Enalagamma® HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Diese fixe Dosiskombination ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Enalapril allein nicht aus-reichend gesenkt werden kann.

Die fixe Dosiskombination kann auch die separate Gabe der Einzelwirkstoffe ersetzen, wenn die Pati-enten stabil auf 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid eingestellt sind.

Diese fixe Dosiskombination ist nicht für die Initialtherapie geeignet.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung ist 1 Tablette täglich.

Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten kann als Einzeldosis einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie mit einem ACE-Hemmer auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Vorherige Diuretika-Therapie

Die Behandlung mit Diuretika sollte 2 bis 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten eingestellt werden.

Nierenfunktionsstörung

Kreatininclearance > 30 ml/min:

Die Dosis von Enalapril sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-clearance > 30 ml/min vor der Umstellung auf die fixe Kombination sorgfältig eingestellt werden.

Schleifendiuretika sind bei diesen Patienten den Thiaziden vorzuziehen. Die Dosis von Enalapril-maleat und Hydrochlorothiazid sollte so niedrig wie möglich gehalten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kalium- sowie Kreatininwerte sind bei diesen Patienten regelmäßig zu überwachen, z. B. alle 2 Monate, nachdem die Patienten stabil eingestellt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Kreatininclearance ≤ 30 ml/min:

Siehe Abschnitt 4.3.

Spezielle Patientengruppen

Bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel beträgt die Anfangsdosis 5 mg Enalaprilmaleat oder weniger. Eine individuelle Dosiseinstellung mit Enalapril und Hydrochlorothiazid wird empfoh-len.

Ältere Patienten

Der Nutzen bei älteren Patienten hat sich als genauso gut erwiesen wie bei jüngeren hypertensiven Pa-tienten.

Im Fall einer physiologisch eingeschränkten Nierenfunktion wird vor der Anwendung der fixen Kom-bination zunächst die Einstellung mit der Einzelkomponente Enalapril empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatininclearance ≤ 30 ml/min)

• Anurie

• bekanntes, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstes Angioödem

• angeborenes oder idiopathisches Angioödem

• Überempfindlichkeit gegen Sulfonamid-Derivate

• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• schwere Leberinsuffizienz / Leberenzephalopathie

• Die gleichzeitige Anwendung von Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunk-tion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

• gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Enalapril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Enalaprilmaleat/Hydrochlorothiazid

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hyper-tonen Patienten kommt es unter der Therapie mit Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z. B. aufgrund von Diure-tika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei solchen Patienten sollte regelmäßig in angemessenen Abständen eine Bestimmung der Serumelektro-lyte durchgeführt werden.

Besondere Vorsicht sollte bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Er-krankung walten, bei denen ein starker Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zerebrovaskulä-ren Insult führen könnte. Bei hypertonen Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz, wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Insbesondere Patienten mit hochgradiger Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schweregrades ihrer Erkrankung eine Therapie mit hochdosierten Schleifendiuretika, eine Hyponatriämie oder Nierenfunktionseinschränkung aufwei-sen, können davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter ärztlicher Überwa-chung - bevorzugt in einem Krankenhaus - einzuleiten und im weiteren Verlauf immer dann engma-schig zu überwachen, wenn die Dosis von Enalapril und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Kochsalzinfusion 9 mg/ml (0,9 %) erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problem-los durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat. Nach der Volumensubstitution und Erreichen eines zufriedenstellenden Blutdrucks kann die The-rapie entweder mit einer niedrigeren Dosis neu eingeleitet oder mit einem der beiden Komponenten als Monotherapie durchgeführt werden.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann eine zusätzliche systemische Blutdrucksenkung mit Enalapril auftreten. Dies ist eine erwartete Wir-kung und normalerweise kein Grund, die Behandlung abzubrechen. Wenn die Hypotonie symptoma-tisch wird, kann eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Enalapril erforderlich sein.

