Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Fachinfo - Retrovir 10 mg/ml
Retrovir 10 mg/ml i.v. ist angezeigt zur Kurz- zeitbehandlung schwerwiegender Erschei- nungsformen der HIV-Infektion bei Patienten mit einem erworbenen Immundefizienzsyn- drom (AIDS), die Retrovir nicht als orale Darreichungsform einnehmen können. Wenn möglich soll Retrovir 10 mg/ml i.v. nicht als Monotherapie für dieses Anwen- dungsgebiet angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).
Die Chemoprophylaxe mit Retrovir ist ange- zeigt bei HIV-positiven Schwangeren (nach der 14. Schwangerschaftswoche) zur Prä- vention der materno-fetalen HIV-Transmis- sion und zur Primärprophylaxe einer HIV- Infektion bei Neugeborenen. Retrovir 10 mg/ ml i.v. sollte nur angewendet werden, wenn die Behandlung mit einer oralen Darrei- chungsform nicht möglich ist (außer wäh- rend der Wehen und der Entbindung – siehe Abschnitt 4.2).
Retrovir sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, verschrieben werden.
Die erforderliche Dosis an Retrovir 10 mg/ml
i.v. muss in verdünnter Form und langsam über 1 Stunde infundiert werden.
Retrovir 10 mg/ml i.v. darf NICHT intramus- kulär angewendet werden.
Verdünnung: Retrovir 10 mg/ml i.v. muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).
August 2022Dosierung bei Erwachsenen: Eine intra- venöse Dosierung von 1 bzw. 2 mg Zidovu- din/kg Körpergewicht alle 4 Stunden ent- spricht in etwa der Exposition (AUC) bei oraler Gabe von 1,5 bzw. 3,0 mg/kg alle 4 Stunden (entsprechend einer oralen Ta- gesdosis von ca. 600 bzw. 1200 mg für einen 70 kg schweren Patienten). Für Retrovir zur oralen Anwendung beträgt die derzeit emp- fohlene Dosierung 250 mg bis 300 mg zwei- mal täglich. Diese derzeitige Dosierung wird im Rahmen einer Mehrfach-Kombinations- therapie angewendet.
Retrovir 10 mg/ml i.v. soll nur so lange an- gewendet werden, bis eine Umstellung auf die orale Therapie möglich ist.
Dosierung bei Kindern: Über die Anwen- dung von Retrovir 10 mg/ml i.v. bei Kindern liegen begrenzte Daten vor und zwar für Dosierungen zwischen 80 und 160 mg/m2,
die alle 6 Stunden (320 – 640 mg/m2/Tag) intravenös appliziert wurden. Die Exposition nach einer Dosierung von 120 mg/m2 alle 6 Stunden entspricht ungefähr einer oralen Dosierung von 180 mg/m2 alle 6 Stunden. Eine orale Retrovir-Dosis von 360 bis 480 mg/m2/Tag entspricht ungefähr einer intravenösen Dosierung von 240 bis 320 mg/m2/Tag.
Dosierung zur Prävention der materno- fetalen HIV-Transmission: Schwangere (nach der 14. Schwangerschaftswoche) sollen bis zum Einsetzen der Wehen 500 mg/ Tag (aufgeteilt in 5 Einzeldosen zu 100 mg) einnehmen. Während der Wehen und der Entbindung sollte Retrovir 10 mg/ml i.v. Kon- zentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Initialdosis von 2 mg/kg Körperge- wicht über 1 Stunde intravenös infundiert werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/kg Körpergewicht/h, bis die Nabelschnur durchtrennt ist.
Neugeborene sollten alle 6 Stunden oral 0,2 ml/kg (2 mg/kg) Körpergewicht der Lösung zum Einnehmen erhalten, begin- nend innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt und bis zum Alter von 6 Wochen.
Bei der Berechnung der Dosierungen für Neugeborene ist aufgrund der er- forderlichen geringen Volumina der Lö- sung zum Einnehmen Vorsicht geboten. Um die Dosiergenauigkeit zu gewährleis- ten, sollte eine Dosierspritze mit 0,1 ml- Skalierung in entsprechender Größe ver- wendet werden, sodass eine exakte orale Dosierung bei Neugeborenen sichergestellt werden kann (siehe Fachinformation der Lösung zum Einnehmen).Wenn eine orale Gabe nicht möglich ist, wird Retrovir intravenös infundiert. Hierbei wird eine Einzeldosis von 1,5 mg/kg Kör- pergewicht (infundiert über 30 Minuten) alle 6 Stunden verabreicht.
