Avodart 0,5 mg Weichkapseln
Verordnungseinschränkung verschreibungspflichtiger Arzneimittel nach dieser Richtlinie. [4]
Laktose: Nein
Zur Behandlung mäßiger bis schwergradi- ger Symptome der benignen Prostatahyper- plasie (BPH).
Zur Senkung des Risikos von akutem Harn- verhalt und operativen Eingriffen bei Patien- ten mit mäßigen bis schweren BPH-Symp- tomen.
Informationen über die Wirksamkeit der Behandlung und die in klinischen Studien untersuchten Patientenpopulationen, siehe Abschnitt 5.1.
Avodart kann allein oder in Kombination mit dem Alpha-Blocker Tamsulosin (0,4 mg) ge- geben werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8
und 5.1).
Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)
Die empfohlene Dosis für Avodart ist die orale Einnahme einer Kapsel (0,5 mg) einmal täglich. Die Kapseln sollen im Ganzen ge- schluckt und nicht zerkaut oder geöffnet werden, da der Kontakt mit dem Inhalt der Kapsel zu einer Irritation der Schleimhaut des Mund- und Rachenraums führen kann. Die Kapseln können mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Auch wenn schon frühzeitig ein Therapieerfolg beobachtet wer- den kann, kann es bis zum Ansprechen der Behandlung 6 Monate dauern. Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erfor- derlich.
Niereninsuffizienz
Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht. Eine Dosisanpassung für Patienten mit Niereninsuffizienz wird nicht für erforderlich gehalten (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörungen
November 2017Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wur- de nicht untersucht, daher ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunk- tionsstörung Vorsicht angezeigt (siehe Ab- schnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Dutaste- rid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Avodart ist kontraindiziert:
-
bei Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.6).
-
bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Dutasterid, andere 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren, Soja, Erd- nuss oder einen der in Abschnitt 6.1 ge- nannten sonstigen Bestandteile.
-
bei Patienten mit schwerer Leberfunk- tionsstörung.
Vor der Verschreibung einer Kombinations- therapie sollte aufgrund des möglichen er- höhten Risikos von Nebenwirkungen (ein- schließlich Herzinsuffizienz) eine genaue Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen und al- ternative Behandlungsmöglichkeiten, ein- schließlich Monotherapien, in Erwägung ge- zogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Prostatakarzinom und höhergradige Tumore
In der REDUCE-Studie, einer vierjährigen, multizentrischen, randomisierten, doppel- blinden, Placebo-kontrollierten Studie, wur- de der Effekt der täglichen Einnahme von Dutasterid 0,5 mg bei Patienten mit hohem Risiko für Prostatakrebs (darunter Männer zwischen 50 bis 75 Jahren mit PSA-Werten zwischen 2,5 bis 10 ng/ml und negativer Prostatabiopsie 6 Monate vor Studienbe- ginn) mit Placebo verglichen. Die Studien- ergebnisse ergaben eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason- Score 8 – 10 bei den mit Dutasterid behan- delten Männern (n = 29; 0,9 %) im Vergleich zu Placebo (n = 19; 0,6 %). Der Zusam- menhang zwischen Dutasterid und Prosta- takarzinomen mit Gleason-Score 8 – 10 ist nicht klar. Daher sollten Männer, die Avo- dart einnehmen, regelmäßig hinsichtlich des Risikos für ein Prostatakarzinom über- wacht werden (siehe Abschnitt 5.1).
Prostataspezifisches Antigen (PSA)
Die Serumkonzentration des prostataspezi- fischen Antigens (PSA) ist eine wichtige Komponente für die Erkennung eines Pros- tatakarzinoms. Avodart senkt nach sechs- monatiger Behandlung den mittleren Se- rum-PSA-Spiegel um ca. 50 %.
Bei Patienten, die Avodart einnehmen, sollte nach sechsmonatiger Therapie ein neuer PSA-Ausgangswert ermittelt werden. Es wird empfohlen, danach den PSA-Wert re- gelmäßig zu kontrollieren. Jeder bestätigte Anstieg vom niedrigsten PSA-Wert unter Avodart kann ein Anzeichen sein für das Vorhandensein eines Prostatakarzinoms oder für mangelnde Therapietreue in der Behandlung mit Avodart und sollte sorgfältig abgeklärt werden, auch wenn diese Werte noch im Normalbereich für Männer liegen, die keinen 5-alpha-Reduktase-Inhibitor ein- nehmen (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Inter- pretation eines PSA-Wertes eines mit Avo- dart behandelten Patienten sollten frühere PSA-Werte als Vergleich herangezogen werden.
Nachdem ein neuer PSA-Ausgangswert er- mittelt wurde, beeinträchtigt die Behandlung mit Avodart den Nutzen der PSA-Wert-Mes-
sung als unterstützende Methode bei der Diagnose eines Prostatakarzinoms nicht.
Das Gesamt-PSA kehrt innerhalb von 6 Mo- naten nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück. Das Verhältnis von freiem zu Gesamt-PSA bleibt unter der Behandlung mit Avodart konstant. Wird zur Erkennung eines Prostatakarzinoms unter der Therapie mit Avodart der prozentuale Anteil des freien PSA herangezogen, ist keine rechnerische Korrektur erforderlich.
Bei Patienten sind vor Beginn der Therapie mit Avodart und danach in regelmäßigen Ab- ständen eine digitale rektale Untersuchung sowie weitere Untersuchungen zum Aus- schluss eines Prostatakarzinoms durchzu- führen.
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
In zwei klinischen Studien über 4 Jahre war die Inzidenz von „Herzinsuffizienz“ (einem zusammengesetzten Parameter aus be- richteten Ereignissen, in erster Linie Herz- insuffizienz und kongestive Herzinsuffizienz) bei Studienteilnehmern geringfügig höher, die die Kombination von Avodart und einem Alpha-Blocker (in erster Linie Tamsulosin) einnahmen, als bei Studienteilnehmern, die diese Kombination nicht einnahmen.