Nierenfunktionsstörung

Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz erst ange-wendet werden (Kreatininclearance < 80 ml/min und > 30 ml/min), nachdem die Titration von Enalap-ril die Notwendigkeit der in dieser Formulierung enthaltenen Dosis ergeben hat (siehe Abschnitt 4.2).

Bei einigen hypertonen Patienten ohne offensichtliche vorbestehende Nierenerkrankung ist es zu An-stiegen der Harnstoff- und Kreatininspiegel im Blut gekommen, wenn Enalapril gleichzeitig mit einem Diuretikum angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.4 Enalaprilmaleat, Nierenfunktionsstörung; Hydro-chlorothiazid, Nierenfunktionsstörung). In diesem Fall sollte die Therapie mit Enalagamma HCT

20 mg / 12,5 mg Tabletten abgebrochen werden. In dieser Situation sollte an die Möglichkeit einer zu-grundeliegenden Nierenarterienstenose gedacht werden (siehe Abschnitt 4.4 – Enalaprilmaleat, Reno-vaskuläre Hypertonie).

Hyperkaliämie

Die Kombination von Enalapril mit einem niedrig dosierten Diuretikum schließt die Möglichkeit einer auftretenden Hyperkaliämie nicht aus (siehe Abschnitt 4.4 Enalaprilmaleat, Hyperkaliämie).

Risiko einer Hypokaliämie

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem nicht kaliumsparenden Diuretikum schließt jedoch die Entwicklung einer Hypokaliämie nicht aus. Dies ist insbesondere bei Diabetikern oder Patienten

mit eingeschränkter Nierenfunktion der Fall. Die Plasmakaliumwerte müssen regelmäßig kontrolliert werden.

Lithium

Die Kombination von Lithium mit Enalapril und Diuretika wird generell nicht empfohlen (siehe Ab-schnitt 4.5).

Enalaprilmaleat

Aortenstenose / Hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenob-struktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Kreislaufschock und hämodynamisch relevanter Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.

Nierenfunktionsstörung

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegenden Nierenerkrankun-gen, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der An-wendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nie-renversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4, Enalap-rilmaleat/Hydrochlorothiazid, Nierenfunktionsstörung; Hydrochlorothiazid, Nierenfunktionsstörung).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Nie-reninsuffizienz zu erleiden. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serumkreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit niedrigen Do-sen unter vorsichtiger Titration, engmaschiger ärztlicher Überwachung und unter Kontrolle der Nie-renfunktion einzuleiten.

Nierentransplantation

Hinsichtlich der Anwendung von Enalapril bei Patienten mit frischer Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird eine Behandlung mit Enalapril nicht empfohlen.

Hämodialysepatienten

Enalapril ist nicht für die Behandlung von Patienten mit dialysepflichtigem Nierenversagen angezeigt. Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z. B. AN 69^®) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeiti-ger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertonikum einer anderen Substanzklasse in Betracht zu ziehen.

Leberinsuffizienz

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikte-rus oder Hepatitis beginnt und zu einer fulminanten hepatischen Nekrose und (manchmal) zum Tode führen kann. Der zugrundeliegende Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4 – Hyd-rochlorothiazid, Lebererkrankung).

Neutropenie / Agranulozytose

Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter The-rapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofak-toren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten

angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten soll-ten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Serumkalium/Hyperkaliämie

Anstiege der Serum-Kaliumkonzentration wurden bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril beobachtet. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit nor-maler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter über 70 Jahre, Diabetes mellitus, interkurrenten Ereignissen, insbesondere Dehydratation, akuter Herzinsuffizienz, metabolischer Azidose und bei Pa-tienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika

(z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einem Anstieg der Kaliumwerte im Serum führen können (z. B. Heparin, Trime-thoprim oder Co-Trimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol, und insbesondere Al-dosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker) zu einer Hyperkaliämie kommen. Die An-wendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann vor allem bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu einem erheblichen Anstieg der Kalium-spiegel im Serum führen. Eine Hyperkaliämie kann schwere, mitunter tödliche Arrhythmien herbei-führen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer enthalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu über-wachen (siehe Abschnitt 4.4 Enalaprilmaleat/Hydrochlorothiazid, Hyperkaliämie; Hydrochlorothiazid, Metabolische und endokrine Effekte, und Abschnitt 4.5).