Bei geplantem Kaiserschnitt soll die Infusion 4 Stunden vor der Operation beginnen. Beim Vorliegen von Senkwehen soll die Retrovir-Infusion abgebrochen und die Be- handlung mit einer oralen Darreichungsform fortgesetzt werden.
Dosisanpassung bei Patienten mit häma- tologischen Nebenwirkungen: Bei Patien- ten, deren Hämoglobin oder deren neutro- phile Granulozyten auf klinisch bedeutsame Werte abgefallen sind, sollte eine Substitu- tion von Zidovudin in Betracht gezogen werden. Andere mögliche Ursachen für eine Anämie oder Neutropenie sollten ausge- schlossen werden. Bei Fehlen von Behand- lungsalternativen sollte eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Retrovir in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4).
Dosierung bei älteren Patienten: Die Pharmakokinetik von Zidovudin bei Patien- ten über 65 Jahren wurde nicht untersucht und es liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen wie
z. B. einer Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parame- ter ist bei diesen Patienten besondere Vor- sicht angezeigt, eine angemessene Über- wachung der Patienten vor und während der Behandlung mit Retrovir wird empfohlen.
Dosierung bei Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohlene i.v. Dosierung 1 mg/kg 3- bis 4-mal täglich. Dies entspricht der derzeit empfohlenen oralen Dosierung für diese Patientengruppe von 300 mg bis 400 mg bei einer Bioverfügbarkeit von 60–70 %. Die hämatologischen Werte und die klinische Wirkung sollen als Parameter bei der Ent- scheidung über eine eventuell notwendige Dosisanpassung herangezogen werden.
Für Patienten mit terminaler Niereninsuffi- zienz, die mittels Hämodialyse oder Perito- nealdialyse behandelt werden, beträgt die empfohlene Dosis 100 mg alle 6 bis 8 Stun- den (300 mg bis 400 mg täglich) (siehe Ab- schnitt 5.2).
Dosierung bei Patienten mit einge- schränkter Leberfunktion: Die vorliegen- den Daten über Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin infolge der verringerten Glucuronidierung bei Pa- tienten mit eingeschränkter Leberfunktion akkumulieren kann. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein, jedoch kann eine genaue Dosierungsempfehlung aufgrund der großen Variabilität hinsichtlich der Zido- vudin-Exposition bei Patienten mit mittelgra- diger bis schwerer Lebererkrankung nicht gegeben werden. Falls eine Überwachung der Zidovudin-Spiegel im Plasma nicht möglich ist, soll der behandelnde Arzt den Patienten auf Anzeichen von Unverträg- lichkeit wie die Entwicklung von hämatolo- gischen Nebenwirkungen (Anämie, Leuko- penie, Neutropenie) überwachen, die Dosis reduzieren und/oder die Dosierungsinter- valle angemessen vergrößern (siehe Ab- schnitt 4.4).
Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstel- lung einer Infusionslösung ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Überemp- findlichkeit gegen Zidovudin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- standteile.
Retrovir 10 mg/ml i.v. darf nicht bei Patienten mit abnorm niedrigen Werten an neutrophi- len Granulozyten (weniger als 0,75 × 109/l) oder abnorm niedrigen Hämoglobinwerten (weniger als 7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) an- gewendet werden.
Retrovir ist kontraindiziert bei Neugeborenen mit behandlungsbedürftiger Hyperbilirubin- ämie (Lichttherapie ausgenommen) oder mit erhöhten Transaminasespiegeln, die den oberen Grenzwert des Normalbereiches um mehr als das Fünffache überschreiten.
Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat
zur Herstellung einer Infusionslösung
Retrovir stellt keine Heilungsmöglichkeit für eine HIV-Infektion oder für AIDS dar. Die Patienten können unter Retrovir oder einer anderen antiretroviralen Therapie auch wei-
dere Komplikationen einer HIV-Infektion ent-
den werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten, die eine Behandlung mit Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten, ist mit dem Auftreten von Anämie (normalerweise nicht vor 6 Wochen nach Beginn der Retrovir- Therapie zu beobachten, gelegentlich aber auch früher auftretend), Neutropenie (norma- lerweise nicht vor 4 Wochen nach Behand- lungsbeginn zu beobachten, gelegentlich aber auch früher auftretend) und Leukopenie (gewöhnlich als Folge einer Neutropenie) zu rechnen. Sie treten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 bis 1500 mg/Tag) auf sowie bei Patienten, deren Knochenmarkre- serve vor Behandlungsbeginn vermindert ist, vor allem bei fortgeschrittener HIV-Er-
Die hämatologischen Parameter sollten sorgfältig überwacht werden. Es wird emp- fohlen, mindestens einmal wöchentlich eine Blutuntersuchung bei Patienten, die Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten, durchzufüh- ren.