Allerdings war die Inzidenz von Herzinsuffi- zienz in diesen Studien in allen aktiv be- handelten Gruppen geringer im Vergleich zur Placebogruppe. Andere Daten, die für Dutasterid oder Alpha-Blocker vorliegen, lassen nicht die Schlussfolgerung von er- höhten kardiovaskulären Risiken zu (siehe Abschnitt 5.1).
Neoplasien der Brust
In klinischen Studien sowie in der Phase nach Markteinführung wurde über seltene Meldungen von Brustkrebs bei Männern, die Dutasterid einnahmen, berichtet. Aller- dings haben epidemiologische Studien kein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Brustkrebs bei Männern durch die Einnah- me von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.1). Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, sie umgehend über jede Veränderung im Brustgewebe, wie Knoten oder Ausfluss aus den Brustwar- zen, zu informieren.
Undichte Kapseln
Da Dutasterid über die Haut aufgenommen wird, müssen Frauen, Kinder und Jugend- liche die Berührung mit undichten Kapseln vermeiden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es trotzdem zum Kontakt mit undichten Kapseln kommt, ist das betroffene Areal sofort mit Seife und Wasser abzuwaschen.
Leberfunktionsstörungen
Dutasterid wurde bei Patienten mit Erkran- kungen der Leber nicht untersucht. Bei der Anwendung von Dutasterid bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktions- störung ist Vorsicht angezeigt (siehe Ab- schnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Zu Informationen über die Abnahme von PSA-Serumspiegeln während einer Be- handlung mit Dutasterid und Empfehlungen
zur Erkennung von Prostatakarzinomen, sie- he Abschnitt 4.4.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dutasterid
Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4- und/oder P-Glycoprotein-Inhibitoren:
Die Elimination von Dutasterid erfolgt haupt- sächlich metabolisch. In-vitro-Studien zei- gen, dass dieser Stoffwechsel über CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Eigene Inter- aktionsstudien mit starken CYP3A4-Inhibi- toren liegen nicht vor. Allerdings waren in einer pharmakokinetischen Untersuchung an einer allgemeinen Population die Serum- konzentrationen von Dutasterid bei einer kleinen Gruppe von Patienten, die gleich- zeitig mit Verapamil bzw. Diltiazem (mäßig starke Inhibitoren des CYP3A4 und Inhibito- ren des P-Glycoproteins) behandelt wurden, im Durchschnitt jeweils um das 1,6- bis 1,8- fache höher als bei den anderen Patienten.
Die langfristige Kombination von Dutasterid mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ritonavir, Indinavir, Ne- fazodon, Itraconazol, Ketoconazol oral), kann die Serumkonzentration von Dutasterid er- höhen. Eine weitere Hemmung der 5-alpha- Reduktase bei höherer Dutasterid-Exposi- tion ist unwahrscheinlich. Andererseits kann eine Reduktion der Einnahmehäufigkeit er- wogen werden, wenn Nebenwirkungen fest- gestellt werden. Es ist zu berücksichtigen, dass im Fall einer Enzymhemmung die lan- ge Halbwertszeit von Dutasterid weiter ver- längert wird und es bei gleichzeitiger Thera- pie mehr als 6 Monate dauern kann, bis ein neuer Steady State erreicht ist.
| Organsystem | Nebenwirkung | Häufigkeit aus Daten klinischer Prüfungen | |
| Häufigkeit wäh- rend des ersten Behandlungs- jahres(n = 2.167) | Häufigkeit wäh- rend des zweiten Behandlungs- jahres(n = 1.744) | ||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Impotenz* | 6,0 % | 1,7 % |
| Veränderte (verringerte) Libido* | 3,7 % | 0,6 % | |
| Ejakulationsstörungen*^ | 1,8 % | 0,5 % | |
| Beschwerden in der Brust+ | 1,3 % | 1,3 % | |
| Geschätzte Häufigkeit aus Daten nach der Markteinführung | |||
| Erkrankungen des Immunsystems | Allergische Reaktionen ein- schließlich Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, lokale Ödeme und Angioödem | Nicht bekannt | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes | Alopezie (primär Verlust der Körperbehaarung), Hyper- trichose | Gelegentlich | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Schmerzen und Schwellung der Hoden | Nicht bekannt | |
* Diese sexuellen Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Dutasterid-Behandlung (welche die Mono- und die Kombinationstherapie mit Tamsulosin einschließt). Diese Neben- wirkungen können auch nach dem Absetzen der Behandlung andauern. Die Rolle von Dutasterid bei Persistenz der Symptomatik ist nicht bekannt.
^ Einschließlich verringertes Spermavolumen.
+ Einschließlich Spannungsgefühl in der Brust und Vergrößerung der Brust.
Die Gabe von 12 g Colestyramin eine Stun- de nach einer 5 mg-Einzeldosis Dutasterid zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakoki- netik von Dutasterid.
Wirkungen von Dutasterid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Dutasterid hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Digoxin. Dies zeigt, dass Dutasterid das CYP2C9 oder das Transporter-P-Glycoprotein nicht inhibiert/induziert. In-vitro-Untersuchungen der Arzneimittelwechselwirkungen haben gezeigt, dass Dutasterid die Enzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19
oder CYP3A4 nicht hemmt.
In einer kleinen Studie (n = 24) über 2 Wo- chen Dauer an gesunden männlichen Pro- banden hatte Dutasterid (0,5 mg täglich) keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin oder Terazosin. Es gab in dieser Studie auch keinen Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung.
Die Einnahme von Avodart ist für Frauen kontraindiziert.
Schwangerschaft
Wie andere 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren hemmt auch Dutasterid die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron und kann, wenn es schwangeren Frauen ver- abreicht wird, die Entwicklung der äußeren Geschlechtsorgane bei männlichen Föten hemmen (siehe Abschnitt 4.4). Geringe Mengen Dutasterid wurden im Samen von Probanden gefunden, die mit Avodart
0,5 mg behandelt wurden. Es ist nicht be- kannt, ob ein männlicher Fötus durch Kon- takt der Mutter mit dem Samen eines mit Dutasterid behandelten Patienten negativ beeinflusst wird (wobei dieses Risiko in den ersten 16 Wochen der Schwangerschaft am höchsten ist).