Hypoglykämie

Diabetische Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden und eine Therapie mit einem ACE-Hemmer beginnen, sollten angewiesen werden, insbesondere im ersten Monat einer Kombinationsbehandlung engmaschige Blutzuckerkontrollen durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4 – Hydrochlorothiazid, Metabolische und endokrine Effekte, und Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit / Angioödem

Bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Enalaprilmaleat, wurde über An-gioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Enala-gamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten sofort abgesetzt und eine geeignete Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewähr-leisten. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen beschränkt war, bildete sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich zur Lin-derung der Symptome. Auch bei Patienten, bei denen nur die Zungen, ohne Atemnot, angeschwollen ist, kann eine längere Beobachtung notwendig sein, da die Behandlung mit Antihistaminika und Korti-kosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über tödliche Verläufe eines Angioödems in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf be-teiligt ist, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte.

Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt ist und ein Atemwegsobstruktion wahrschein-lich ist, sollte sofort eine Notfalltherapie eingeleitet werden, beispielsweise bestehend aus einer subku-tanen Gabe einer Adrenalin-Lösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Maßnahmen zum Freihalten der Atemwege.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet. Patienten mit schwarzer Hautfarbe scheinen jedoch generell ein erhöhtes Risiko von Angioödemen aufzuweisen.

Patienten mit einem anamnestisch bekannten, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelösten An-gioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Enalapril begonnen werden. Eine Behandlung mit Enalapril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Ab-schnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Ab-

schnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte

Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger An-wendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeit-weise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es bei einer Low Density Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeiti-ger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen. Diese Re-aktionen können vermieden werden, wenn man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeit-weise unterbricht.

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischer-weise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Be-tracht gezogen werden.

Operation / Anästhesie

Enalapril hemmt die Bildung von Angiotensin II und daher ist bei Patienten, die einer größeren Opera-tion unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, die Möglichkeit einer kompensatorischen Reninsekretion gehemmt. Sollte es aufgrund dieses Mechanis-mus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden (siehe Ab-schnitt 4.5).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdruck-senkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwanger-schaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erfor-derlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalaprilmaleat offenbar bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwar-zen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur un-ter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Ne-phropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hydrochlorothiazid

Nierenfunktionsstörung

Thiazide sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine geeigneten Diuretika. Ab einer Krea-tininclearance von 30 ml/min oder niedriger (d. h. bei mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizi-enz) sind sie unwirksam (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4, Enalaprilmaleat/Hydrochlorothiazid, Nierenfunktionsstörung; Enalaprilmaleat, Nierenfunktionsstörung). Bei älteren Patienten muss der Wert für die Kreatinin-Clearance an Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden. Hypovolämie als Folge von Diuretika-induziertem Flüssigkeits- und Natriumverlust zu Beginn der Behandlung führt zu verminderter glomerulärer Filtration. Dies kann eine Erhöhung von Blut-Harnstoff und Kreatinin verursachen. Diese vorübergehende funktionale Nierenbeeinträchtigung hat für Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Folgen, kann aber bereits bestehende Nierenfunktionsstörungen verschlimmern.

Thiazide sollten bei Vorliegen schwerer Nierenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung können Thiazide eine Azotämie auslösen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Effekte durch das Arzneimittel entstehen. Bei ei-ner Niereninsuffizienz im fortgeschrittenen Stadium, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamt-stickstoffgehalts im Blut ohne Eiweißstickstoff, muss ein Weiterführen der Behandlung kritisch über-dacht werden. Das Absetzen der Diuretikatherapie sollte in Erwägung gezogen werden.

