Caspofungin SUN 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotikum zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J02AX04

Wirkmechanismus

Caspofungindiacetat ist eine halbsynthetische Lipopeptid-Verbindung (Echinocandin), synthetisiert aus einem Fer-mentationsprodukt aus Glarea lozoyensis. Caspofungindiacetat hemmt die Synthese von beta(1,3)-D-Glukan, ei-nem Hauptbestandteil der Zellwand vieler Fadenpilze und Hefen. Beta-(1,3)-D-Glukan ist in Säugetierzellen nicht vorhanden.

Eine fungizide Wirkung von Caspofungin wurde gegen Candida-Hefen nachgewiesen. In vitro- und In vivo-Studien zeigen, dass es zu Lyse und Absterben der Apikalenden und Verzweigungspunkte der Hyphen, wo Zellwachstum und –teilung stattfinden, führt, wenn Aspergillus Caspofungin ausgesetzt wird.

Caspofungin SUN 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Caspofungin SUN 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakodynamische Wirkungen

Caspofungin besitzt In vitro-Aktivität gegen Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus [n = 75], Aspergillus flavus [n = 111], Aspergillus niger [n = 31], Aspergillus nidulans [n =8], Aspergillus terreus [n =52] und Aspergillus candidus [n = 3]). Caspofungin besitzt ebenfalls In vitro-Aktivität gegen Candida-Spezies (Candida albicans [n = 1.032], Candida dubliniensis [n = 100], Candida glabrata [n = 151], Candida guilliermondii [n = 67], Candida kefyr [n = 62], Candida krusei [n = 147], Candida lipolytica [n= 20], Candida lusitaniae [n = 80], Candida parapsilosis [n = 215], Candida rugosa [n= 1] und Candida tropicalis [n = 258]) einschließlich der Isolate mit transportbedingter multipler Resistenz und jener mit erworbener oder intrinsischer Resistenz gegen Fluconazol, Amphotericin B und 5-Flucytosin. Empfindlichkeitstestungen wurden in Anlehnung an die vom Clinical and Laboratory Standards Insti-tute (CLSI, vormals National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) herausgegebenen Methoden M38-A2 (für Aspergillus-Spezies) und M27-A3 (für Candida-Spezies) vorgenommen.

Standardisierte Methoden zur Empfindlichkeitstestung von Hefen wurden von EUCAST etabliert. EUCAST-Grenz-werte (Breakpoints) wurden für Caspofungin aufgrund signifikanter laborübergreifender Abweichungen zur Bestim-mung der MHK bislang nicht festgelegt. Anstelle von Grenzwerten sollten Candida-Isolate, die sowohl empfindlich gegen Anidulafungin als auch gegen Micafungin sind, als empfindlich gegenüber Caspofungin angesehen werden. Ebenso können C. parapsilosis-Isolate, die mäßig empfindlich gegen Anidulafungin und Micafungin sind, als mäßig empfindlich gegen Caspofungin betrachtet werden.

Resistenzmechanismus

Während der Therapie wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten Candida-Isolate mit verminderter Empfind-lichkeit gegenüber Caspofungin identifiziert [MHK-Werte für Caspofungin > 2 mg/l (4-bis 30-fache Erhöhung des MHK-Werts) wurden unter Anwendung standardisierter, CLSI-anerkannter MHK-Testmethoden berichtet]. Als Re-sistenzmechanismus wurden FKS1-und/oder FKS2-(für C. glabrata) Genmutationen identifiziert. Diese Fälle sind mit einer schlechten klinischen Prognose in Verbindung gebracht worden.

Eine Resistenzentwicklung gegen Caspofungin in vitro wurde für Aspergillus spp. entdeckt. Bei der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde eine Resistenz gegenüber Caspofungin beo-bachtet. Der Resistenzmechanismus wurde noch nicht geklärt. Die Inzidenz einer Resistenz gegenüber Caspofun-gin bei verschiedenen klinischen Isolaten von Aspergillus ist selten. Eine Caspofungin-Resistenz wurde für Candida beobachtet, allerdings kann die Inzidenz je nach Spezies oder Region abweichen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Invasive Candidiasis bei erwachsenen Patienten