Wenn das Hämoglobin auf Werte zwi- 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) und 9 g/dl
(5,59 mmol/l) oder die neutrophilen Gra- nulozytenzahlen auf Werte zwischen
/l und 1,0 × 10 /l fallen, kann die
chenmarks reduziert werden. Alternativ kann eine Erholung des Knochenmarks durch kurze (2- bis 4-wöchige) Behandlungsunter- brechungen gefördert werden. Eine Erho- lung des Knochenmarks wird gewöhnlich innerhalb von zwei Wochen beobachtet, da- nach kann die Retrovir-Behandlung mit einer reduzierten Dosis weitergeführt werden. Die Daten zur intravenösen Anwendung von Retrovir über einen Zeitraum von mehr als 2 Wochen sind begrenzt. Bei einer ausge- prägten Anämie können zusätzlich zu einer Dosisanpassung Bluttransfusionen erfor-
Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose as- soziiert waren, wurde unter Behandlung mit Zidovudin berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) be- inhalten Verdauungsbeschwerden (Übel- keit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosig- keit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe At- mung) oder neurologische Symptome (einschließlich motorischer Schwäche).
Laktatazidosen sind mit einer hohen Morta- lität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen asso- ziiert sein.
Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behand- lung auf.
Die Behandlung mit Zidovudin soll bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatä- mie und metabolischer Azidose/Laktatazi- dose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigender Transaminasespiegel beendet werden.
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Zidovudin bei jedem Patienten (vor allem bei adipösen Frauen) mit Hepatome- galie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen und Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol). Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit In- terferon alpha und Ribavirin behandelt wer- den, können besonders gefährdet sein.
Patienten mit einem erhöhten Risiko sollen engmaschig überwacht werden.
Mitochondriale Dysfunktion nach Expo- sition in utero: Nukleosid- und Nukleotid- analoga können die mitochondriale Funk- tion in unterschiedlichem Ausmaß beein- trächtigen. Dies ist unter Stavudin, Didano- sin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk- tionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkin- dern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert wa- ren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Thera- pien. Die hauptsächlich berichteten Neben- wirkungen waren hämatologische Störun- gen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwech- selstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Se- rum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensän- derungen) berichtet. Ob solche neurologi- schen Störungen vorübergehend oder blei- bend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nu- kleotidanaloga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Be- funde unbekannter Ätiologie aufweist, be- rücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen Empfehlungen zur Anwendung der antire- troviralen Therapie bei schwangeren Frau- en zur Prävention einer vertikalen HIV- Transmission.
Lipoatrophie: Die Behandlung mit Zidovu- din wird mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in Verbindung gebracht, wobei ein Zusammenhang mit mitochondrialer Toxizität gesehen wird. Die Inzidenz und der Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Exposition zusammen. Dieser Verlust an Fettgewebe, der sich ins- besondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem Gesäß zeigt, ist beim Wechsel zu einem Zidovudin-freien Regime möglicher- weise nicht reversibel. Während der Thera- pie mit Zidovudin oder Zidovudin-haltigen Arzneimitteln (Combivir und Trizivir) sollten
Patienten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Die Be- handlung sollte auf ein anderes Regime umgestellt werden, wenn der Verdacht auf Entwicklung einer Lipoatrophie besteht.
Gewicht und metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesund- heitszustand und dem Lebensstil zusam- menhängen. In einigen Fällen ist ein Ein- fluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichts- zunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien ver- wiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Lebererkrankungen: Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ohne Leber- zirrhose [Child-Pugh-Klassifikation 5 – 6] weist die Clearance von Zidovudin ähnliche Werte auf wie bei gesunden Probanden; deshalb ist hier keine Anpassung der Zido- vudin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktions- störung [Child-Pugh-Klassifikation 7 – 15] können aufgrund der beobachteten großen Variabilität hinsichtlich der Zidovudin-Expo- sition keine spezifischen Dosierungsemp- fehlungen gegeben werden; deshalb wird die Anwendung von Zidovudin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere he- patische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleich- zeitigen antiviralen Behandlung der Hepati- tis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Produktinformationen dieser Arzneimittel.