Wie bei allen 5-alpha-Reduktase-Inhibito- ren wird bei bestehender oder möglicher Schwangerschaft der Partnerin des Patien- ten die Verwendung eines Kondoms emp- fohlen, um einen Kontakt der Partnerin mit dem Samen des Patienten zu vermeiden.
Siehe Abschnitt 5.3 für Information zu prä- klinischen Daten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid in die Muttermilch übergeht.
Fertilität
Es wurden Auswirkungen von Dutasterid auf Spermaeigenschaften (Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Sper- mien-Motilität) bei gesunden Männern be- richtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Möglich- keit einer reduzierten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.
Aufgrund der pharmakodynamischen Ei- genschaften von Dutasterid ist während der Behandlung mit Dutasterid keine Aus- wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu erwarten.
AVODART ALS MONOTHERAPIE
Etwa 19 % der 2.167 Patienten, die im Rah- men der 2 Jahre dauernden Placebo-kon- trollierten Prüfungen der Phase III Dutasterid erhielten, entwickelten während des ersten Behandlungsjahres Nebenwirkungen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht bis mäßig und betraf das Reproduktionssystem. In den nicht-verblindeten Verlängerungs- phasen der genannten Studien über weitere 2 Jahre war keine Änderung des Neben- wirkungsprofils erkennbar.
In der Tabelle oben sind Nebenwirkungen genannt, die in kontrollierten klinischen Prü- fungen oder nach Zulassung gemeldet wur- den. Die genannten unerwünschten Ereig- nisse aus den klinischen Prüfungen sind Ereignisse, die vom Prüfarzt als arzneimittel- bedingt beurteilt wurden (mit einer Häufig- keit von mehr als oder genau 1 %) und die innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo gemeldet wurden. Nebenwirkungen aus Er- fahrungen nach Markteinführung wurden aus Spontanberichten nach Markteinfüh- rung ermittelt; daher ist die tatsächliche Häufigkeit nicht bekannt:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).
Siehe Tabelle oben
AVODART IN KOMBINATION MIT DEM ALPHA-BLOCKER TAMSULOSIN
Daten aus der 4-jährigen CombAT Studie, in der Dutasterid 0,5 mg (n = 1.623) und Tamsulosin 0,4 mg (n = 1.611) einmal täg- lich allein und in Kombination (n = 1.610) verglichen wurden, zeigten, dass die Häufig- keit aller vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt beurteilten unerwünschten Ereignisse wäh- rend des ersten, zweiten, dritten und vierten Behandlungsjahres für die Dutasterid/Tam- sulosin-Kombinationstherapie 22 %, 6 %, 4 % und 2 %, für die Dutasterid-Monothe- rapie 15 %, 6 %, 3 % und 2 % und für die
Tamsulosin-Monotherapie 13 %, 5 %, 2 % und 2 % betrug. Die größere Häufigkeit von Nebenwirkungen im ersten Behandlungs- jahr in der Gruppe der Kombinationstherapie beruhte auf einer größeren Häufigkeit von reproduktiven Funktionsstörungen, beson- ders Ejakulationsstörungen, die in dieser Gruppe beobachtet wurden.
Die folgenden vom Prüfarzt als arzneimittel- bedingt beurteilten unerwünschten Ereignis- se wurden in der CombAT Studie mit einer Häufigkeit von mehr als oder genau 1 % für das erste Behandlungsjahr berichtet; die Häufigkeit dieser Ereignisse während der vier Behandlungsjahre ist in der nebenste- henden Tabelle dargestellt.
SONSTIGE DATEN
In der REDUCE Studie zeigte sich eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 – 10 bei mit Dutasterid behandelten Männern im Vergleich zu Pla- cebo (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Ob die Wirkung von Dutasterid, das Prostatavolu- men zu reduzieren, oder studienbezogene Faktoren die Ergebnisse dieser Studie be- einflussten, konnte nicht nachgewiesen wer- den.
In klinischen Prüfungen sowie in der Phase nach Markteinführung wurde über folgende Nebenwirkung berichtet: Brustkrebs bei Männern (siehe Abschnitt 4.4).
Hydrierte Phospholipide (Soja) können sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-
| System- organklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit während des Behandlungszeitraums | |||
| Jahr 1 | Jahr 2 | Jahr 3 | Jahr 4 | ||
| Kombinationa (n) | (n = 1.610) | (n = 1.428) | (n = 1.283) | (n = 1.200) | |
| Dutasterid | (n = 1.623) | (n = 1.464) | (n = 1.325) | (n = 1.200) | |
| Tamsulosin | (n = 1.611) | (n = 1.468) | (n = 1.281) | (n = 1.112) | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindel | ||||
| Kombinationa | 1,4 % | 0,1 % | < 0,1 % | 0,2 % | |
| Dutasterid | 0,7 % | 0,1 % | < 0,1 % | < 0,1 % | |
| Tamsulosin | 1,3 % | 0,4 % | < 0,1 % | 0 % | |
| Herzerkrankungen | Herzinsuffizienz (zusammengesetzter Parameterb) | ||||
| Kombinationa | 0,2 % | 0,4 % | 0,2 % | 0,2 % | |
| Dutasterid | < 0,1 % | 0,1 % | < 0,1 % | 0 % | |
| Tamsulosin | 0,1 % | < 0,1 % | 0,4 % | 0,2 % | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Impotenzc | ||||
| Kombinationa | 6,3 % | 1,8 % | 0,9 % | 0,4 % | |
| Dutasterid | 5,1 % | 1,6 % | 0,6 % | 0,3 % | |
| Tamsulosin | 3,3 % | 1,0 % | 0,6 % | 1,1 % | |
| Veränderte (verringerte) Libidoc | |||||
| Kombinationa | 5,3 % | 0,8 % | 0,2 % | 0 % | |
| Dutasterid | 3,8 % | 1,0 % | 0,2 % | 0 % | |
| Tamsulosin | 2,5 % | 0,7 % | 0,2 % | < 0,1 % | |
| Ejakulationsstörungenc^ | |||||
| Kombinationa | 9,0 % | 1,0 % | 0,5 % | < 0,1 % | |
| Dutasterid | 1,5 % | 0,5 % | 0,2 % | 0,3 % | |
| Tamsulosin | 2,7 % | 0,5 % | 0,2 % | 0,3 % | |
| Beschwerden in der Brustd | |||||
| Kombinationa | 2,1 % | 0,8 % | 0,9 % | 0,6 % | |
| Dutasterid | 1,7 % | 1,2 % | 0,5 % | 0,7 % | |
| Tamsulosin | 0,8 % | 0,4 % | 0,2 % | 0 % | |
a Kombination = 0,5 mg Dutasterid einmal täglich plus 0,4 mg Tamsulosin einmal täglich.