239 Patienten wurden in eine initiale Studie zum Vergleich von Caspofungin und Amphotericin B bei der Behand-lung der invasiven Candidiasis eingeschlossen. 24 Patienten litten an Neutropenie. Insbesondere wurden Infektio-nen des Blutkreislaufs (Candidämie) (77 %; n = 186) und Candida-Peritonitis (8 %; n = 19) diagnostiziert; Patienten mit Candida-Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis waren von dieser Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten nach einer 70-mg-Initialdosis 50-mg-Tagesdosen Caspofungin, während Amphotericin B in Dosierungen von 0,6-0,7 mg/kg/Tag bei nicht neutropenischen Patienten bzw. von 0,7-1,0 mg/kg/Tag bei neutropenischen Pati-enten angewendet wurde. Die mittlere Dauer der intravenösen Therapie betrug 11,9 Tage, mit einer Streubreite von 1 Tag bis zu 28 Tagen. Für einen Therapieerfolg waren sowohl ein Abklingen der klinischen Symptome als auch die mikrobiologische Eradikation der Candida-Infektion erforderlich. In die primäre Wirksamkeitsanalyse (MITT-Analyse) für das Ansprechen bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation wurden 224 Patienten eingeschlossen. Die Ansprechraten in der Behandlung der invasiven Candidiasis waren für Caspo-fungin (73 % [80/109]) und Amphotericin B (62 % [71/115]) vergleichbar [Unterschied 12,7 Prozent (95,6 % Kon-fidenzintervall KI –0,7; 26,0)]. Bei den Patienten mit Candidämie waren die Ansprechraten in der primären Wirk-samkeitsanalyse (MITT-Analyse) bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation unter Caspofungin (72 % [66/92]) und unter Amphotericin B (63 % [59/94]) vergleichbar [Unterschied 10,0 Prozent (95,0 % KI -4,5; 24,5)]. Die Datenlage zur Behandlung von Patienten mit Infektionen außerhalb des Blutkreislaufs war begrenzter. Die Ansprechraten bei neutropenischen Patienten betrugen 7/14 (50 %) in der Caspofungin-Gruppe und 4/10 (40 %) in der Amphotericin-B-Gruppe. Diese begrenzten Daten werden durch die Ergebnisse der Studie zur empirischen Therapie unterstützt.

In einer zweiten Studie erhielten Patienten mit invasiver Candidiasis Tagesdosen von 50 mg Caspofungin/Tag (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1) oder von 150 mg Caspofungin/Tag (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie wurde die Caspofungin-Dosis über einen Zeitraum von 2 Stunden infundiert (anstatt der üblichen Verabrei-chungsdauer von 1 Stunde). In dieser Studie waren Patienten mit Verdacht auf Candida-Endokarditis,

-Meningitis oder -Osteomyelitis ausgeschlossen. Da es sich um eine Primärtherapiestudie handelte, waren Patien-ten, die nicht auf vorangegangene antimykotische Therapien angesprochen hatten, ebenfalls ausgeschlossen. Die Anzahl der Patienten mit Neutropenie, die an der Studie teilnahmen, war ebenso begrenzt (8,0 %). Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt in dieser Studie. Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten und eine oder mehrere Dosen der Studientherapie Caspofungin erhielten, wurden in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen.

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Die Gesamtansprechraten am Ende der Caspofungin-Therapie waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich: 72

% (73/102) in der Gruppe unter 50 mg Caspofungin und 78 % (74/95) in der Gruppe unter 150 mg Caspofungin (Unterschied von 6,3 % [95 % KI -5,9; 18,4]).