Lebererkrankung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung sollten Thia-zide mit Vorsicht eingesetzt werden, da bei diesen Patienten geringfügige Veränderungen im Flüssig-keits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Abschnitt 4.4, Enalapril-maleat, Leberinsuffizienz). In diesem Fall muss die diuretische Therapie sofort abgesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten und Sultoprid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Metabolische und endokrine Effekte

Thiazide können die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung von Antidiabetika einschließlich Insulin erforderlich (siehe Abschnitt 4.4, Enalaprilmaleat, Hypoglykä-mie).

Eine Therapie mit Thiaziddiuretika kann mit einem Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel verbunden sein; jedoch wurden unter einer Dosis von 12,5 mg Hydrochlorothiazid nur minimale bzw. gar keine Wirkungen berichtet. Außerdem wurden in klinischen Studien mit 6 mg Hydrochlorothiazid keine klinisch signifikanten Wirkungen auf Glucose, Cholesterol, Triglyceride, Natrium, Magnesium oder Kalium berichtet.

Die durch Thiazide verursachte Salz- und Volumenverminderung verringert die Harnsäureausschei-dung im Urin. Bei manchen Patienten kann unter Thiazidtherapie eine Hyperurikämie auftreten und/oder es kann sich Gicht entwickeln. Diese hyperurikämische Wirkung scheint dosisabhängig zu sein und ist bei einer Dosis von 6 mg Hydrochlorothiazid klinisch nicht signifikant. Zusätzlich kann Enalapril die Ausscheidung von Harnsäure im Urin steigern und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Wie bei allen Patienten unter einer diuretischen Therapie sollten in geeigneten Abständen regelmäßig die Serumelektrolyte bestimmt werden.

Thiazide (einschließlich Hydrochlorothiazid) können Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaus-halt verursachen (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnsignale einer Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts sind Xerostomie, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligu-rie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen.

Obwohl es während einer Behandlung mit Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, dürfte die gleichzeitiger Anwendung von Enalapril die diuretikainduzierte Hypokaliämie vermindern. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am höchsten bei Patienten mit Leberzirrhose, Patienten, die eine beschleunigte Diurese durchmachen, Patienten mit unzureichender oraler Aufnahme von Elektrolyten sowie Patien-ten unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Bei heißem Wetter kann es bei Patienten mit Ödemen zu einer Hyponatriämie kommen. Der Chlorid-mangel ist normalerweise nur leicht ausgeprägt und in der Regel nicht behandlungsbedürftig.

Natriämie

Die Natriumspiegel müssen vor Beginn der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen kontrol-liert werden. Alle Diuretika können eine Hyponatriämie mit möglicherweise schwerwiegenden Folgen verursachen. Falls eine Abnahme des Natriumspiegels im Blut zunächst symptomfrei ist, ist eine re-gelmäßige Kontrolle unerlässlich. Diese muss bei Risikopatienten, wie z. B. bei älteren, unterernährten und zirrhotischen Patienten häufiger durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Kaliämie

Kaliumverlust und Hypokaliämie sind die Hauptrisiken, die mit Thiaziden und ähnlichen Diuretika in Verbindung gebracht werden. Eine Hypokaliämie (< 3,5 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopatien-ten, wie z. B. bei älteren und/oder unterernährten Patienten, insbesondere wenn sie eine Kombinati-onstherapie erhalten, zirrhotischen Patienten mit Ödemen und Aszites, Koronarpatienten und Herzin-suffizienz-Patienten vermieden werden. In diesen Fällen erhöht eine Hypokaliämie die Kardiotoxizität von Digitalis-Glykosiden und die Gefahr von Arrhythmien. Bei Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall, egal ob angeboren oder arzneimittelinduziert, erhöht eine Hypokaliämie das Risiko einer schweren Arrhythmie, insbesondere einer lebensbedrohlichen Torsade de pointes, vor allem bei Pati-enten mit Bradykardie.

