Cliovelle® 1 mg/0,5 mg Tabletten
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Fachinfo - Cliovelle® 1 mg/0,5 mg
Hormonersatztherapie (HRT) bei Estrogen- mangelsymptomen bei Frauen, deren Me- nopause mindestens 1 Jahr zurückliegt.
Prävention einer Osteoporose bei postme- nopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindika- tion gegenüber anderen zur Osteoporose- prävention zugelassenen Arzneimitteln auf- weisen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahre vor.
Dosierung
Cliovelle ist ein Arzneimittel, das für eine kontinuierliche kombinierte Hormonersatz- therapie bei Frauen mit intaktem Uterus bestimmt ist. Es wird jeden Tag eine Tablette, vorzugsweise zur gleichen Tageszeit, ohne Unterbrechung eingenommen.
Sowohl für den Beginn als auch für die Fort- führung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Therapiedauer an- zuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Der Wechsel zu einem Kombinationspräpa- rat mit höherer Dosis sollte dann erwogen werden, wenn nach dreimonatiger Therapie keine zufriedenstellende Linderung der Symptome beobachtet wird.
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Patientinnen mit Amenorrhoe, bei denen bisher keine Hormonersatztherapie durch- geführt wurde oder Patientinnen, die bisher ein anderes kontinuierlich einzunehmendes Kombinationspräparat angewendet haben, können zu jedem beliebigen Zeitpunkt mit der Behandlung mit Cliovelle beginnen. Bei Patientinnen, die bisher ein sequenziell ein- zunehmendes Präparat angewendet ha- ben, beginnt die Behandlung direkt nach Ende der Abbruchblutung.
Vergessene Einnahme
Falls die Patientin die Einnahme einer Ta- blette vergisst, kann sie diese innerhalb von 12 Stunden nach der gewöhnlichen Einnah- mezeit nachholen. Anderenfalls muss die
vergessene Tablette ausgelassen werden. Wenn die Einnahme einer Tablette ausge- lassen wurde, ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Durchbruch- und Schmier- blutungen erhöht.
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Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht;
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estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (z. B. Endo- metriumkarzinom);
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nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich;
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unbehandelte Endometriumhyperplasie;
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frühere oder bestehende venöse throm- boembolische Erkrankungen (tiefe Venen- thrombose, Lungenembolie);
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bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Anti- thrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4);
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bestehende oder erst kurze Zeit zurück- liegende arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Angina pectoris, Myo- kardinfarkt);
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akute Lebererkrankung oder zurücklie- gende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzymwerte nicht normalisiert haben;
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Porphyrie;
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Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile.
Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beein- trächtigen. Nutzen und Risiken sollten in je- dem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewer- tung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Ri- siko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könn- te das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.
Medizinische Untersuchung/Kontrollunter- suchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familien- anamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie an den Kontraindikatio- nen und Warnhinweisen orientieren.
Während der Behandlung werden regelmä- ßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der indivi- duellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs‘‘ weiter unten). Die Untersuchungen, ein- schließlich geeigneter bildgebender Verfah- ren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.
Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig über- wacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegen- den Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Situationen oder Erkrankungen im Laufe der HRT mit Cliovelle erneut auftreten bzw. sich verschlechtern können:
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Leiomyom (Uterusmyom) oder Endome- triose;
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Risikofaktoren für Thromboembolien (sie- he unten);
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Risikofaktoren für estrogenabhängige Tu- moren, z. B. Auftreten von Mammakarzi- nom bei Verwandten 1. Grades;
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Hypertonie;
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Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom);
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Diabetes mellitus mit oder ohne Beteili- gung der Gefäße;
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Cholelithiasis;
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Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;
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systemischer Lupus erythematodes (SLE);
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Endometriumhyperplasie in der Vorge- schichte (siehe unten);
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Epilepsie;
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Asthma;
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Otosklerose.
Gründe für einen sofortigen Therapieab- bruch
Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontra- indikation (siehe Abschnitt 4.3) sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:
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Ikterus oder Verschlechterung der Leber- funktion,
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signifikante Erhöhung des Blutdrucks,
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Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen,
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Schwangerschaft.