Bei Patienten mit vorbestehender einge- schränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis treten Leberfunk- tionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollten entsprechend der klini- schen Praxis überwacht werden. Bei An- zeichen für eine Verschlechterung der Le- bererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Im- mundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombina- tionstherapie (ART) eine entzündliche Reak- tion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Ver- schlechterung von Symptomen führt. Typi- scherweise wurden solche Reaktionen in- nerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entspre- chende Beispiele sind CMV-Retinitis, disse- minierte und/oder lokalisierte mykobakteriel- le Infektionen und Pneumocystis-carinii- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom
Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
ist zu bewerten; falls notwendig ist eine
richte über Autoimmunerkrankungen (wie
z. B. Morbus Basedow und Autoimmun- hepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun- Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Die Patienten sollten auf die Risiken einer in der Selbstmedikation hingewiesen wer-
Obwohl eine multifaktoriel- le Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkohol- konsum, schwere Immunsuppression, hö- herer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/ oder Langzeitanwendung einer antiretro- viralen Kombinationstherapie (ART) berich- tet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und
Die gleich-
din wird wegen des erhöhten Risikos einer Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Der Gummistopfen der Retrovir-i.v.-Durchstechflaschen enthält tro-
die auf Latex empfindlich reagieren, allergi-
Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
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Es liegen begrenzte Daten vor, die vermuten lassen, dass die gleichzeitige Gabe von Zidovudin und Rifampicin die AUC (Fläche
von Zidovudin um 48 % 34 % senkt. Dies
Verlust der Wirksamkeit von Zidovudin füh- ren. Eine gleichzeitige Anwendung von Rif- ampicin mit Zidovudin soll daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
in vitro die antivirale Wirkung von Zidovudin. Eine gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Zidovudin soll daher vermieden werden (siehe Ab-
Probenecid erhöht die AUC von Zidovudin um 106 % (Streubreite 100 bis 170 %). Pa-
logischen Toxizität überwacht werden.
Es wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der
) von
August 2022sammen mit Lamivudin angewendet wurde. Insgesamt wurde der AUC-Wert jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat
Über erniedrigte Phenytoinblutspiegel wur- de bei einigen Patienten, die Retrovir er- halten haben, berichtet, in einem Fall wurde
tet. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Retrovir sollen daher die Phenytoinspie- gel sorgfältig überwacht werden.
: Zidovudin zeigt keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Atovaquon. Pharmakokinetische Daten haben jedoch
rungsrate von Zidovudin in seinen Glucuro- nid-Metaboliten senkt (die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Zidovudin im Steady State wurde um 33 % erhöht und die maximale Plasmakon- zentration des Glucuronids um 19 % ge- senkt). Bei Zidovudin-Dosen von 500 oder 600 mg/Tag erscheint es unwahrscheinlich, dass eine dreiwöchige gleichzeitige Anwen- dung von Atovaquon zur Behandlung einer akuten PCP zu häufigerem Auftreten von Nebenwirkungen führt, die einer höheren
ordnen sind. Patienten mit einer länger an- dauernden Atovaquon-Therapie sollten be- sonders überwacht werden.
Die gleichzeitige Gabe von Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon mit Zidovudin führte zu einem Anstieg der AUC und einer korrespondierenden Abnahme der Clea- rance von Zidovudin. Da nur begrenzte Da- ten zur Verfügung stehen, ist die klinische Relevanz dieser Befunde unklar. Wenn Zi- dovudin zusammen mit Valproinsäure, Flu- conazol oder Methadon angewendet wird, sollen die Patienten engmaschig auf eine mögliche Zidovudin-bedingte Toxizität über- wacht werden.
zierten Anämie wurde berichtet, wenn Zido- vudin Teil eines HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch
Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Zidovudin be- reits in einem antiretroviralen Kombinations- schema verwendet wird, sollte sein Aus- tausch in Betracht gezogen werden. Dies
Vorgeschichte.
Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zi-
potenziell nephrotoxische oder knochen- markschädigende Mittel, insbesondere in einer Akuttherapie, angewendet werden. Da- zu gehören u. a. systemisch angewendetes
vir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Do- xorubicin. Wenn die gleichzeitige Behand- lung mit einem dieser Arzneimittel erforder- lich ist, sollen die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die Dosierung eines oder mehrerer Arznei- mittel verringert werden.
Aus begrenzten Daten klinischer Studien ergibt sich für Cotrimoxazol, Pentamidin als Aerosol, Pyrimethamin und Aciclovir in den für die Prophylaxe verwendeten Dosierun-
tes Nebenwirkungsrisiko durch Zidovudin.
Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Gene- rell sollten für die Entscheidung, antiretrovi- rale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) sowie die klinische Er- fahrung mit Schwangeren in Betracht ge- zogen werden. Im vorliegenden Fall hat sich gezeigt, dass durch die Anwendung von Zidovudin bei Schwangeren mit an- schließender Behandlung der Neugebore- nen die Rate der maternofetalen HIV-Über- tragung gesenkt wird.
Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 3.000 Schwangerschafts- ausgänge nach Exposition im ersten Trimes- und mehr als 3.000 Schwangerschafts- ausgänge nach Exposition im zweiten und dritten Trimester) deuten nicht auf ein Fehl- bildungsrisiko hin. Sofern klinisch indiziert, kann Retrovir während der Schwanger- schaft angewendet werden. Auf Grundlage der genannten umfangreichen Daten ist ein Fehlbildungsrisiko beim Menschen unwahr-
In tierexperimentellen Studien wurde Zido- vudin mit reproduktionstoxischen Befunden assoziiert (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirk- stoffe von Retrovir können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, und Zidovudin wirkte in einer Tierstudie als ein transpla-
vanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Zido-
kleosid- und Nukleotidanaloga wurde
nachgewiesen, dass sie mito- chondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte
HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero
naloga exponiert waren (siehe Anhang 4.4).
In Studien bei Ratten wurde bei oralen Do- von bis zu 450 mg/kg/Tag keine Beein- flussung der männlichen oder weiblichen tilität beobachtet. Über die Auswirkung von Retrovir auf die Fertilität von Frauen liegen keine Erkenntnisse vor. Bei Männern wird die Zahl der Spermien, ihre Morpholo-
Bei HIV-infizierten Frauen war nach Einnah- me einer Einzeldosis von 200 mg Zidovudin die mittlere Zidovudin-Konzentration in der Muttermilch und im Serum vergleichbar. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV
Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat
zur Herstellung einer Infusionslösung
Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstel- lung einer Infusionslösung wird im Allge-
nen zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedie-
lich nicht relevant. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Retrovir auf die Ver-
dienen von Maschinen durchgeführt. Auf- ten des Wirkstoffs ist ein nachteiliger Effekt
benwirkungsprofil von Retrovir bei der Beur- teilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fä-
nen, in Betracht gezogen werden.
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Das Nebenwirkungsprofil scheint bei Kin- dern und Erwachsenen ähnlich zu sein. Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören Anämie (bei der Bluttransfusionen erforderlich sein können), Neutropenie und Leukopenie. Diese treten vermehrt bei ho- hen Dosierungen (1200 bis 1500 mg/Tag), bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium
Knochenmarkreserve vor Behandlungsbe- ginn) sowie insbesondere bei Patienten mit
auf. Eine Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
Neutropenien sind häufiger bei Patienten mit verminderter Neutrophilen-Konzentration,
Retrovir-Therapie.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden un- ter der Behandlung mit Retrovir berichtet.
Die unerwünschten Ereignisse, die zumin-
im Zusammenhang stehend (unerwünschte Arzneimittelwirkungen, UAW) eingestuft wur- den, sind weiter unten nach Organsystem,
niert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr
Erkrankungen des Blutes und des Lymph- Anämie, Neutropenie und Leukope- Panzytopenie mit Knochen-
markhypoplasie, Thrombozytopenie.
Erythroblastopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Laktatazidose in Abwesenheit von
ämie, Anorexie.
Angst und Depression.
Konvulsionen, Konzentrations- schwäche, Schlaflosigkeit, Parästhesie,
Kardiomyopathie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Durchfall und Bauch-
sie; Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
erhöhte Werte von Leberenzymen Lebererkrankungen wie schwere
Exanthem und Juckreiz.
Nesselsucht, Pigmentierung der Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Erkrankungen der Nieren und Harnwege häufiges Wasserlassen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verabreichungsort
Asthenie, Fieber und allge- Brustschmerzen und ein grippe-
ähnliches Syndrom, Schüttelfrost.