Invasive Aspergillose bei erwachsenen Patienten

69 Patienten zwischen 18 und 80 Jahren mit invasiver Aspergillose wurden in eine offene, nicht vergleichende Studie eingeschlossen, um Unbedenklichkeit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin zu untersuchen. Es wurden Patienten eingeschlossen, die entweder auf antimykotische Standardbehandlungen nicht ansprachen (Fortschreiten der Krankheit oder keine Verbesserung unter anderen antimykotischen Therapien über mindestens 7 Tage) (84 % der eingeschlossenen Patienten) oder diese nicht vertrugen (16 % der eingeschlossenen Patienten). Die meisten der Patienten litten an Grunderkrankungen (hämatologische Malignome [n = 24], allogene Knochen-marktransplantation oder Stammzellentransplantation [n = 18], Organtransplantation [n = 8], solider Tumor [n = 3] oder andere Erkrankungen [n = 10]). Strenge Definitionen, die den Kriterien der Mycoses Study Group folgten, wurden der Diagnose der invasiven Aspergillose und dem Ansprechen auf die Therapie zugrunde gelegt (ein Therapieerfolg erforderte eine klinisch signifikante Verbesserung im Röntgenbefund sowie der subjektiven und objektiven Symptome). Die mittlere Therapiedauer betrug 33,7 Tage mit einer Spannbreite von 1 Tag bis zu 162 Tagen. Ein unabhängiges Expertengremium stellte bei 41 % (26/63) der Patienten, die mindestens eine Dosis Caspofungin erhielten, einen Therapieerfolg fest. Bei jenen Patienten, die mehr als 7 Tage lang mit Caspofungin behandelt wurden, wurde bei 50 % (26/52) ein Therapieerfolg verzeichnet. Der Therapieerfolg betrug bei denjeni-gen Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht ansprachen, 36 % (19/53), und bei denjenigen, die diese nicht vertrugen, 70 % (7/10). Obwohl bei 5 Patienten, die auf vorangegangene antimykotische Therapien nicht angesprochen hatten, die Dosierungen niedriger waren als die sonst bei invasiver Aspergillose oft verabreichten, war die Therapieerfolgsrate unter Caspofungin ähnlich derjenigen bei den restlichen Patienten, die auf vorange-gangene Therapien nicht angesprochen hatten (2/5 vs. 17/48). Bei Patienten mit Lungenmanifestation lag die An-sprechrate bei 47 % (21/45) und bei Patienten mit extrapulmonaler Manifestation bei 28 % (5/18). Unter den Pati-enten mit extrapulmonaler Manifestation war die Therapie bei 2 von 8 Patienten mit gesicherter, wahrscheinlicher oder möglicher ZNS-Beteiligung erfolgreich.

Empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie

In eine klinische Studie wurden insgesamt 1.111 Patienten mit anhaltendem Fieber und Neutropenie eingeschlos-sen und entweder mit 50 mg Caspofungin/Tag im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin oder mit liposomalem Amphotericin B 3,0 mg/kg/Tag behandelt. Die für diese Studie auswählbaren Patienten hatten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren erhalten oder sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen und wiesen eine Neutropenie (< 500 Zellen/mm³ seit 96 Stunden) und Fieber (> 38,0 °C), das nicht auf eine parenterale antibakterielle Therapie von mindestens 96 Stunden ansprach, auf. Die Patienten mussten bis zu 72 Stunden nach Rückgang der Neutropenie behandelt werden, die maximale Behand-lungsdauer war 28 Tage. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion konnten jedoch länger behandelt wer-den. Wenn das Arzneimittel gut vertragen wurde, das Fieber eines Patienten jedoch bestehen blieb und sich der klinische Zustand nach 5 Tagen Therapie verschlechterte, konnte die Studienmedikation auf 70 mg Caspofun-gin/Tag (13,3 % der behandelten Patienten) oder 5,0 mg/kg/Tag liposomales Amphotericin B (14,3 % der behan-delten Patienten) erhöht werden. 1.095 Patienten wurden in die primäre „Modified Intention-To-Treat (MITT)“ Wirk-samkeits-Analyse hinsichtlich des insgesamt positiven Ansprechens einbezogen: Caspofungin (33,9 %) war so wirksam wie liposomales Amphotericin B (33,7 %) [0,2 % Differenz (95,2 % KI -5,6; 6,0)]. Ein insgesamt positives Ansprechen erforderte das Erfüllen aller folgenden 5 Kriterien: (1) die erfolgreiche Behandlung jeglicher bei Einschluss in die Studie vorliegender, aber erst nachträglich nachgewiesener Pilzinfektion (Baseline-Infektion) (Caspofungin 51,9 % [14/27], liposomales Amphotericin B 25,9 % [7/27]), (2) kein Ausbruch von Pilzin-fektionen während der Verabreichung der Studienmedikation oder innerhalb von 7 Tagen nach Abschluss der Be-handlung (Caspofungin 94,8 % [527/556], liposomales Amphotericin B 95,5 % [515/539]), (3) ein Überleben 7 Tage nach Abschluss der Studientherapie (Caspofungin 92,6 % [515/556], liposomales Amphotericin B 89,2 % [481/539]), (4) kein Abbruch der Studienmedikation infolge arzneimittelinduzierter Toxizität oder fehlender Wirk-samkeit (Caspofungin 89,7 % [499/556], liposomales Amphotericin B 85,5 % [461/539]), (5) Entfieberung während der Dauer der Neutropenie (Caspofungin 41,2 % [229/556], liposomales Amphotericin B 41,4 % [223/539]). Die Ansprechraten auf Caspofungin und liposomales Amphotericin B bei durch Aspergillus spp. verursachten Baseline-Infektionen betrugen 41,7 % (5/12) bzw. 8,3 % (1/12), und bei den durch Candida spp. verursachten 66,7 % (8/12) bzw. 41,7 % (5/12). Bei den Patienten in der Caspofungin-Gruppe traten Durchbruchinfektionen mit folgenden sel-tenen Hefen oder Schimmelpilzen auf: Trichosporon spp. (1), Fusarium spp. (1), Mucor spp. (1) und Rhizopus spp (1).