Die Kaliumspiegel müssen ab der ersten Behandlungswoche regelmäßig kontrolliert werden.

Thiazide können eine verminderte Kalziumausscheidung im Urin und dadurch eine intermittierende und leichte Erhöhung der Kalziumspiegel im Serum herbeiführen, ohne dass Störungen des Kalzium-Stoffwechsels bekannt sind. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auch ein Hinweis auf einen laten-ten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunk-tion abgesetzt werden.

Thiazide können erwiesenermaßen die Ausscheidung von Magnesium im Urin erhöhen, wodurch es zu Hypomagnesiämie kommen kann.

Doping

Die Anwendung von Hydrochlorothiazid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Überempfindlichkeit

Unter Behandlung mit Thiaziden kann es bei den Patienten, mit als auch ohne Allergien oder Bronchi-alasthma in der Vorgeschichte, zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Während der Anwen-dung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythe-matodes berichtet.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, akuter transienter Myopie und einem akuten Engwinkelglau-

kom führen kann. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen können typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auftreten. Ein un-behandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen.

Als Erstmaßnahme sollte Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abgesetzt werden. Umgehende medizinische oder operative Behandlungen müssen bei länger anhaltendem erhöhten Augeninnen-druck in Betracht gezogen werden.

Risikofaktoren, die die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin in der Krankengeschichte ein.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plat-tenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid beobachtet. Pho-tosensibilisierende Wirkungen von Hydrochlorothiazid könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maß-nahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Ex-position gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht wer-den, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von Hydrochlorothiazid überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atem-notsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwi-ckelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothi-azid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten an-gewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu „nat-riumfrei“.

Enalaprilmaleat-Hydrochlorothiazid

Andere Antihypertonika

Durch die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril und Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglyzerin und ande-ren Nitraten oder Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Lithium

Während der gemeinsamen Gabe von Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Lithiumkonzentrationen im Serum sowie Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiure-tika kann zu einer weiteren Erhöhung der Lithiumwerte und des Risikos einer Lithiumtoxizität durch ACE-Hemmer führen.

Die Kombination von Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten mit Lithium wird nicht empfoh-len. Falls sich die Kombination als notwendig erweist, sollten die Lithiumspiegel im Serum sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antiphlogistika einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Inhibitoren Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Inhibitoren können die blutdrucksenkende Wirkung von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln vermindern. Deswegen kann die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmern oder Diuretika durch NSAR, einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren, abgeschwächt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von NSAR (einschließlich COX-2-Inhibitoren) und Angiotensin II-Rezeptor Antagonisten oder ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg der Kalium-werte im Serum und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. äl-tere Patienten oder Patienten mit Volumenmangel, darunter Patienten unter Diuretika-Therapie) kann selten ein akutes Nierenversagen auftreten.

Enalaprilmaleat

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel

ACE-Hemmer mildern den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust. Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Enalapril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Eplerenon, Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzergänzungsmittel können zu einem signifi-kanten Anstieg der Kaliumwerte im Serum führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Enalapril zusam-men mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kalium-sparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Enalapril mit den vor-genannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung aufgrund einer gesi-cherten Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung der Kali-umwerte im Serum erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftre-ten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene Behandlung mit hoch dosierten Diuretika kann bei Behandlungsbeginn mit Enalapril zu einem Volumenmangel und der Gefahr eines Blutdruckabfalls führen (siehe Ab-schnitte 4.2 und 4.4). Die blutdrucksenkende Wirkung kann durch das Absetzen des Diuretikums, Er-höhung des Volumens oder der Salzaufnahme oder durch das Einleiten der Therapie mit einer niedri-gen Enalapril-Dosis vermindert werden.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Antipsy-chotika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, sodass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf (siehe Abschnitt 4.8).