b Der zusammengesetzte Parameter „Herzinsuffizienz“ umfasst kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, links-ventrikuläre Insuffizienz, akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, akute links-ventrikuläre Insuffizienz, rechts-ventrikuläre Insuffizienz, akute rechts-ventrikuläre Insuffizienz, ventrikuläre Insuffizienz, kardiopulmonale Insuffizienz, kongestive Kardiomyopathie.
c Diese sexuellen Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Dutasterid-Behandlung (welche die Mono- und die Kombinationstherapie mit Tamsulosin einschließt). Diese Neben- wirkungen können auch nach dem Absetzen der Behandlung andauern. Die Rolle von Dutasterid bei Persistenz der Symptomatik ist nicht bekannt.
d Einschließlich Spannungsgefühl in der Brust und Vergrößerung der Brust.
^ Einschließlich verringertes Spermavolumen.
liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
In Untersuchungen mit Avodart an Freiwilli- gen wurde Dutasterid 7 Tage lang in tägli- chen Einzeldosen von bis zu 40 mg/Tag (dem 80fachen der therapeutischen Dosis) angewendet, wobei sich keine wesentlichen Bedenken bezüglich der Sicherheit ergaben. In klinischen Studien wurden über 6 Monate hinweg Dosen von 5 mg täglich angewen- det. Dabei traten keine weiteren Nebenwir- kungen auf als die, welche bei der therapeu-
tischen Dosis von 0,5 mg beobachtet wur-
den. Es gibt kein spezielles Gegenmittel gegen Avodart, daher sind bei Verdacht auf eine Überdosis die üblichen symptoma- tischen und unterstützenden Therapiemaß- nahmen anzuwenden.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Testoste- ron-5-alpha-Reduktase-Inhibitoren,
ATC-Code: G04C B02
Dutasterid reduziert die Konzentration des zirkulierenden Dihydrotestosterons (DHT) durch Hemmung der 5-alpha-Reduktase- Isoenzyme vom Typ 1 und Typ 2, die für die Umwandlung von Testosteron in DHT ver- antwortlich sind.
AVODART ALS MONOTHERAPIE
Wirkungen auf DHT/Testosteron
Die DHT-senkende Wirkung bei täglicher Gabe von Avodart ist dosisabhängig und wird innerhalb von 1 bis 2 Wochen beob- achtet (85 % bzw. 90 % Reduktion).
Bei Patienten mit BPH, die mit Einzeldosen von 0,5 mg/Tag Dutasterid behandelt wur- den, betrug die mediane Serum-DHT-Re- duktion nach 1 Jahr 94 % und nach 2 Jah- ren 93 %. Der mediane Anstieg des Serum- testosterons lag sowohl nach 1 wie nach 2 Jahren bei 19 %.
Wirkung auf das Prostatavolumen
Eine signifikante Verringerung des Prosta- tavolumens wurde schon einen Monat nach Behandlungsbeginn beobachtet und setzte sich bis Ende des 24. Monats fort (p < 0,001). Avodart führte zu einer mittleren
Abnahme des Prostatagesamtvolumens um 23,6 % (von 54,9 ml zu Beginn auf 42,1 ml) im 12. Monat im Vergleich zu einer mittleren Senkung von 0,5 % (von 54,0 ml auf 53,7 ml) in der Placebo-Gruppe. Bereits einen Monat nach Behandlungsbeginn kam es ebenfalls zu einer signifikanten (p < 0,001) Abnahme des Volumens der Übergangszone der Prostata, die sich bis zum Ende des 24. Mo- nats fortsetzte, wobei die mittlere Reduktion des Volumens der Übergangszone der Prostata in der Avodart-Gruppe 17,8 % be- trug (von 26,8 ml zu Beginn auf 21,4 ml), im Vergleich zu einer mittleren Zunahme von 7,9 % (von 26,8 ml auf 27,5 ml) bis zum
12. Monat in der Placebo-Gruppe. Die Ver- ringerung des Prostatavolumens, die wäh- rend der ersten 2 Jahre der doppelblinden Behandlung zu erkennen war, blieb während zusätzlicher 2 Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien beste- hen. Die Reduktion der Prostatagröße führt zur Besserung der Symptome und vermin- dert das Risiko von akutem Harnverhalt und chirurgischen Interventionen als Folge des BPH-Syndroms.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In drei multizentrischen, multinationalen, Placebo-kontrollierten Doppelblind-Studien wurde die Wirksamkeit von Avodart über 2 Jahre in einer Dosis von 0,5 mg/Tag bei
4.325 männlichen Patienten mit mäßigen bis schweren BPH-Symptomen untersucht. Die Prostatagröße der Patienten betrug ≥ 30 ml, die PSA-Werte lagen im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml. Die Studien wurden als open-label Studien (nicht-verblindet) auf insgesamt 4 Jahre verlängert. Alle Patienten, die in den Studien verblieben, erhielten dieselbe Dosierung von 0,5 mg Dutasterid. An den Studien nahmen 37 % der zunächst für Placebo randomisierten und 40 % der für Dutasterid randomisierten Patienten teil. Die Mehrheit (71 %) der 2.340 teilnehmenden Patienten der open-label Phasen schlossen die zusätzlichen 2 Jahre ab.