Kinder und Jugendliche

Sicherheitsprofil und Wirksamkeit von Caspofungin wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahre in zwei prospektiven, multizentrischen klinischen Studien untersucht. Studiendesign, Diagnosekriterien und Kriterien zur Bewertung der Wirksamkeit waren ähnlich wie in den entsprechenden Studien bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

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Die erste Studie, in die 82 Patienten zwischen 2 und 17 Jahren eingeschlossen wurden, war eine randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Caspofungin (50 mg/m²) intravenös 1-mal täglich nach einer Initialdosis von 70 mg/m² am ersten Tag [nicht über 70 mg pro Tag]) und liposomalem Amphotericin B (3 mg/kg intravenös 1-mal täglich) in einer 2:1 Behandlungsverteilung (56 unter Caspofungin, 26 unter liposomalem Amphotericin B) als em-pirische Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit anhaltendem Fieber und Neutropenie. Die risikoadjustierten Gesamterfolgsraten der Ergebnisse der MITT-Wirksamkeitsanalyse waren wie folgt: 46,6 % (26/56) unter Caspo-fungin und 32,2 % (8/25) unter liposomalem Amphotericin B.

Die zweite Studie war eine prospektive, offene, nicht vergleichende Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin bei Kindern und Jugendlichen (6 Monate bis 17 Jahre) mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis und invasiver Aspergillose (als „Salvage“-Therapie).

49 Patienten wurden eingeschlossen und mit Caspofungin 50 mg/m² intravenös 1-mal täglich im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg/m² am ersten Tag (nicht über 70 mg pro Tag) behandelt, von denen 48 in die MITT-Wirksam-keitsanalyse einbezogen wurden. Davon hatten 37 Patienten eine invasive Candidiasis, 10 Patienten eine invasive Aspergillose und ein Patient hatte eine ösophageale Candidiasis. Die Ansprechraten am Ende der Caspofungin-Therapie lagen in der MITT-Wirksamkeitsanalyse je Indikation bei folgenden Werten: 81 % (30/37) bei invasiver Candidiasis, 50 % (5/10) bei invasiver Aspergillose und 100 % (1/1) bei ösophagealer Candidiasis.

In einer doppelblinden, randomisierten (2:1), aktiv kontrollierten Studie wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin (2 mg/kg/Tag, intravenös über 2 Stunden infundiert) im Vergleich zu Amphotericin B Deoxycholat (1 mg/kg/Tag) bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten mit (mittels Kultur bestätigter) in-vasiver Candidiasis untersucht. Aufgrund der geringen Anzahl eingeschlossener Patienten wurde die Studie vor-zeitig beendet und lediglich 51 Patienten wurden randomisiert. Der Anteil der Patienten, die überlebten und 2 Wo-chen nach Therapieende keine Pilzinfektion hatten, war in der mit Caspofungin behandelten Gruppe (71,0 %) und in der mit Amphotericin B Deoxycholat-behandelten Gruppe (68,8 %) vergleichbar.

Eine Dosierungsempfehlung für Neugeborene und Säuglinge kann auf Grundlage dieser Studie nicht gegeben werden.

Verteilung

Caspofungin bindet weitgehend an Albumin. Der Anteil von ungebundenem Caspofungin im Plasma reicht von 3,5

% bei gesunden Probanden bis zu 7,6 % bei Patienten mit invasiver Candidiasis. Die Verteilung spielt die heraus-ragende Rolle in der Plasmapharmakokinetik von Caspofungin und ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt sowohl der Alpha-als auch der Beta-Phase. Die Verteilung in die Gewebe erreichte 1,5-2 Tage nach Verabreichung ihr Maximum, als 92 % der Dosis in die Gewebe verteilt waren. Wahrscheinlich kehrt nur ein Bruchteil des ins Gewebe aufgenommenen Caspofungin unverändert in das Plasma zurück. Daher läuft die Elimination ab, ohne dass es zu einem Verteilungsgleichgewicht kommt. Zurzeit ist es nicht möglich, eine realistische Schätzung des Verteilungsvolumens von Caspofungin vorzunehmen.