Alkohol

Alkohol steigert den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Betablocker

Enalapril kann ohne Bedenken gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Throm-bolytika und Betablockern angewendet werden.

Gold

Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten berichtet, die unter einer Therapie mit Goldinjektionslösungen (z. B. Natriumaurothio-malat) gleichzeitig ACE-Hemmer einschließlich Enalapril, erhielten.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Hemmern, Angioten-sin II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldoste-ron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Si-rolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines An-gioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Hydrochlorothiazid

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien

Thiazide können die Ansprechbarkeit von Tubocurarin erhöhen.

Alkohol, Barbiturate, Antidepressiva oder Opioid-Analgetika Eine Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Antidiabetika (orale Mittel und Insulin)

Eine Behandlung mit Thiaziden kann die Glukose-Toleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Metformin sollte wegen des Risikos einer Laktatazidose mit Vorsicht angewendet werden. Diese kann durch eine mögliche Nie-reninsuffizienz in Verbindung mit Hydrochlorothiazid ausgelöst werden.

Cholestyramin und Colestipol

Bei gleichzeitiger Anwendung von anionischen Austauschharzen wird die Resorption von Hydrochlo-rothiazid verringert. Einzeldosen von entweder Cholestyramin oder Colestipol-Harzen binden Hydro-chlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 bzw.

43 %.

Arzneimittel, die durch Störungen des Serumkaliumspiegels beeinträchtigt werden

Regelmäßige Kontrollen von Serumkalium und EKG werden empfohlen, wenn Enalagamma HCT

20 mg / 12,5 mg Tabletten gleichzeitig mit Arzneimitteln, die durch Störungen des Serumkaliumspie-gels beeinträchtigt werden (z. B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika) und mit den folgenden Arz-neimitteln (einschließlich einigen Antiarrhythmika), die Torsade de pointes (ventrikuläre Tachykardie) hervorrufen, angewendet wird. Eine Hypokaliämie begünstigt das Auftreten von Torsade de pointes (ventrikuläre Tachykardie):

• Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid, Procainamid)

• Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

• einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)

• andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin, Pen-tamidin, Terfenadin, Vincamin i.v.)

Digitalisglykoside

Eine Hypokaliämie kann zu einem empfindlicheren oder übersteigerten Ansprechen des Herzens auf die toxischen Wirkungen von Digitalis führen (z. B. erhöhte ventrikuläre Erregbarkeit).

Kortikosteroide, ACTH

Der Elektrolytverlust ist verstärkt, insbesondere Hypokaliämie.

Kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Carbenoxolon oder Laxanzienabusus Hydrochlorothiazid kann einen Kalium- und/oder Magnesiumverlust verstärken.

Katecholamine (z. B. Noradrenalin)

Die Wirkung von Katecholaminen kann vermindert sein, jedoch nicht in dem Ausmaß, dass deren An-wendung ausgeschlossen ist.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renalen Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel vermindern und deren myelo-suppressive Wirkung verstärken.

Andere Antihypertensiva

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung.

Arzneimittel zur Behandlung von Gicht (z. B. Probenecid und Allopurinol)

Da Hydrochlorothiazid den Serumharnsäurespiegel erhöhen kann, kann eine Dosisanpassung der Uri-kosurika notwendig sein Die Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis muss möglicherweise erhöht wer-den. Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziden können häufiger Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Allopurinol auftreten.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden)

Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika durch verminderte gastrointestinale Motilität und langsamere Magenentleerung.

Salicylate

Bei hoch dosierter Salicylateinnahme kann Hydrochlorothiazid die toxischen Wirkungen von Salicyla-ten auf das zentrale Nervensystem verstärken.

Methyldopa

Einzelfälle von hämolytischer Anämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Me-thyldopa wurden berichtet.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie sowie gichtarti-ger Komplikationen erhöht sein.