Die wichtigsten klinischen Wirksamkeitspa- rameter waren der Symptom-Index der American Urological Association (AUA-SI), der maximale Harnfluss (Qmax) sowie die Inzidenz des akuten Harnverhalts und der chirurgischen Intervention als Folge des BPH-Syndroms.
Der AUA-SI ist ein Fragebogen mit 7 Fragen zur BPH-Symptomatik, wobei maximal ein Wert von 35 Punkten erreicht werden kann. Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen Punktwert von et- wa 17. Nach sechsmonatiger, einjähriger und zweijähriger Behandlung zeigte die Pla- cebo-Gruppe eine durchschnittliche Besse- rung um 2,5, 2,5 bzw. 2,3 Punkte, während die Avodart-Gruppe sich um 3,2, 3,8 bzw. 4,5 Punkte besserte. Die Unterschiede zwi- schen den beiden Patientengruppen waren statistisch signifikant. Die Verbesserung des AUA-SI, die während der ersten 2 Jahre der doppelblinden Behandlung zu erkennen war, blieb während 2 zusätzlicher Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien bestehen.
Qmax (maximaler Harnfluss)
Der mittlere Qmax-Ausgangswert für die Studien betrug etwa 10 ml/sek (normaler
Qmax ≥ 15 ml/sek). Nach einjähriger sowie nach zweijähriger Behandlung hatte sich der Harnfluss in der Placebo-Gruppe um jeweils 0,8 bzw. 0,9 ml/sek und in der Avo- dart-Gruppe um 1,7 bzw. 2,0 ml/sek gebes- sert. Der Unterschied zwischen den Grup- pen war von Monat 1 bis Monat 24 statis- tisch signifikant. Der Anstieg der maximalen Harnflussrate während der ersten 2 Jahre doppelblinder Behandlung blieb während
2 zusätzlicher Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien beste- hen.
Akuter Harnverhalt und Operationen
Nach zweijähriger Behandlung betrug die Inzidenz des akuten Harnverhalts (AUR) 4,2 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 1,8 % in der Avodart-Gruppe (Risikore- duktion um 57 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 42 Patienten (95 %-Konfidenzintervall 30 bis 73) zwei Jahre lang behandelt werden müssen, um einen Fall von AUR zu verhin- dern.
Nach zwei Jahren betrug die Inzidenz von chirurgischen Eingriffen im Zusammenhang mit BPH 4,1 % in der Placebo-Gruppe und 2,2 % in der Avodart-Gruppe (Risikoreduk- tion um 48 %). Dieser Unterschied ist statis- tisch signifikant und bedeutet, dass 51 Pa- tienten (95 %-Konfidenzintervall 33 bis
109) zwei Jahre lang behandelt werden müssen, um bei einem Patienten einen chi- rurgischen Eingriff zu vermeiden.
Haarwachstum
Die Auswirkung von Dutasterid auf das Haarwachstum wurde im Rahmen der Pha- se-III-Studien der klinischen Prüfung nicht untersucht. Allerdings können 5-alpha- Reduktase-Inhibitoren bei Patienten mit Haarverlust vom männlichen Typ (androge- netische Alopezie des Mannes) den Haar- ausfall reduzieren und neues Haarwachstum herbeiführen.
Schilddrüsenfunktion
Die Schilddrüsenfunktion wurde in einer ein- jährigen Studie an gesunden männlichen Probanden untersucht. Der Spiegel des freien Thyroxins blieb unter Dutasterid stabil, während der TSH-Spiegel im Vergleich zu Placebo am Ende der einjährigen Behand- lung geringfügig anstieg (um 0,4 μIU/ml). Da aber die TSH-Spiegel variierten, die Median- bereiche des TSH (1,4 bis 1,9 μIU/ml) inner- halb der Normalgrenzen (0,5 bis 5/6 μIU/ml) und die Spiegel des freien Thyroxins inner- halb der Normalgrenzen konstant blieben sowie unter Dutasterid vergleichbar mit Pla- cebo waren, wurden die TSH-Veränderun- gen nicht als klinisch relevant eingestuft. Klinische Hinweise auf eine Beeinträchti- gung der Schilddrüsenfunktion durch Duta- sterid fanden sich in keiner der klinischen Studien.
Neoplasien der Brust
In den zweijährigen klinischen Studien, mit denen insgesamt eine Dutasterid-Exposi- tion von 3.374 Patientenjahren erreicht wur- de, und zum Zeitpunkt der Zulassung in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden 2 Fälle mit Brustkrebs bei Männern bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemel-
det. In den vierjährigen klinischen Studien CombAT und REDUCE, mit denen eine Dutasterid-Exposition von 17.489 Patien- tenjahren und eine Exposition mit Dutasterid und Tamsulosin von 5.027 Patientenjahren erreicht wurde, wurde in keiner der Behand- lungsgruppen ein Fall von Brustkrebs be- richtet.
Zwei epidemiologische Fall-Kontroll-Stu- dien, eine davon durchgeführt in einer ame- rikanischen (n = 339 Brustkrebsfälle und n = 6.780 Kontrollpersonen), die andere in einer britischen (n = 398 Brustkrebsfälle und n = 3.930 Kontrollpersonen) Gesund- heitsdatenbank, haben kein erhöhtes Risi- ko für die Entwicklung von Brustkrebs bei Männern durch die Einnahme von 5-alpha- Reduktase-Inhibitoren gezeigt (siehe Ab- schnitt 4.4). Ergebnisse aus der ersten Stu- die haben keinen positiven Zusammenhang zu Brustkrebs bei Männern identifiziert (re- latives Risiko für ≥ 1 Jahr Einnahme vor Brustkrebs Diagnose verglichen zu < 1 Jahr Einnahme: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). In der zweiten Studie war das geschätzte Risiko- verhältnis für Brustkrebs assoziiert mit der Einnahme von 5-alpha-Reduktase-Inhibito- ren im Vergleich zur Nicht-Einnahme 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87).
Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Brustkrebs bei Männern und einer Langzeiteinnahme von Dutasterid wurde nicht festgestellt.
Fertilität des Mannes
Die Auswirkungen von Dutasterid 0,5 mg/Tag auf Spermaeigenschaften wurde an ge- sunden Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 Jahren (n = 27 Dutasterid, n = 23 Pla- cebo) über eine Behandlungsdauer von 52 Wochen und eine Nachbeobachtungs- phase nach Behandlung von 24 Wochen untersucht. Nach 52 Wochen betrug die durchschnittliche Reduktion von Spermien- zahl, Ejakulatvolumen und Spermien-Motili- tät gegenüber den Ausgangswerten in der Dutasterid-Gruppe, nach Adjustierung um die jeweilige Reduktion in der Placebo- Gruppe, 23 %, 26 % bzw. 18 %.
Die Konzentration und die Morphologie der Spermien waren nicht beeinflusst. Nach der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase ver- blieb die durchschnittliche Reduktion der Spermienzahl gegenüber dem Ausgangs- wert in der Dutasterid-Gruppe bei 23 %. Während die durchschnittlichen Werte für alle Parameter zu allen Zeitpunkten im Nor- malbereich blieben und nicht die vorher definierten Kriterien für eine klinisch signifi- kante Änderung (30 %) erreichten, hatten zwei Probanden in der Dutasterid-Gruppe nach 52 Wochen eine Abnahme der Sper- mienzahl um mehr als 90 % gegenüber den Ausgangswerten. Beide zeigten eine par- tielle Erholung in der 24-wöchigen Nach- beobachtungsphase. Die Möglichkeit einer reduzierten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.
AVODART IN KOMBINATION MIT DEM ALPHA-BLOCKER TAMSULOSIN
Avodart 0,5 mg/Tag (n = 1.623), Tamsulosin 0,4 mg/Tag (n = 1.611) oder die Kombina- tion von Avodart 0,5 mg plus Tamsulosin 0,4 mg (n = 1.610) wurde bei männlichen Patienten mit mäßigen bis schweren Symp-
tomen von BPH, die in einer multizentri- schen, multinationalen, randomisierten, dop- pelblinden, parallelen Studie (der CombAT Studie) ein Prostatavolumen von ≥ 30 ml und einen PSA-Wert im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml hatten, bewertet. Ungefähr 53 % der Patienten hatten eine Vorbehandlung mit 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren oder Alpha-Blockern. Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit während der ersten zwei Jah- re der Behandlung war die Änderung des International Prostate Symptom Score (IPSS), ein 8-Punkte-Fragebogen, basie- rend auf dem AUA-SI mit einer zusätzlichen Frage zur Lebensqualität.
Die sekundären Endpunkte zur Wirksam- keit nach 2 Jahren umfassten die maximale Harnflussrate (Qmax) und das Prostatavolu-
men. Die Kombination erzielte für den IPSS
eine Signifikanz ab Monat 3 im Vergleich zu Avodart und ab Monat 9 im Vergleich zu Tamsulosin. Im Hinblick auf Qmax erzielte die Kombination eine Signifikanz ab Monat 6 sowohl im Vergleich zu Avodart als auch zu Tamsulosin.
Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit nach 4 Behandlungsjahren war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines akuten Harnverhalts oder einer BPH-bedingten Operation. Nach vier Behandlungsjahren verringerte die Kom- binationstherapie das Risiko von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation statistisch signifikant (65,8 % Ri- sikoreduktion p < 0,001 [95 %-Konfidenzin- tervall 54,7 % bis 74,1 %]) im Vergleich zur
Tamsulosin-Monotherapie. Die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder einer BPH-beding- ten Operation nach vier Jahren lag bei 4,2 % für die Kombinationstherapie und 11,9 % für Tamsulosin (p < 0,001). Im Vergleich zur Avodart-Monotherapie verringerte die Kom- binationstherapie das Risiko von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Ope- ration um 19,6 % (p = 0,18 [95 %-Konfi- denzintervall –10,9 % bis 41,7 %]). Die Inzi- denz eines akuten Harnverhalts oder einer BPH-bedingten Operation nach vier Jahren war 4,2 % für die Kombinationstherapie und 5,2 % für Avodart.
Die sekundären Endpunkte zur Wirksam- keit nach 4 Behandlungsjahren umfassten die Zeit bis zur klinischen Progression (de- finiert als ein zusammengesetzter Parame- ter aus einer Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkon- tinenz, Harnwegsinfektionen und Nierenin- suffizienz), die Änderung des International Prostate Symptom Score (IPSS), die maxi- male Harnflussrate (Qmax) und das Prostata- volumen. Die Ergebnisse nach 4 Behand- lungsjahren sind im Folgenden dargestellt:
Siehe Tabelle unten
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
In einer vierjährigen BPH-Studie mit 4.844 Männern unter der Behandlung mit Avodart in Kombination mit Tamsulosin (der CombAT Studie) war die Inzidenz des zu-
sammengesetzten Parameters „Herzinsuf- fizienz“ in der Kombinations-Gruppe (14/1.610; 0,9 %) höher als in jeder der beiden Monotherapie-Gruppen: Avodart (4/1.623; 0,2 %) und Tamsulosin (10/1.611; 0,6 %).