Die Erfahrung über die Anwendung von Re- trovir 10 mg/ml i.v
einer Infusionslösung über längere Zeit me als 2 Wochen ist begrenzt,
12 Wochen erhalten haben. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie, Neutro- penie und Leukopenie. Lokale Reaktionen traten gelegentlich auf.
be oraler Darreichungsformen von Retrovir zeigen, dass die Häufigkeit der Übelkeit und anderer häufig berichteter klinischer Nebenwirkungen durchweg während der ersten Wochen der Therapie mit Retrovir
materno-fetalen HIV-Transmission:
In einer Placebo-kontrollierten Studie waren
veränderungen bei den Frauen in der Retrovir-
lich. Jedoch war ein Trend zu häufigerem Auftreten leichter bis mittelschwerer Anä- mien bei den mit Retrovir behandelten
werte bei den mit Retrovir behandelten Kin- dern geringgradig niedriger als in der Pla- cebo-Gruppe. Transfusionen waren jedoch
nicht erforderlich. Die Anämien bildeten sich innerhalb von 6 Wochen nach Abschluss der Retrovir-Therapie zurück. Andere klini- sche Nebenwirkungen und Laborwertverän- derungen waren in der Retrovir- und der Placebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswir- kungen der Exposition von Kindern mit Retrovir in utero und nach der Geburt sind nicht bekannt.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Zidovudin wurde über das Auftreten von Lak- tatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und die in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assozi- iert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Die Behandlung mit Zidovudin wurde mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in Zusammenhang gebracht. Dieser zeigt sich insbesondere im Gesicht, an den Ex- tremitäten und dem Gesäß. Patienten, die Retrovir anwenden, sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie befragt und untersucht werden. Wenn sich eine solche Entwicklung zeigt, sollte die Behandlung mit Retrovir nicht fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombina- tionstherapie (ART) eine entzündliche Reak- tion auf asymptomatische oder residuale op- portunistische Infektionen entwickeln. Es lie- gen auch Berichte über Autoimmunerkran- kungen (wie Morbus Basedow und Autoim- munhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereig- nisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Fälle von Osteonekrose wurden insbeson- dere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkran- kung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit hierfür ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
Anzeichen und Symptome:
Nach akuter oraler Überdosierung mit Zido- vudin konnten keine anderen spezifischen Symptome oder Anzeichen als die, die unter Nebenwirkungen genannt sind, identifiziert werden.
Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) beob- achtet werden und die notwendige unter-
Durch Hämodialyse und Peritonealdialyse wird Zidovudin nur geringfügig, der Glucu- ronid-Metabolit jedoch beschleunigt elimi-
Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den Empfehlungen des jeweiligen nationalen Giftinformationszentrums richten, sofern
Pharmakologische Eigenschaften - Retrovir 10 mg/ml
sidanalogon, ATC-Code: J05AF01 Zidovudin ist eine antivirale Substanz mit
Aktivität gegen Retroviren
Zidovudin wird sowohl in infizierten wie auch in nicht infizierten Zellen durch die zelluläre Thymidinkinase zum Monophosphat (MP) phosphoryliert. Es folgt eine weitere schritt- weise Phosphorylierung zum Diphosphat (DP) und dann zum Triphosphat (TP), die durch die zelluläre Thymidylatkinase und nicht-spezifische Kinasen katalysiert wird. Zidovudin-TP wirkt als Hemmstoff und Sub- strat der viralen reversen Transkriptase. Die Synthese weiterer pro-viraler DNA wird durch Inkorporation von Zidovudin-MP in
dovudin-TP ist für die reverse HIV-Transkrip- tase ca. 100fach stärker als für die zelluläre
In-vitro-
dovudin und dem klinischen Ansprechen auf die Therapie wird noch untersucht. In- Tests zur Empfindlichkeit sind nicht standardisiert. Daher können die Ergebnis- se abhängig von der Methodik voneinander abweichen. Bei HIV-Isolaten von Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Retrovir behandelt worden waren, zeigte sich eine
der Verringerung der In-vitro-Empfindlichkeit im frühen Stadium der HIV-Erkrankung be-
Durch die Verringerung der Empfindlichkeit mit dem Auftreten Zidovudin-resistenter Stämme wird der klinische Nutzen von Zi- dovudin in der Monotherapie begrenzt. Kli-
August 2022aber auch in Kombination mit Didanosin oder Zalcitabin das Risiko des Fortschrei-
signifikant reduziert. Die Gabe eines Protea-
vudin und Lamivudin zeigt im Vergleich zur Kombinationsbehandlung mit den beiden
durch die Verlangsamung des Fortschrei- tens der Erkrankung und die Verlängerung der Überlebensdauer.