Endometriumhyperplasie und -krebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzi- noms bei Anwenderinnen einer Estrogen- Monotherapie schwankt zwischen einer 2-fachen bis zu einer 12-fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Ab- schnitt 4.8). Nach Beendigung der Behand- lung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Die zusätzliche zyklische Gabe eines Ges- tagens für die Dauer von mindestens 12 Ta- gen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estro- gen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzli- che Risiko, das von der Estrogen-Mono- therapie ausgeht.
Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ur- sache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endome- triums auszuschließen.
Brustkrebs
Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebs- risiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Estrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.
Kombinierte Therapie mit Estrogen und Gestagen
Im Rahmen der randomisierten, placebo- kontrollierten Studie Women’s Health Ini- tiative Study (WHI) und einer Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Stu- dien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Estrogen und Gesta- gen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1 – 4) Jahren in Erscheinung
(siehe Abschnitt 4.8).
HRT nur mit Estrogen
Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brust- krebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beob- achtungsstudien haben meist ein geringfü- gig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdi- agnose gezeigt, das jedoch niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).
Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsen- de das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit ab- nimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.
Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestage- nen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik aus- wirken kann.
Ovarialkarzinom
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Metaanalyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Mono- arzneimittel oder kombinierte Estrogen- Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.
Einige weitere Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwen- dung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Ab- schnitt 4.8).
Venöse Thromboembolie
Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach er- höhten Risiko für venöse Thromboembo- lien (VTE) verbunden, d. h. für tiefe Venen- thrombosen oder Lungenembolien. Im ers- ten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Ab- schnitt 4.8).
Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher
bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Zu den allgemein anerkannten VTE-Risiko- faktoren gehören die Anwendung von Es- trogenen, ein höheres Alter, größere Opera- tionen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), Schwanger- schaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
Wie bei allen postoperativen Patienten müs- sen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinde- rung einer VTE nach der Operation berück- sichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird emp- fohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Ein- griff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.
Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwä- gung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aus- sagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten be- kannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Pro- tein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Be- handlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung einer HRT das Nutzen-Risiko- Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abge- setzt werden. Die Patientinnen sollten da- rauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müs- sen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atem- not).
Koronare Herzkrankheit
Es gibt keine Hinweise aus randomisierten, kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder Es- trogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.
Kombinierte Therapie mit Estrogen und Gestagen
Das relative Risiko einer koronaren Herz- krankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig er- höht. Da das Ausgangsrisiko für eine koro- nare Herzkrankheit in hohem Maß altersab- hängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auf- tretenden Fälle, die auf die HRT mit Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämeno- pausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.
HRT nur mit Estrogen
In randomisierten, kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Ri-
siko einer koronaren Herzkrankheit bei hys- terektomierten Frauen unter einer Estro- gen-Monotherapie gefunden.
Ischämischer Schlaganfall
Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monothe- rapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall verbunden. Das relative Risiko ist unabhän- gig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu er- leiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlagan- falls für Frauen unter einer HRT mit zuneh- mendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).
Sonstige Erkrankungen
Estrogene können eine Flüssigkeitsreten- tion bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörun- gen sorgfältig beobachtet werden.
Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzerid- ämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines star- ken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.
Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbe- nen Angioödems auslösen oder verschlim- mern.
Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulie- renden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmun- assay) oder des T3-Spiegels (Radioimmun- assay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnah- me ist herabgesetzt, was einen TBG-An- stieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3- Konzentrationen verändern sich nicht. An- dere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Glo- bulin (CBG) und das geschlechtshormon- bindende Globulin (SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder bio- logisch aktive Hormonkonzentrationen blei- ben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Re- ninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coerulo- plasmin).
Patientinnen, die eine Ersatzbehandlung mit Schilddrüsenhormon benötigen, sollten während einer HRT ihre Schilddrüsenfunk- tion regelmäßig untersuchen lassen, um si- cherzustellen, dass die Schilddrüsenhor- monspiegel im akzeptablen Bereich bleiben.
Unter einer HRT verbessern sich die kogni- tiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.
Hepatitis C
In klinischen Studien mit dem Kombinati- onsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritona- vir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin
gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fa- che des oberen Normalwertes (ULN) signi- fikant häufiger bei Frauen auf, die ethinyl- estradiolhaltige Arzneimittel, wie z. B. KOK, anwendeten. Zudem wurden bei Behand- lung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So- fosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhun- gen der ALT bei Anwenderinnen von ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln wie KOK beobachtet.
Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol, wie Estra- diol, und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin an- wendeten, war die Rate erhöhter ALT-Wer- te ähnlich wie bei denjenigen, die keinerlei Estrogene erhielten. Aufgrund der begrenz- ten Anzahl von Frauen, die diese anderen Estrogene anwendeten, ist dennoch Vor- sicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Da- sabuvir mit oder ohne Ribavirin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/ Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.5).
Cliovelle Tabletten enthalten Lactose. Pa- tientinnen mit der seltenen hereditären Ga- lactose-Intoleranz, völligem Lactase-Man- gel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
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Der Metabolismus der Estrogene und Ges- tagene kann durch die gleichzeitige Anwen- dung von Substanzen verstärkt werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, indu- zieren. Zu diesen Substanzen gehören Anti- konvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifam- picin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).
Ritonavir, Telaprevir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewendet werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.
Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene und Ges- tagene induzieren.
Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagen-Metabolismus zu einer vermin- derten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmus- ters führen.
Arzneimittel, die die Aktivität von arzneistoff- metabolisierenden hepatischen mikroso- malen Enzymen hemmen, z. B. Ketocon- azol, können die Plasmakonzentration der Wirkstoffe in Cliovelle erhöhen.
Die gemeinsame Anwendung von Ciclo- sporin und Cliovelle kann infolge einer ver- ringerten Metabolisierung von Ciclosporin in der Leber zu einer Erhöhung der Blut- spiegel von Ciclosporin, Kreatinin und der Transaminasen führen.
Einfluss einer HRT mit Estrogenen auf an- dere Arzneimittel
Es hat sich gezeigt, dass estrogenhaltige hormonale Kontrazeptiva aufgrund der In-
duktion der Lamotrigin-Glucuronidierung die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin bei gleichzeitiger Verabreichung erheblich verringern. Dies kann die Kontrolle von Krampfanfällen beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen einer Hormonersatztherapie und Lamotri- gin nicht untersucht wurde, ist davon aus- zugehen, dass eine ähnliche Wechselwir- kung besteht, die bei Frauen, die beide Arzneimittel zusammen anwenden, zu einer Verringerung der Anfallskontrolle führen kann.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen Direkt wirkende antivirale Arzneimittel (DAAs) und ethinylestradiolhaltige Arz- neimittel wie KOK
In klinischen Studien mit dem Kombinati- onsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritona- vir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin gegen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fache des oberen Normal- wertes (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel, wie z. B. KOK, anwendeten. Darüber hi- naus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/ Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen beobachtet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KOK einnahmen.
Direkt wirkende antivirale Arzneimittel (DAAs) und Arzneimittel, die andere Estrogene als Ethinylestradiol enthal- ten, wie z. B. EstradiolBei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol, wie etwa Estradiol, und Ombitasvir/Paritaprevir/Rito- navir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin anwendeten, war die Rate erhöhter ALT- Werte ähnlich wie bei denjenigen, die kei- nerlei Estrogene erhielten. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Frauen, die diese anderen Estrogene anwendeten, ist den- noch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbu- vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).
Labortests
Einige Labortests können durch Estrogene beeinflusst werden, z. B. der Glucosetole- ranztest oder Untersuchungen der Schild- drüsenfunktion.
Schwangerschaft
Cliovelle ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Cliovelle zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.
Die klinischen Daten aus einer begrenzten Zahl exponierter Schwangerschaften zei- gen keine unerwünschten Wirkungen von Norethisteronacetat auf den Fetus. Nach höheren Dosen als üblicherweise in oralen Kontrazeptiva oder in HRT-Präparaten ver- wendet wurde eine Vermännlichung weib- licher Feten beobachtet.
Die meisten zurzeit vorliegenden epidemio- logischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gesta- genen relevant sind, zeigen keine teratoge- nen oder fetotoxischen Wirkungen.
Stillzeit
Cliovelle ist in der Stillzeit nicht indiziert.
Fertilität
Es liegen keine Daten vor.
Cliovelle hat keinen oder einen zu vernach- lässigenden Einfluss auf die Verkehrstüch- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Die in klinischen Studien mit Estradiolvalerat und Norethisteronacetat am häufigsten, d. h. bei ungefähr 10 – 20 % der Patientinnen beobachteten Nebenwirkungen waren Vagi- nalblutungen sowie Schmerzen/Span- nungsgefühl in der Brust. Vaginalblutungen traten gewöhnlich in den ersten Behand- lungsmonaten auf. Brustschmerzen ver- schwanden normalerweise nach einigen Monaten.