In einer weiteren vierjährigen Studie (der REDUCE Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgegangener negativer Biopsie für ein Prostatakarzinom und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) be- stand eine höhere Inzidenz des zusam- mengesetzten Parameters „Herzinsuffizienz“ bei Studienteilnehmern, die einmal täglich 0,5 mg Avodart einnahmen (30/4.105; 0,7 %) im Vergleich zu Studienteilnehmern, die Pla- cebo einnahmen (16/4.126; 0,4 %). Eine Post Hoc Analyse dieser Studie zeigte eine hö- here Inzidenz des zusammengesetzten Pa- rameters „Herzinsuffizienz“ bei Studienteil- nehmern, die Avodart und einen Alpha-Blo- cker einnahmen (12/1.152; 1,0 %), im Ver- gleich zu Studienteilnehmern, die nur Avo- dart und keinen Alpha-Blocker (18/2.953; 0,6 %), Placebo und einen Alpha-Blocker (1/1.399; < 0,1 %) oder Placebo und keinen Alpha-Blocker einnahmen (15/2.727; 0,6 %) (siehe Abschnitt 4.4).
In einer Meta-Analyse von 12 randomisierten, Placebo- oder Vergleichspräparat-kontrol- lierten klinischen Studien (n = 18.802), in welchen das Risiko der Entwicklung von kardiovaskulären Nebenwirkungen durch die Einnahme von Avodart ausgewertet wurde (durch einen Vergleich mit Kontroll- gruppen), wurde kein konsistenter, statis- tisch signifikanter Risikoanstieg für Herzin- suffizienz (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57),
akuten Herzinfarkt (RR 1,00; 95 % CI 0,77,
1,30) oder Schlaganfall (RR 1,20; 95 % CI
0,88, 1,64) gefunden.
Prostatakarzinom und höhergradige Tumore
In einem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Avodart (der REDUCE Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Biopsie für Prostatakarzinom und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) lagen für 6.706 Studienteilnehmer die Daten einer Nadel- biopsie der Prostata (hauptsächlich durch das Protokoll vorgeschrieben) zur Analyse vor, um den Gleason-Score bestimmen zu können. Bei 1.517 Studienteilnehmern wur- de im Rahmen der Studie ein Prostatakarzi- nom diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzi- nome wurde in beiden Behandlungsgrup- pen als niedriggradig diagnostiziert (Glea-
| Parameter | Zeitpunkt | Kombination | Avodart | Tamsulosin |
| Akuter Harnverhalt oder BPH-bedingte Operation (%) | Inzidenz nach 48 Monaten | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| Klinische Progression* (%) | Monat 48 | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| IPSS (Einheiten) | [Ausgangswert] | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| Monat 48 (Abweichungen | – 6,3 | – 5,3b | – 3,8a | |
| vom Ausgangswert) | ||||
| Qmax (ml/sec) | [Ausgangswert] | [10,9] | [10,6] | [10,7] |
| Monat 48 (Abweichungen | 2,4 | 2,0 | 0,7a | |
| vom Ausgangswert) | ||||
| Prostatavolumen (ml) | [Ausgangswert] | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| Monat 48 (% Abweichun- | – 27,3 | – 28,0 | + 4,6a | |
| gen vom Ausgangswert) | ||||
| Volumen der | [Ausgangswert] | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| Transitionalzone der | Monat 48 (% Abweichun- | – 17,9 | – 26,5 | 18,2a |
| Prostata (ml)# | gen vom Ausgangswert) | |||
| BPH Impact Index (BII) | [Ausgangswert] | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| (Einheiten) | Monat 48 (Abweichungen | – 2,2 | – 1,8b | – 1,2a |
| vom Ausgangswert) | ||||
| IPSS Frage 8 | [Ausgangswert] | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| (BPH-bedingter | Monat 48 (Abweichungen | – 1,5 | – 1,3b | – 1,1a |
| Gesundheitszustand) | vom Ausgangswert) | |||
| (Einheiten) |
Die Ausgangswerte sind Mittelwerte und Veränderungen vom Ausgangswert sind adjustierte
mittlere Veränderungen.
November 2017* Die klinische Progression wurde als ein zusammengesetzter Parameter definiert aus einer Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizienz.
# Gemessen in ausgewählten Prüfzentren (13 % der randomisierten Patienten)
a Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Tamsulosin-Monotherapie eine statistische Signifikanz von p < 0,001
b Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Avodart eine statistische Signifikanz von p < 0,001
son 5 – 6; 70 %).
Es bestand eine höhere Inzidenz von Pros- tatakarzinomen mit Gleason-Score 8 – 10 in der Avodart-Gruppe (n = 29; 0,9 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). In den Jahren 1 – 2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Kar- zinomen mit Gleason-Score 8 – 10 in der Avodart-Gruppe (n = 17; 0,5 %) mit derjeni-
gen in der Placebo-Gruppe (n = 18; 0,5 %) vergleichbar. In den Jahren 3 – 4 wurden in der Avodart-Gruppe (n = 12; 0,5 %) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8 – 10 als in der Placebo-Gruppe (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035) diagnostiziert. Es sind keine Daten über die Wirkung von Avodart auf das Risiko von Prostatakarzinomen bei Männern über 4 Jahre hinaus verfügbar. Der prozentuale Anteil von Studienteilneh- mern, bei denen Karzinome mit Gleason- Score 8 – 10 diagnostiziert wurden, war über alle Studienabschnitte (Jahre 1 – 2 und Jahre 3 – 4) in der Avodart-Gruppe konsistent (0,5 % in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3 – 4 der prozentuale Anteil von Studienteilneh- mern, bei denen Karzinome mit Gleason- Score 8 – 10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1 – 2 (< 0,1 % versus 0,5 %) (siehe Abschnitt 4.4). Es bestand kein Unterschied in der Inzidenz von Karzinomen mit Gleason-Score 7 – 10 (p = 0,81).
Die zusätzliche zweijährige Folgestudie der REDUCE-Studie hat keine neuen Fälle von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 – 10 identifiziert.
In einer vierjährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vor- schrieb, sondern alle Diagnosen von Pros- tatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien be- ruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8 – 10 für Avodart (n = 8; 0,5 %), für Tamsulosin (n = 11; 0,7 %) und für die Kombinationsbehandlung (n = 5; 0,3 %).