Die antivirale Wirksamkeit in vitro binationen aus antiretroviralen Substanzen wird weiterhin untersucht. Klinische und In-
Studien mit Zidovudin in Kombination mit Lamivudin zeigen, dass Zidovudin-resis-
findlich reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben. Weiterhin hat sich in der Klinik gezeigt, dass
Auftreten von Zidovudin-resistenten Isolaten bei Patienten ohne vorherige antiretrovirale
Für Zidovudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha) wurden keine antagonistischen Effek-
Die Resistenz gegenüber Thymidinanaloga
terisiert und wird durch die schrittweise Akkumulation von bis zu 6 spezifischen Mutationen der reversen Transkriptase des
219 verursacht. Die Viren erwerben eine
dinanaloga durch Kombination der Mutatio- nen an Codon 41 und 215 oder durch Akkumulation von mindestens 4 der 6 ge-
ga-Mutationen allein führen nicht zu einer starken Kreuzresistenz gegenüber den an- deren Nukleosidanaloga, was die nachfol- gende Anwendung anderer zugelassener Reverse-Transkriptase-Hemmer ermöglicht.
Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und damit zu einer
vudin und allen anderen zugelassenen nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hem- mern. Der erste Fall ist durch Mutationen an den Codons 62, 75, 77, 116 und 151 der reversen Transkriptase des HIV charakteri-
lichen Basenpaaren an derselben Position. Liegt eines von beiden Mutationsmustern, die zur Multi-Drug-Resistenz führen, vor, sind zukünftige therapeutische Optionen stark
dass Retrovir die materno-fetale Transmis- sionsrate von HIV wirkungsvoll senkt
tionsrate unter Zidovudin-Behandlung), wenn es bei schwangeren HIV-positiven Frauen (ab der 14. bis 34. Schwanger- schaftswoche 100 mg 5-mal täglich) und ihren Neugeborenen (2 mg/kg alle 6 Stun- den) bis zu einem Alter von 6 Wochen angewendet wird. In der thailändischen CDC-Studie mit kürzerer Behandlungsdauer aus dem Jahre 1998 verringerte die alleinige orale Behandlung mit Retrovir (300 mg zwei-
woche bis zur Entbindung ebenfalls die materno-fetale Transmissionsrate von HIV (Infektionsraten von 19 % unter Placebo ge- genüber 9 % unter Zidovudin). Diese Daten
zusammen mit Daten aus einer publizierten Studie, die einen Vergleich Zidovudin-halti- ger Behandlungsschemata in der Präven- tion materno-fetaler HIV-Transmission be- inhaltete, haben gezeigt, dass kurzzeitigere maternale Behandlungsschemata (von der 36. Schwangerschaftswoche an) weniger wirksam in der Reduktion einer perinatalen HIV-Transmission sind als längerdauernde (ab der 14. bis 34. Schwangerschaftswoche).
Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Erwachsene:
Resorption
Bei Patienten, die Infusionen von 1 bis 5 mg/ kg 3- bis 6-mal täglich über einen Zeitraum von 1 Stunde erhielten, wurde eine Dosis- unabhängige Kinetik beobachtet. Die mitt- leren maximalen (CSSmax) und minimalen Plasmakonzentrationen (CSSmin) im Steady State betrugen bei Erwachsenen nach einer 1-stündigen Infusion von 2,5 mg/kg alle 4 Stunden 4,0 und 0,4 μM (bzw. 1,1 und
0,1 μg/ml).
Verteilung
Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit betrug ca. 1,1 Stunden, die mittlere totale Clearance 27,1 ml/min/kg und das schein- bare Verteilungsvolumen 1,6 l/kg.
Der Quotient aus den durchschnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in Zerebrospi- nalflüssigkeit und im Plasma betrug 2 bis 4 Stunden nach oraler chronischer intermit- tierender Verabreichung ungefähr 0,5 beim Erwachsenen. Zidovudin ist plazentagängig und tritt im Fruchtwasser und im fetalen Blut auf. Zidovudin konnte außerdem in der Sa- menflüssigkeit und in der Muttermilch nach- gewiesen werden.
