymyositis ein.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Induct- Os wurde bei Patienten mit metabolischen Knochenerkrankungen nicht nachgewiesen.

Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herz- funktion durchgeführt.

Bei diesen speziellen Patientengruppen sollte der Arzt vor der Anwendung von InductOs die Vorteile und Risiken für den jeweiligen Patienten sorgfältig abwägen. Auch wird bei diesen Patienten eine eng- maschige Überwachung auf mögliche un- erwünschte Reaktionen und den Erfolg der Behandlung empfohlen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Maximaldosis (zwei 12-mg-Packungen), d. h. es ist nahe- zu „natriumfrei“.

InductOs 1,5 mg/ml Pulver, Lösungsmittel und Matrix für Matrix zur Implantation

Bei den folgenden Gegebenheiten wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs nicht gezeigt:

• bei Verwendung mit Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion, die aus anderen Materialien als Titan, PEEK oder Knochen besteht.

• bei Implantationen an anderer Stelle als im Lendenwirbelsäulenbereich

• bei Anwendung anderer Operationstech- niken als der Lendenwirbelkörperfusion

  Zur Vermeidung überschießender pharma- kologischer Wirkungen von InductOs muss sorgfältig und vorsichtig gearbeitet werden, um eine Überfüllung der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion und/oder des anterioren Teils des Intervertebralraums zu vermeiden.

  Heterotope Ossifikation

  Knochenbildung außerhalb des Bandschei- benfachs ist nicht wünschenswert, da sie schädliche Auswirkungen auf die lokalen neurovaskulären Strukturen haben kann.

  In klinischen Studien wurde bei der Be- handlung von degenerativen Bandschei- benerkrankungen mit einer posterioren Lendenwirbelkörperfusion mit Dibotermin alfa in CT-Scans eine posteriore Knochen- bildung beobachtet. In manchen Fällen kann dies zu einer Nervenkompression führen, die einen chirurgischen Eingriff er- forderlich macht (siehe Abschnitt 4.2).

  Wanderung der Vorrichtung

  Infolge der Anwendung von InductOs in einer operativen Wirbelsäulenversteifung kann es zu einer Wanderung der Vorrichtung kom- men, die eine operative Korrektur erforder- lich machen kann (siehe Abschnitt 4.8).

  Besondere Warnhinweise und Vorsichts- maßnahmen bei der Anwendung bei aku- ten Tibia-Frakturen

  InductOs ist zur Anwendung bei Patienten bestimmt, die folgende Kriterien erfüllen:

• adäquate Reposition und Stabilisierung der Fraktur, um mechanische Stabilität zu gewährleisten

• angemessener neurovaskulärer Status (z. B. fehlendes Kompartmentsyndrom, geringes Amputationsrisiko)

• ausreichende Hämostase (d. h. für eine verhältnismäßig trockene Implantations- stelle)

• Fehlen großer Segmentdefekte der Röh- renknochen, bei denen eine erhebliche Kompression der Weichteile auftreten kann

Das Implantat darf nur unter angemessener Beobachtung und mit äußerster Umsicht an der Frakturstelle angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Daten zur Wirksamkeit bei Tibia-Frakturen stammen ausschließlich aus kontrollierten klinischen Studien, in denen offene Tibia- Frakturen mit intramedullärer Nagelosteo- synthese versorgt wurden (siehe Ab-

schnitt 5.1). In einer klinischen Studie, in der der Markkanal bis zum Kortikalis-Kontakt aufgebohrt wurde, wurde in der mit Induct- Os behandelten Gruppe im Vergleich zur standardmäßig versorgten Kontrollgruppe eine erhöhte Infektionsrate beobachtet (sie- he Abschnitt 4.8). Die Verwendung von InductOs bei gebohrter Nagelung zur Ver- sorgung offener Tibia-Frakturen wird nicht empfohlen.

InductOs trägt nicht zur mechanischen Stabilisierung bei und darf nicht zum Aus- füllen von Hohlräumen verwendet werden, wenn Kompressionskräfte wirken. Bei Be- handlung der Röhrenknochenfrakturen und der Weichteile sind die Standardverfahren, einschließlich Infektionskontrolle, zu beach- ten.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arz- neimittels eindeutig dokumentiert werden.

Es wurden keine Interaktionsstudien durch- geführt.

Da Dibotermin alfa ein Protein ist und nicht im großen Kreislauf nachgewiesen wurde, sind pharmakokinetische Wechselwirkun- gen zwischen InductOs und Arzneimitteln unwahrscheinlich.