Alle Nebenwirkungen, die in randomisierten klinischen Studien mit größerer Häufigkeit bei Estradiolvalerat und Norethisteronacetat als unter Placebo beobachtet wurden und die möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind in Tabelle 1 auf Seite 4 aufgeführt.
Die beobachteten Nebenwirkungen werden innerhalb einer Systemorganklasse entspre- chend abnehmender Häufigkeit gelistet.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen gemäß abnehmen- dem Schweregrad angegeben.
Brustkrebsrisiko
Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen- Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht. Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Mono- therapie ist die Erhöhung des Risikos gerin- ger als bei Anwenderinnen von Estrogen- Gestagen-Kombinationspräparaten.
Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).
Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten randomisierten, placebokontrollier- ten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epi- demiologischen Studien dargestellt:
Siehe Tabelle 2 auf Seite 4 und Tabel- len 3 und 4 auf Seite 5.
Endometriumkarzinomrisiko
Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie
Tabelle 1
| Systemorganklasse | Sehr häufig(≥ 1/10) | Häufig(≥ 1/100, < 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100) | Selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000) | Sehr selten(< 1/10.000) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Candida-Infektion im Genitalbereich oder Kolpitis, siehe auch„Erkrankungen der Geschlechtsorganeund der Brustdrüse“ | ||||
| Erkrankungen des Immun- systems | Überempfindlichkeit, siehe auch „Erkran- kungen der Haut und des Unterhaut- gewebes“ | Anaphylaktische Reaktion | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen | Flüssigkeitsretention, siehe auch „Allge- meine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ | ||||
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression oder Ver- schlimmerung einer Depression | Nervosität | |||
| Erkrankungen des Nerven- systems | Migräne oder Ver- schlimmerung einer Migräne, Kopf- schmerz | ||||
| Gefäßerkrankungen | Oberflächliche Throm- bophlebitis | Lungenembolie, Venenthrombose | |||
| Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts | Übelkeit | Schmerzen, Span- nungsgefühl oder Un- behagen im Abdomi- nalbereich, Blähun- gen/Völlegefühl | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Hirsutismus oder Akne, Alopezie, Urtikaria oder Juckreiz | ||||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Rückenschmerzen | Beinkrämpfe | |||
| Erkrankungen der Geschlechts- organe und der Brustdrüse | Vaginalblutungen, Brustschmerzen/ Spannungsgefühl | Brustödem oder Brustvergrößerung, Myome oder Ver- größerung bzw.Wiederauftreten vonMyomen | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Peripheres Ödem | ||||
| Untersuchungen | Gewichtszunahme |
nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Ab- schnitt 4.4).
In Abhängigkeit von der Dauer der Estro- gen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometrium- karzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.
Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwen- dung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endo- metriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).
Tabelle 2: Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)| Alter zu Beginn der HRT (Jahre) | Inzidenz pro 1.000 Nichtanwenderinnen einer HRT über einen Zeitraum von 5 Jahren (50 – 54 Jahre)* | Relatives Risiko | Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren |
| HRT nur mit Estrogen | |||
| 50 | 13,3 | 1,2 | 2,7 |
| Kombinierte Therapie mit Estrogen und Gestagen | |||
| 50 | 13,3 | 1,6 | 8,0 |
| * bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sichauch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional. | |||
Ovarialkarzinomrisiko
Die Anwendung von Estrogen-Monoarznei- mitteln oder kombinierten Estrogen-Gesta- gen-Arzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Aus einer Metaanalyse von 52 epidemiolo- gischen Studien geht ein erhöhtes Ovarial- karzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1,43; 95 %-KI 1,31 – 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt etwa ein zu- sätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, wer- den über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frau- en diagnostiziert.
Risiko für venöse Thromboembolien
Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), d. h. einer Throm- bose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3- bis 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die dies- bezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind in Tabelle 5 dargestellt.
Risiko für koronare Herzkrankheit
Bei Anwenderinnen einer kombinierten Es- trogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Risiko für ischämischen Schlaganfall
Die Anwendung einer Estrogen-Monothe- rapie oder einer kombinierten Estrogen- Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist un- ter einer HRT nicht erhöht.
Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).
Siehe Tabelle 6.
Im Zusammenhang mit einer Estrogen-/ Gestagen-Behandlung wurden weitere un- erwünschte Arzneimittelwirkungen beob- achtet:
-
Erkrankungen der Gallenblase;
Tabelle 3: Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)Alter zu Beginn der HRT (Jahre) Inzidenz pro 1.000 Nichtanwenderinnen einer HRT über einen Zeitraum von 10 Jahren (50 – 59 Jahre)* Relatives Risiko Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 10 Jahren HRT nur mit Estrogen 50 26,6 1,3 7,1 Kombinierte Therapie mit Estrogen und Gestagen 50 26,6 1,8 20,8 * bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sichauch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional. Tabelle 4: US-WHI-Studien – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung
Altersgruppe (Jahre) Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo- arm über einen Zeit- raum von 5 Jahren Relatives Risiko (95 %-KI) Zusätzliche Fälle pro1.000 HRT-Anwende- rinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95 %-KI) Estrogen-Monotherapie (CEE) 50 – 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)** Estrogen + Gestagen (CEE + MPA)‡ 50 – 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9) ‡ Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen. ** WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte
Tabelle 5: WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger Anwendung
Altersgruppe (Jahre) Inzidenzpro 1.000 Frauen im Placeboarm über einen Zeitraum von 5 Jahren Relatives Risiko (95 %-KI) Zusätzliche Fälle pro1.000 HRT-Anwende- rinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren Orale Estrogen-Monotherapie*** 50 – 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10) Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie 50 – 59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13) *** Studie bei Frauen ohne Uterus
Tabelle 6: Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlag- anfall**** nach 5-jähriger Anwendung
Altersgruppe (Jahre) Inzidenzpro 1.000 Frauen im Placeboarm über5 Jahre Relatives Risiko (95 %-KI) Zusätzliche Fälle pro1.000 HRT-Anwende- rinnen über 5 Jahre 50 – 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5) **** Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.
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Haut- und Unterhauterkrankungen: Chlo- asma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura;
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wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Ab- schnitt 4.4);
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trockene Augen;
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Veränderungen der Tränenflüssigkeit.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-
liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome einer Überdosierung mit oral angewendeten Estrogenen können Brust- spannen, Übelkeit, Erbrechen und/oder
unregelmäßige Blutungen sein. Überdosie- rungen mit Gestagenen können zu depres- siven Verstimmungen, Müdigkeit, Akne und Hirsutismus führen. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.
Pharmakologische Eigenschaften - Cliovelle® 1 mg/0,5 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gesta- gene und Estrogene, fixe Kombinationen, ATC-Code: G03FA01
Estrogen und Gestagen für eine kontinuier- liche kombinierte Hormonersatztherapie (HRT).
Estradiol: Der Wirkstoff, synthetisches 17β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch. Er substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.
Estrogene beugen dem Verlust an Kno- chenmasse nach der Menopause oder nach Ovarektomie vor.
Norethisteronacetat: Da Estrogene das En- dometriumwachstum fördern, erhöht die un- gehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometri- umhyperplasie bei Frauen ohne Hysterek- tomie deutlich.
Angaben zu den klinischen Studien
Es wurde die Bioäquivalenz von Cliovelle mit einer Referenztablette, die 1 mg Estradiol und 0,5 mg Norethisteronacetat enthielt, ge- zeigt. Hierfür liegen klinische Studiendaten vor.
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Linderung estrogenmangelbedingter Be- schwerden/Blutungsmuster
Eine Linderung der Wechseljahresbe- schwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.
Cliovelle ist ein Arzneimittel für die konti- nuierliche kombinierte HRT, mit dem die regelmäßigen Abbruchblutungen, die bei zyklischer oder sequenzieller HRT auftreten, vermieden werden. Bei 90 % der Frauen wurde im 9. – 12. Behandlungsmonat eine Amenorrhoe beobachtet. Unregelmäßige Blutungen und/oder Schmierblutungen tra- ten bei 27 % der Frauen während der ers- ten drei Behandlungsmonate auf sowie bei 10 % der Patientinnen im 10. – 12. Behand- lungsmonat.
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Osteoporoseprävention
Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher. Die Wir- kung von Estrogenen auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortge- setzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehan- delter Frauen vergleichbar.