Die Plasmaproteinbindung ist mit 34 bis 38 % relativ gering, was auf ein geringes Potenzial an Plasmabindungsinteraktionen schließen lässt.
Biotransformation
Zidovudin wird vorwiegend in der Leber durch Konjugation zu einem inaktiven glucu- ronidierten Metaboliten eliminiert. Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuro- nid. 50 bis 80 % der verabreichten Dosis werden als 5'-Glucuronid mit dem Urin aus- geschieden. 3'-Amino-3'-desoxythymidin (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zi- dovudin nach intravenöser Verabreichung identifiziert.
Elimination
Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine signifikante tubuläre Sekretion anzu- nehmen.
Kinder:
Resorption
Bei Kindern über 5 bis 6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil dem von Er- wachsenen. Die CSSmax-Werte betrugen 1,46 μg/ml nach einer intravenösen Dosis von 80 mg Zidovudin/m2 Körperoberfläche, 2,26 μg/ml nach 120 mg/m2 und 2,96 μg/ml
nach 160 mg/m2.
Retrovir 10 mg/ml i.v. Konzentrat
zur Herstellung einer Infusionslösung
Verteilung
Nach intravenöser Gabe betrug die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit ca. 1,5 Stun- den und die totale Clearance 30,9 ml/min/kg.
Bei Kindern lag der Quotient aus den durch- schnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in Zerebrospinalflüssigkeit und Plasma zwi- schen 0,52 und 0,85, wenn die Spiegelbe- stimmungen 0,5 bis 4 Stunden nach voran- gegangener oraler Anwendung vorgenom- men wurden. Innerhalb von 1 bis 5 Stunden nach einer 1-stündigen Infusion wurde der Quotient mit 0,87 bestimmt. Während einer kontinuierlichen Infusion betrug der Quotient 0,24 im Steady State.
Biotransformation
Der Hauptmetabolit ist das 5'-Glucuronid. Nach intravenöser Verabreichung wurden 29 % der verabreichten Dosis unverändert und 45 % als Glucuronid über den Urin ausgeschieden.
Elimination
Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine signifikante tubuläre Sekretion anzu- nehmen.
Die Daten zur Pharmakokinetik bei Neuge- borenen und Säuglingen zeigen, dass bei Säuglingen bis zum Alter von 14 Tagen die Glucuronidierung von Zidovudin verringert ist, mit der Folge einer erhöhten Bioverfüg- barkeit, einer Verringerung der Clearance und einer längeren Halbwertzeit. Danach scheint die Pharmakokinetik der von Er- wachsenen zu gleichen.
Schwangerschaft:
Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde in einer klinischen Studie bei 8 Frauen während der letzten 3 Monate der Schwangerschaft untersucht. Eine Akkumulation wurde mit fortschreitender Schwangerschaft nicht fest- gestellt. Die Pharmakokinetik von Zidovudin war ähnlich der bei nicht schwangeren Frauen. Entsprechend der passiven Trans- mission des Arzneistoffs durch die Plazenta entsprachen die Zidovudin-Konzentrationen im Plasma von Neugeborenen nach der Geburt im Wesentlichen denen im mütter- lichen Plasma nach der Entbindung.
Ältere Patienten:
Es liegen keine spezifischen Daten zur Phar- makokinetik bei älteren Patienten vor.
Nierenfunktionsstörung:
Im Vergleich zu Gesunden haben Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung eine um 50 % erhöhte Peak-Plasma-Kon- zentration nach oraler Verabreichung. Die systemische Exposition (gemessen als Flä- che unter der Plasma-Konzentrations-Zeit- Kurve (AUC)) ist um 100 % erhöht; die Halb- wertszeit ist nicht signifikant verändert. Nie- renversagen führt zu einer substanziellen Akkumulation des vorherrschenden Glucu- ronidmetaboliten, scheint aber keine Toxi- zität zu verursachen. Hämodialyse und Pe- ritonealdialyse beeinflussen die Elimination von Zidovudin nur in geringem Maße; die Aus- scheidung des inaktiven Glucuronids wird jedoch beschleunigt (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung:
Zur Pharmakokinetik von Zidovudin bei Pa- tienten mit eingeschränkter Leberfunktion
liegen begrenzte Daten vor (siehe Ab- schnitt 4.2).