In klinischen Prüfungen zur akuten Tibia- Fraktur traten bei Patienten, die nach Anwendung von InductOs für 14 aufeinan- derfolgende Tage mit nicht-steroidalen Ent- zündungshemmern behandelt wurden, häufiger leichte bis mäßige unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Wundheilung (z. B. Wunddrainage) auf als bei InductOs-Patienten, die nicht mit nicht- steroidalen Entzündungshemmern behan- delt wurden. Auch wenn das Ansprechen der Patienten nicht beeinträchtigt wurde, kann eine Wechselwirkung zwischen nicht- steroidalen Entzündungshemmern und InductOs nicht ausgeschlossen werden.

Die Erfahrung aus klinischen Studien bei akuten Tibia-Frakturen zeigte, dass die Anwendung von InductOs bei Patienten, die mit Glucocorticoiden behandelt wur- den, keine offensichtliche Nebenwirkungen hervor rief. In nichtklinischen Studien wurde durch gleichzeitige Anwendung von Gluco- corticoiden die Knochenreparatur unter- drückt (gemessen als %-Veränderung im Vergleich zur Kontrollgruppe), aber die Wirkungen von InductOs wurden nicht ver- ändert.

In einer In-vitro-Studie zeigte sich, dass sich Dibotermin alfa an Hämostatika auf Fibrinbasis oder Dichtungsmittel bindet. Die Verwendung dieser Produkte in unmit- telbarer Nähe zu InductOs wird nicht emp- fohlen, da dies zu Knochenbildung an der Implantationsstelle des Hämostatikums auf Fibrinbasis oder des Dichtungsmittels füh- ren kann (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dibo- termin alfa bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Ab- schnitt 5.3).

Wegen der unbekannten Risiken für den Fötus, die sich aus der möglichen Entwick- lung von neutralisierenden Antikörpern ge- gen Dibotermin alfa ergeben, wird die Anwendung von InductOs während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebär- fähigen Alter, die keine Empfängnisverhü- tung betreiben, nicht empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.4).

Stillzeit

Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Dibotermin alfa oder seine Metabolite in die menschliche Muttermilch übergehen. Angesichts der Art des Produkts ist eine systemische Exposition des Säuglings nicht zu erwarten, jedoch kann ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getrof- fen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Induct- Os verzichtet werden soll. Dabei soll so- wohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

In präklinischen Studien wurden keine Aus- wirkungen auf die Fertilität festgestellt. Es liegen keine Erfahrungen mit der klinischen Anwendung vor, so dass das potentielle Risiko für die Anwendung beim Menschen unbekannt ist.

InductOs hat keinen oder einen zu ver- nachlässigenden Einfluss auf die Verkehrs- tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen von Induct- Os waren radikulopathische Ereignisse bei Lendenwirbelkörperfusionen und eine ört- lich begrenzte Infektion bei der Versorgung einer akuten Tibiafraktur. Die schwerste Ne- benwirkung war ein örtlich begrenztes Ödem in der Halswirbelsäulenchirurgie. Die Inzi- denz der Nebenwirkungen durch InductOs wurde weder durch das Geschlecht, noch durch das Alter oder die ethnische Zugehö- rigkeit beeinflusst.

Auflistung der Nebenwirkungen in tabellari- scher Form

In klinischen Studien haben mehr als 1.700 Patienten InductOs erhalten. In den Studien zu Frakturen der Röhrenknochen wurden mehr als 500 Patienten mit Induct- Os behandelt. In Studien zur Lendenwirbel- körperfusion erhielten mehr als 600 Patien- ten InductOs. Die übrigen Patienten nah-

InductOs 1,5 mg/ml Pulver,

Lösungsmittel und Matrix für Matrix zur Implantation

1 Beobachtet unter der Anwendung im Rahmen einer Lendenwirbelkörperfusion

2 Flüssigkeitsansammlung umfasst örtlich begrenztes Ödem, Pseudozyste und Erguss an der Implantatstelle.

3 Heterotope Ossifikation umfasst Exostose, extraskelettale Ossifikation, postoperative heterotope Ossifikation, vermehrte Knochenbildung und Ossifikation an der Implantatstelle.

4 Radikulopathische Ereignisse umfassen Radikulitis, lumbale Radikulopathie, radikuläre Schmerzen, lumbosakrale Radikulitis, Radikulopathie und Ischiassyndrom.