Vier unterschiedliche epidemiologische, po- pulationsbezogene Studien (zwei Studien basierend auf einer Gesamtpopulation von 174.895, eine basierend auf einer Popula- tion von 13.892 und eine basierend auf einer Population von 38.058) haben ge- zeigt, dass die Einnahme von 5-alpha-Re- duktase-Inhibitoren weder mit dem Vorkom- men von hochgradigem Prostatakarzinom noch mit Prostatakarzinom- oder Gesamt- mortalität assoziiert ist.
Der Zusammenhang zwischen Avodart und höhergradigem Prostatakarzinom ist nicht klar.
Auswirkungen auf die Sexualfunktion:
Die Auswirkungen der festen Dosiskombi- nation von Dutasterid und Tamsulosin auf die Sexualfunktion wurden in einer doppel- blinden, Placebo-kontrollierten Studie an sexuell aktiven Männern mit BPH ausge- wertet (Kombination aus Dutasterid und Tamsulosin: n = 243, Placebo: n = 246). Es wurde eine statistisch signifikant (p < 0,001) größere Abnahme (Verschlechterung) des Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) Gesamt-Scores in der Kombinationsgrup- pe nach 12 Monaten beobachtet. Die Ab- nahme hing überwiegend mit einer Ver- schlechterung in der Domäne für die ejaku- latorische Funktion und der Domäne für die sexuelle Gesamtzufriedenheit zusammen und nicht mit der Domäne für die Erektions- funktion. Diese Effekte hatten keinen Ein- fluss auf die Einschätzung der Studienteil- nehmer vom Kombinationsmedikament, die im Vergleich zu Placebo mit einer statis- tisch signifikant (p < 0,05) größeren Ge-
samtzufriedenheit während der gesamten Studiendauer bewertet wurde.
Etwa die Hälfte der während der 12-mona- tigen Behandlungszeit in dieser Studie auf- tretenden sexuellen Nebenwirkungen ver- schwand innerhalb der 6-monatigen Nach- beobachtungsphase nach Ende der Be- handlung.
Für die Kombination aus Dutasterid und Tamsulosin und die Monotherapie mit Du- tasterid ist bekannt, dass sie Nebenwirkun- gen in der Sexualfunktion verursachen (siehe Abschnitt 4.8).
Wie in anderen Studien beobachtet, unter anderem in der CombAT und REDUCE Stu- die, nimmt die Inzidenz von Nebenwirkun- gen, bezogen auf die Sexualfunktion, zeit- lich unter fortgesetzter Therapie ab.
Resorption
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Dutasterid beträgt die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Serumkon- zentration 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 60 %. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.
Verteilung
Dutasterid hat ein großes Verteilungsvolu- men (300 bis 500 l) und eine starke Plasma- proteinbindung (> 99,5 %). Nach täglicher Gabe erreicht die Dutasterid-Serumkonzen- tration nach einem Monat 65 % des Steady State und nach drei Monaten etwa 90 %. Nach sechsmonatiger Verabreichung der täglichen Dosis von 0,5 mg werden Stea- dy-State-Serumkonzentrationen (Css) von etwa 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich ge- hen 11,5 % des Dutasterid aus dem Serum in die Samenflüssigkeit über.
Biotransformation
Dutasterid wird in vivo extensiv metaboli- siert. In vitro wird Dutasterid durch die Cyto- chrome P450 3A4 und 3A5 in drei mono- hydroxylierte Metaboliten und einen dihy- droxylierten Metaboliten metabolisiert.
Nach oraler Gabe von 0,5 mg/Tag Dutasterid werden bis zum Erreichen des Steady State 1,0 % bis 15,4 % (im Mittel 5,4 %) der ver- abreichten Dosis als unverändertes Duta- sterid mit dem Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird in Form der 4 Hauptmetaboliten, die jeweils 39 %, 21 %, 7 % und 7 % der abgebauten Substanz ausmachen, und von 6 Nebenmetaboliten (jeweils unter 5 %) mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschlichen Urin sind nur sehr geringe Mengen unver- änderten Dutasterids (weniger als 0,1 % der Dosis) nachweisbar.
Elimination
Die Elimination von Dutasterid ist dosisab- hängig und scheint auf zwei parallelen We- gen abzulaufen, wobei der eine Eliminations- weg bei klinisch relevanten Konzentrationen gesättigt sein kann, der andere nicht.
Bei niedrigen Serumkonzentrationen (weni- ger als 3 ng/ml) erfolgt eine schnelle Clear- ance von Dutasterid sowohl über den kon- zentrationsabhängigen als auch über den konzentrationsunabhängigen Eliminations- weg. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weni-
ger war eine schnelle Clearance und eine mit 3 bis 9 Tagen kurze Halbwertszeit nach- zuweisen.
Bei therapeutischen Konzentrationen und wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag domi- niert der langsamere lineare Eliminations- weg, und die Halbwertszeit beträgt etwa 3 bis 5 Wochen.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bei 36 gesunden männlichen Probanden im Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Dutasterid untersucht. Es wurde kein signi- fikanter Einfluss des Alters auf die Dutaste- rid-Exposition beobachtet, jedoch war die Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren kürzer. Die Halbwertszeit bei der Gruppe der 50- bis 69-Jährigen unterschied sich nicht signifikant von derjenigen, die man bei der Gruppe der über 70-Jährigen gese- hen hatte.
Niereninsuffizienz
Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang nicht untersucht. Allerdings finden sich im menschlichen Urin weniger als 0,1 % einer Dutasterid Steady-State-Dosis von 0,5 mg wieder, so dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz kein signifikanter Anstieg der Dutasterid-Plasmakonzentration zu er- warten ist (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörungen
Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wur- de bislang nicht untersucht (siehe Ab- schnitt 4.3). Da aber Dutasterid überwiegend über den Stoffwechsel eliminiert wird, kann man davon ausgehen, dass die Plasma- spiegel bei diesen Patienten erhöht sind und die Halbwertszeit von Dutasterid ver- längert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).