Biotransformation

Caspofungin wird spontan zu einer ringoffenen Verbindung zersetzt. Die weitere Verstoffwechselung umfasst Pep-tid-Hydrolyse und N-Acetylierung. Zwei Zwischenprodukte, die während des Abbaus von Caspofungin zu dieser offenen Ringverbindung entstehen, bilden kovalente Addukte an Plasmaproteine. Dabei entstehen zu einem gerin-gen Grad irreversible Bindungen an Plasmaproteine.

In vitro-Studien zeigen, dass Caspofungindiacetat keines der Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 im Cytochrom-P450-System hemmt. Caspofungin bewirkte in klinischen Studien weder eine Induktion noch eine Inhi-bition des CYP3A4-Metabolismus anderer Arzneimittel. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom-P450-Enzyme.

Elimination

Die Elimination von Caspofungin aus dem Plasma verläuft langsam mit einer Clearance von 10-12 ml/min. Die Plasmakonzentrationen von Caspofungin nehmen mehrphasig nach einstündigen intravenösen Einzelinfusionen ab. Direkt nach der Infusion tritt eine kurze Alpha-Phase auf, auf die eine Beta-Phase mit einer Halbwertszeit von 9-11 Stunden folgt. Zusätzlich wird noch eine Gamma-Phase mit einer Halbwertszeit von 45 Stunden durchlaufen. Die Verteilung als vorherrschender Mechanismus beeinflusst die Plasma-Clearance mehr als Ausscheidung oder Biotransformation.

Von einer radioaktiv markierten Dosis wurden in 27 Tagen ca. 75 % wieder gefunden; dabei fanden sich 41 % im Urin und 34 % in den Fäzes. Während der ersten 30 Stunden nach Verabreichung von Caspofungin sind Ausschei-dung und Biotransformation sehr gering. Die Ausscheidung verläuft langsam und die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität betrug 12-15 Tage. Eine geringe Menge Caspofungin wird unverändert im Urin ausgeschieden (ca.

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1,4 % einer Dosis).

Caspofungin zeigt eine leicht nicht lineare Pharmakokinetik, wobei eine zunehmende Akkumulation mit Ansteigen der Dosis erfolgt und die Zeit, die nach Verabreichung von mehrmaligen Dosen benötigt wird, um den Steady State zu erreichen, dosisabhängig ist.

Besondere Patientengruppen

Es war zu beobachten, dass erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder leichter Leberinsuffi-zienz, Frauen sowie ältere Patienten Caspofungin verstärkt ausgesetzt waren. Im Allgemeinen handelte es sich nur um einen mäßigen Anstieg der Konzentration, der nicht ausreicht, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Für erwachsene Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz oder bei Patienten mit höherem Körpergewicht kann eine Do-sisanpassung erforderlich sein (siehe unten).

Gewicht

In Analysen der Daten von erwachsenen Candidiasis-Patienten zur Pharmakokinetik stellte sich heraus, dass das Körpergewicht die Pharmakokinetik von Caspofungin beeinflusst. Die Plasma-Konzentrationen nehmen mit zuneh-mendem Gewicht ab. Die durchschnittliche Exposition eines erwachsenen Patienten mit 80 kg ist wahrscheinlich ca. 23 % niedriger zu veranschlagen als die eines erwachsenen Patienten mit 60 kg (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei erwachsenen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion vergrößert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leber-funktion oder bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor. In einer Studie mit mehrmaligen Dosen konnte gezeigt werden, dass eine Reduktion der Tagesdosis auf 35 mg bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu einer ähnlichen AUC führt, wie sie bei erwachsenen Patien-ten mit normaler Leberfunktion, die die Standarddosis erhalten, erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

In einer klinischen Studie mit Einzeldosen von 70 mg war die Pharmakokinetik von Caspofungin bei erwachsenen Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) und Kontrollpersonen ver-gleichbar. Mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31-49 ml/min), fortgeschrittene Einschrän-kung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 5-30 ml/min) und Niereninsuffizienz im Endstadium (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und Dialyse) erhöhten Plasmakonzentrationen von Caspofungin mäßig nach Anwendung einer Einzeldosis (im Bereich von 30-49 % bezogen auf die AUC). Bei erwachsenen Patienten mit invasiver Candi-diasis, ösophagealer Candidiasis oder invasiver Aspergillose, die mehrmals Tagesdosen von Caspofungin 50 mg erhielten, wurde jedoch keine signifikante Auswirkung einer leichten bis fortgeschrittenen Einschränkung der Nie-renfunktion auf die Plasmakonzentrationen von Caspofungin festgestellt. Für Patienten mit eingeschränkter Nie-renfunktion ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Caspofungin ist nicht dialysierbar, so dass nach einer Hämodialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich ist.