5 Beobachtet unter der Anwendung im Rahmen akuter Tibiafrakturen

* Zusätzliche Information siehe unten

men an Studien teil, in denen InductOs bei Indikationen angewendet wurde, die der- zeit in der EU keine Zulassung haben. Diese Erfahrungen werden durch Informationen ergänzt, die im Rahmen der Anwendung von InductOs in der Allgemeinbevölkerung gewonnen wurden.

In der oben stehenden Tabelle sind die Häufigkeiten von Nebenwirkungen bei mit InductOs versorgten Patienten aufgeführt. Die Häufigkeiten werden angegeben als sehr häufig (≥ 1/10) oder häufig (≥ 1/100 bis < 1/10). Für die Häufigkeitsklassen ge- legentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000) sind keine Nebenwirkungen bekannt geworden.

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die in der klinischen Anwendung nach der Markteinführung von InductOs beobachtet wurden, sind nicht bekannt, da diese aus einer Population mit unbekannter Größe berichtet wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Knochenneubildung und Knochenumbau Im Rahmen der pharmakologischen Wir- kungsweise von Dibotermin alfa kommt es zu einem Knochenumbau (siehe Ab- schnitt 5.1). Dieser Vorgang umfasst so- wohl eine Knochenresorption als auch eine Knochenbildung. Unter manchen Umstän- den kann eine übertriebene Ausprägung dieser Vorgänge zu Komplikationen wie einer Nervenkompression (aufgrund der heterotopen Ossifikation) oder einer Wan- derung der Vorrichtung führen (was mit einer Knochenresorption oder Osteolyse assoziiert ist).

Während einer zweijährigen Nachbeob- achtung der klinischen Studie zur Lenden- wirbelkörperfusion unter Verwendung eines posterioren Zugangs trat eine radiogra- phisch festgestellte heterotope Ossifikation bei Patienten, die mit InductOs behandelt wurden häufiger auf als bei Patienten mit Autotransplantaten (siehe Abschnitt 4.4). Dieser radiographische Befund kann asymp- tomatisch oder symptomatisch sein.

Flüssigkeitsansammlung

Aufgrund der angiogenen Aktivität von InductOs kann es zu einer Flüssigkeitsan- sammlung (Pseudozyste, örtlich begrenztes Ödem, Erguss an der Implantatstelle) kom- men, bisweilen verkapselt, was in manchen Fällen zu einer Nervenkompression und/ oder Schmerzen führen kann.

Ein örtlich umschriebenes Ödem trat häufig auf, wenn InductOs im Rahmen einer Fu- sion im Bereich der Halswirbelsäule zur Anwendung kam. Die Ödembildung trat hier verzögert auf und war in manchen Fäl- len so stark ausgeprägt, dass es zu einer Kompression der Atemwege kam (siehe Abschnitt 4.4).

Örtlich begrenzte Infektion

In einer klinischen Studie, in der der Mark- kanal bis zum Kontakt mit der Kortikalis aufgebohrt wurde trat eine örtlich begrenz- te Infektion an der gebrochenen Extremität sehr häufig (> 1/10 Patienten) auf. Eine er- höhte Infektionsrate wurde in der Induct- Os-behandelten Gruppe im Vergleich zu der standardmäßig versorgten Kontroll- gruppe (19 % versus 9 %) beobachtet (sie- he Abschnitt 4.4). In einer Vergleichsstudie, die eine Anwendung mit nicht vorgebohr- ten Nägeln beinhaltete, fielen die gefunde- nen Infektionsraten für die Behandlungs- und die Kontrollgruppe ähnlich aus (21 % versus 23 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesys- tem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5

1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte

Abteilung Vigilanz

Website: www.notifieruneffetindesirable.be E-Mail: adr@fagg-afmps.be

Im Falle einer Überdosierung (d.h. ein Pa- tient erhält eine Konzentration oder Menge Dibotermin alfa, welche die empfohlene Konzentration oder Menge übersteigt), sollte eine unterstützende Behandlung erfolgen.

Die Anwendung von InductOs bei Patien- ten, die sich einer Operation an der Hals- wirbelsäule unterzogen, in Mengen kleiner als oder vergleichbar der für die Lendenwir- belkörperfusion, war verbunden mit Be- richten über örtlich begrenzte Ödeme, die so schwer waren, dass es zu einer Beein- trächtigung der Atemwege kam (siehe Ab- schnitt 4.4).