Aus der WHI-Studie und aus Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die ak- tuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei über- wiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteo- porotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit ge- ringer Knochendichte und/oder nachgewie- sener Osteoporose vorbeugen. Hierfür lie- gen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.
Nach 2 Behandlungsjahren mit 1 mg Estra- diol und 0,5 mg Norethisteronacetat betrug der mittlere Anstieg der Knochendichte (bone mineral density/BMD) im Lendenbe- reich der Wirbelsäule in einer publizierten Studie 3,8 % (95 %-KI 2,8 % – 4,9 %) im
Vergleich zum Ausgangswert. In einer weite-
ren veröffentlichten Studie betrug der ent- sprechende Anstieg 6,4 % (3,8 % – 6,9 %). Der Prozentsatz der Frauen, deren Knochen- dichte im Lendenbereich während der Be- handlung gleich blieb oder anstieg, betrug in einer Studie 87 %.
Die Einnahme von Tabletten mit 1 mg Estra- diol und 0,5 mg Norethisteronacetat wirkte sich auch auf die BMD der Hüfte aus. Der Anstieg am Oberschenkelhals betrug nach 2 Jahren in einer Studie 1,8 % ± 4,1 % (Mit- tel ± SD, p < 0,05 im Vergleich zum Base- line-Wert). In einer anderen Studie betrug der entsprechende Anstieg lediglich 0,7 % (95 %-KI -1,3 % – 2,8 %, p < 0,18 im Ver-
gleich zu Placebo). Allerdings konnte in dieser Studie nach 2 Jahren ein mittlerer Anstieg der BMD an der Hüfte von 3,3 % gezeigt werden (1,7 % – 5,0 %, p < 0,001 im Vergleich zu Placebo).
Estradiolvalerat
Da Estradiolvalerat im Dünndarm, in der Dünndarmschleimhaut und in der Leber schnell gespalten wird, entsprechen die pharmakokinetischen Eigenschaften denen von oral eingenommenem Estradiol.
Oral verabreichtes Estradiol wird im Gastro- intestinaltrakt schnell und vollständig resor- biert. Die maximalen Plasmaspiegel treten im Allgemeinen 5 – 8 Stunden nach Einnah- me auf. Die Halbwertzeit im Plasma beträgt ungefähr 12 – 14 Stunden. Im Blut ist Estra- diol an SHBG (37 %) und Albumin (61 %) gebunden, nur 1 – 2 % sind ungebunden. Die Verstoffwechselung von Estradiol erfolgt in erster Linie in der Leber und im Dünndarm, aber auch in den Zielorganen. Estradiol wird primär zu Estron und Estriol umgewandelt. Diese werden in die Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf sowie weiterem Abbau, bevor sie im Urin (90 – 95 %) als biologisch inaktive Glucuronide und Sulfat-Konjugate oder mit den Faeces (5 – 10 %) hauptsächlich unkonjugiert ausgeschieden werden.
Norethisteronacetat
Nach der Resorption von Norethisteron- acetat (NETA) aus dem Gastrointestinal- trakt beträgt seine Wirkdauer mindestens 24 Stunden. Die maximalen Blutspiegel treten im Allgemeinen 1 – 4 Stunden nach oraler Einnahme auf. Norethisteronacetat unterliegt einem First-Pass-Effekt und wird zu Norethisteron umgewandelt. Nach Meta- bolisierung wird es hauptsächlich im Urin in Form von Glucuroniden und Sulfat-Konju- gaten ausgeschieden. Ungefähr 97 % nicht metabolisiertes Norethisteron liegen im Se- rum an Protein gebunden vor. 61 % sind an Albumin und 36 % an SHBG gebunden. Die Halbwertzeit für unmetabolisiertes Norethi- steron im Plasma beträgt durchschnittlich 10,15 Stunden (SD ± 5,46).
In einer Studie wurde Bioäquivalenz von Cliovelle und 1 mg Estradiol/0,5 mg Nor- ethisteronacetat enthaltenden Referenzta- bletten nachgewiesen. Nach Einnahme einer Einzeldosis Cliovelle betrug der arithmeti- sche Mittelwert für cmax für Norethisteron 5,23 (SD ± 2,26) ng/ml und für Estradiol 21,6 (SD ± 8,9) pg/ml.