Geschlecht

Die Plasma-Konzentrationen von Caspofungin waren bei Frauen im Durchschnitt 17-38 % höher als bei Männern.

Ältere Patienten

Bei älteren Männern wurde eine geringe Vergrößerung der AUC (28 %) und der C24h (32 %) im Vergleich zu jünge-ren Männern beobachtet. Bei empirisch behandelten Patienten oder Patienten mit invasiver Candidiasis wurde ein ähnlicher, geringer Einfluss des Alters bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Patientendaten zur Pharmakokinetik zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Caspo-fungin bei Patienten verschiedener ethnischer Zugehörigkeit (Kaukasier, Afroamerikaner, Hispanier, Mestizen).

Kinder und Jugendliche

Bei Jugendlichen (12-17 Jahre), die 50 mg/m² pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten, war die AUC0-24h von Caspofungin im Plasma im Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag vergleichbar. Alle Jugendlichen erhielten Dosen > 50 mg pro Tag, wobei 6 von 8 die Maximaldosis von 70 mg/Tag erhielten. Die Plasmakonzentrationen von Caspofungin bei diesen Jugendlichen waren geringer als die bei Erwachsenen unter 70 mg/Tag, der meist verwendeten Dosis für Jugendliche.

Bei Kindern (2 bis 11 Jahre), die 50 mg/m² pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten, war die AUC0-24h von Caspofungin im Plasma nach Mehrfachdosen im Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag vergleichbar.

Bei jüngeren Kindern und Kleinkindern (12 bis 23 Monate), die 50 mg/m² pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag)

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Caspofungin erhielten, war die AUC0-24h von Caspofungin im Plasma nach Mehrfachdosen im Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag und bei älteren Kindern (2 bis 11 Jahre) unter 50 mg/m² pro Tag vergleichbar.

Insgesamt sind die Daten zu Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheitsprofil für Patienten von 3 bis 10 Monaten begrenzt. Pharmakokinetische Daten eines 10 Monate alten Kindes unter 50 mg/m² pro Tag weisen auf eine AUC0-24h im gleichen Bereich wie die bei älteren Kindern unter 50 mg/m² pro Tag und von Erwachsenen unter 50 mg pro Tag hin, wohingegen die AUC0-24h eines 6 Monate alten Kindes unter 50 mg/m² pro Tag etwas höher lag.

Bei Neugeborenen und Säuglingen (< 3 Monate) unter Caspofungin von 25 mg/m² pro Tag (entsprechend einer mittleren Dosis von 2,1 mg/kg) waren die maximale Konzentration von Caspofungin (C1h) und die minimale Kon-zentration von Caspofungin (C24h) nach Mehrfachdosen vergleichbar mit denen bei Erwachsenen unter 50 mg Caspofungin pro Tag. Am ersten Tag war bei diesen Neugeborenen und Säuglingen im Vergleich zu Erwachsenen die C1h vergleichbar und C24h leicht erhöht (36 %). Jedoch wurde bei beiden Werten C1h (an Tag 4 geometrisches Mittel 11,73 µg/ml, Bereich von 2,63 bis 22,05 µg/ml) und C24h (an Tag 4 geometrisches Mittel 3,55 µg/ml, Bereich von 0,13 bis 7,17 µg/ml) eine Variabilität beobachtet. In dieser Studie wurden wegen der geringen Plasmaproben-anzahl keine Messungen der AUC0-24h vorgenommen. Es ist zu bemerken, dass die Wirksamkeit und das Sicher-heitsprofil von Caspofungin nicht adäquat in prospektiven klinischen Studien mit Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten untersucht wurden.

Sucrose

Mannitol (Ph.Eur.) Essigsäure 99 %

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

Dieses Arzneimittel darf nicht mit glucosehaltigen Lösungsmitteln gemischt werden, da Caspofungin SUN in glu-cosehaltigen Lösungen nicht stabil ist. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit-tel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Caspofungin SUN enthält keine Konservierungsstoffe. Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für bis zu 24 Stunden bei ≤ 25 °C und bei 5 °C ± 3 °C nachgewiesen, wenn die Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke erfolgt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn die Methode der Öffnung/Re-konstitution/Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiologischen Kontamination aus.

Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders.

Verdünnte Infusionslösung für den Patienten

Caspofungin SUN 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Caspofungin SUN 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität für die verdünnte Infusionslösung des Patienten wurde für 48 Stunden bei 2 °C - 8 °C und bei Raumtemperatur (25 °C) nachgewiesen, wenn die Verdünnung mit Natrium-chlorid-Lösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) oder 2,25 mg/ml (0,225 %) oder mit Ringer-Lactat-Lösung erfolgt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen Lagerungszeiten und -bedingungen in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten, es sei denn die Rekonstitution und Verdünnung hat unter kontrol-lierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 ºC).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Caspofungin SUN 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

10-ml transparente Typ-I-Glas-Durchstechflasche mit einem grauen Brombutylgummistopfen und einer roten Alu-miniumschutzkappe.

Caspofungin SUN 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

10-ml transparente Typ-I-Glas-Durchstechflasche mit einem grauen Brombutylgummistopfen und einer orangen Aluminiumschutzkappe.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Rekonstitution von Caspofungin SUN

GLUCOSEHALTIGE LÖSUNGEN DÜRFEN NICHT VERWENDET WERDEN, da Caspofungin SUN in glucosehal-tigen Lösungen nicht stabil ist. Caspofungin SUN DARF NICHT MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN GEMISCHT ODER ZUSAMMEN MIT DIESEN INFUNDIERT WERDEN, da keine Daten zur Kompatibilität von Caspofungin SUN mit anderen intravenös zu verabreichenden Substanzen, Hilfsstoffen oder Arzneimitteln vorliegen. Die Infusi-onslösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Caspofungin SUN 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI ERWACHSENEN PATIENTEN

1. Schritt: Zubereitung des Konzentrats (Stammlösung) mit herkömmlichen Durchstechflaschen

   Um das Pulver aufzulösen, wird die Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht. Unter aseptischen Bedin-gungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentration der Lösung in der Durchstech-flasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

   Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf. Es wird so lange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei ≤ 25 °C oder bei 5 °C ± 3 °C aufbewahrt werden.

2. Schritt: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus der Stammlösung von Caspofungin SUN

Folgende Lösungen können für die gebrauchsfertige Infusionslösung verwendet werden: Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder Ringer-Laktat-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird die entsprechende Menge des Stammlösungs-Konzentrates (siehe nachfolgende Tabelle) in eine(n) Infusionsbeutel oder -flasche mit 250 ml Inhalt gegeben. Wenn es medizinisch notwendig ist, können Tagesdosen von 50 mg oder 35 mg auch in ein reduziertes Infusionslösungsvolumen von 100 ml gegeben werden.

Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

Caspofungin SUN 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Caspofungin SUN 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

HERSTELLUNG DER INFUSIONSLÖSUNG FÜR ERWACHSENE

* 10,5 ml sollten zur Auflösung des Pulvers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI KINDERN UND JUGENDLICHEN

Berechnung der Körperoberfläche (KOF) für die pädiatrische Dosierung

Berechnen Sie vor der Zubereitung der Infusion die Körperoberfläche (KOF) des Patienten nach folgender Formel: (Mosteller Formel²)

KOF (m²) =

Zubereitung der 70 mg/m²Infusion für Kinder und Jugendliche > 3 Monate (mit einer 50-mg- Durchstech-flasche)

1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für Kinder und Jugendliche verwendet wird, indem Sie die KOF des Pati-enten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

   KOF (m²) x 70 mg/m² = Initialdosis

   Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin SUN auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu^a. Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei ≤ 25 °C oder bei 5 °C ± 3 °C aufbewahrt werden^b. Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten Initialdosis ent-spricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)^c des Caspofungin SUN Stamm-lösungs-Konzentrates in eine(n) Infusionsbeutel (oder -flasche) mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%i-ger Natriumchloridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben. Alternativ kann dieses Volumen (ml)^c des Caspofungin SUN Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumen von 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben werden, wobei eine Endkonzentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 48 Stunden verbraucht werden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 °C - 8 °C oder bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt wird.

2 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)

Caspofungin SUN 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Caspofungin SUN 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zubereitung der 50 mg/m²Infusion für Kinder und Jugendliche > 3 Monate (mit einer 50-mg- Durchstech-flasche)

1. Bestimmen Sie die tägliche Erhaltungsdosis, die für Kinder und Jugendliche verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

   KOF (m²) x 50 mg/m² = tägliche Erhaltungsdosis

   Die tägliche Erhaltungsdosis sollte 70 mg pro Tag ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin SUN auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu^a. Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei ≤ 25 °C oder bei 5 °C ± 3 °C aufbewahrt werden^b. Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten täglichen Erhal-tungsdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)^c des Caspofungin SUN Stammlösungs-Konzentrates in eine(n) Infusionsbeutel (oder -flasche) mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben. Alternativ kann dieses Volumen (ml)^c des Caspofungin SUN Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumen von 0,9%iger, 0,45%i-ger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben werden, wobei eine Endkon-zentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 48 Stunden verbraucht werden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 °C - 8 °C oder bei Raumtemperatur (25 °C) auf-bewahrt wird.

Caspofungin SUN 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI ERWACHSENEN PATIENTEN

1. Schritt: Zubereitung des Konzentrats (Stammlösung) mit herkömmlichen Durchstechflaschen

   Um das Pulver aufzulösen, wird die Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht. Unter aseptischen Bedin-gungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentration der Lösung in der Durchstech-flasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

   Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf. Es wird so lange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei ≤ 25 °C oder bei 5 °C ± 3 °C aufbewahrt werden.

2. Schritt: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus der Stammlösung von Caspofungin SUN

Folgende Lösungen können für die gebrauchsfertige Infusionslösung verwendet werden: Natriumchlorid für Injekti-onszwecke oder Ringer-Laktat-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird die entsprechende Menge des Stammlösungs-Konzentrates (siehe nachfolgende Tabelle) in eine(n) Infusionsbeutel oder -flasche mit 250 ml Inhalt gegeben. Wenn es medizinisch notwendig ist, können Tagesdosen von 50 mg oder 35 mg auch in ein reduziertes Infusionslösungsvolumen von 100 ml gegeben werden. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

Caspofungin SUN 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Caspofungin SUN 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

HERSTELLUNG DER INFUSIONSLÖSUNG FÜR ERWACHSENE

* 10,5 ml sollten zur Auflösung des Pulvers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

** Sollte keine 70-mg-Durchstechflasche zur Verfügung stehen, kann die 70-mg-Dosis aus zwei 50-mg-Durch-stechflaschen hergestellt werden.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI KINDERN UND JUGENDLICHEN

Berechnung der Körperoberfläche (KOF) für die pädiatrische Dosierung

Berechnen Sie vor der Zubereitung der Infusion die Körperoberfläche (KOF) des Patienten nach folgender Formel: (Mosteller Formel³)

KOF (m²) =

Zubereitung der 70 mg/m²Infusion für Kinder und Jugendliche > 3 Monate (mit einer 70-mg- Durchstech-flasche)

1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für Kinder und Jugendliche verwendet wird, indem Sie die KOF des Pati-enten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

   KOF (m²) x 70 mg/m² = Initialdosis

   Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin SUN auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu^a. Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei ≤ 25 °C oder bei 5 °C ± 3 °C aufbewahrt werden^b. Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten Initialdosis ent-spricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)^c des Caspofungin SUN Stamm-lösungs-Konzentrates in eine(n) Infusionsbeutel (oder -flasche) mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%i-ger Natriumchloridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben. Alternativ kann dieses Volumen (ml)^c des Caspofungin SUN Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumen von 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben werden, wobei eine Endkonzentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 48 Stunden verbraucht werden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 °C - 8 °C oder bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt wird.

Zubereitung der 50 mg/m²Infusion für Kinder und Jugendliche > 3 Monate (mit einer 70-mg- Durchstech-flasche)

1. Bestimmen Sie die tägliche Erhaltungsdosis, die für Kinder und Jugendliche verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

   KOF (m²) x 50 mg/m² = tägliche Erhaltungsdosis

   Die tägliche Erhaltungsdosis sollte 70 mg ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht über-schreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin SUN auf Zimmertemperatur.

   3 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)

   Caspofungin SUN 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Caspofungin SUN 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu^a. Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei ≤ 25 °C oder bei 5 °C ± 3 °C aufbewahrt werden^b. Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten Erhaltungsdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)^c des Caspofungin SUN Stammlösungs-Konzentrates in eine(n) Infusionsbeutel (oder -flasche) mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben. Alternativ kann dieses Volumen (ml)^c des Caspofungin SUN Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumen von 0,9%iger, 0,45%iger, o-der 0,225%iger Natriumchloridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben werden, wobei eine Endkonzent-ration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 48 Stunden verbraucht werden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 °C - 8 °C oder bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt wird.