Kalziumsalze und Vitamin D

Thiazid-Diuretika können den Serumkalziumspiegel aufgrund einer verringerten Ausscheidung erhö-hen. Falls kalziumhaltige Ergänzungsmittel verordnet werden, sollten die Serumkalziumspiegel kon-trolliert und die Kalziumdosis entsprechend angepasst werden.

Wechselwirkungen mit Labortests

Aufgrund ihrer Wirkungen auf den Kalziumstoffwechsel können Thiazide Nebenschilddrüsenfunkti-onstests beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Carbamazepin

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische und biologische Überwachung ist erforder-lich.

Jodhaltige Kontrastmittel

Erhöhtes Risiko eines akuten Nierenversagens, speziell wenn bei Patienten, die infolge der Einnahme von Diuretika dehydriert sind, jodhaltige Kontrastmittel in hohen Dosen angewendet werden. Die Pati-enten müssen vor Verabreichung des jodhaltigen Mittels rehydriert werden.

Amphotericin B (parenteral)

Hydrochlorothiazid kann Störungen im Elektrolytgleichgewicht, insbesondere Hypokaliämie, verstär-ken.

Kinder und Jugendliche

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

ACE-Hemmer

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach An-wendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig er-höhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwanger-schaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwanger-schaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwanger-schaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Stö-rung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsöde-men, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Enalapril

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Ef-fekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Er-fahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tablet-ten bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erach-tet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Enala-gamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Enala-gamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen muss beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Enalapril/Hydrochlorothiazid ist in der Regel gut verträglich. In klinischen Studien waren die Neben-wirkungen in der Regel mild und vorübergehend, und in den meisten Fällen war eine Unterbrechung der Therapie nicht erforderlich.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der klinischen Studie mit Enalapril/Hydrochlorothiazid berichtet wurden, waren Kopfschmerzen und Husten.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden für Enalaprilmaleat/Hydrochlorothiazid, Enalapril allein oder Hydrochlorothiazid allein in klinischen Studien oder nach der Markteinführung berichtet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Unerwünschte Nebenwirkungen von Enalaprilmaleat/Hydrochlorothiazid

& Die Inzidenzraten waren vergleichbar mit denen in den Placebo- und aktiven Kontrollgruppen in den klinischen Studien.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hydrochlorothiazid

Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind Häufigkeit nicht bekannt:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Glykosurie

Erkrankungen des Nervensystems:

verminderter Appetit, Benommenheit

Augenerkrankungen:

Aderhauterguss, akute Myopie und akutes Engwinkelglaukom

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. An-gehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Webseite: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten liegen keine spezifischen Informationen vor. Symptome einer Überdosierung sind schwere Hypotonie, Schock, Stupor, Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Die Therapie erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die Behandlung mit Enalagamma HCT 20 mg / 12,5 mg Tabletten ist abzubrechen und der Patient engmaschig zu überwachen. Als Maßnahmen werden vorgeschlagenen: induziertes Erbrechen, Verabreichung von Aktivkohle und Laxantien bei erst kurz zurückliegender Einnahme so-wie Korrektur einer Dehydratation, Elektrolytentgleisung und Hypotonie mittels etablierter Verfahren.

Enalapril

Die wichtigsten Anzeichen einer Überdosierung, über die bis heute berichtet wurde, sind ein deutli-cher Blutdruckabfall, der etwa 6 Stunden nach Einnahme der Tabletten zugleich mit der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems einsetzt, und Stupor. Mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern ver-bundene Symptome können u.a. sein: Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyper-ventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten. Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalaprilmaleat wurden Enalaprilatkonzentrationen im Serum beobachtet, die 100- bzw. 200-mal höher als die normalerweise nach therapeutischen Dosen erreichten Konzentra-tionen lagen.

Die empfohlene Therapie einer Überdosierung besteht in einer intravenösen Infusion von isotoner Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9 %). Im Fall einer Hypotonie ist der Patient in Schocklagerung zu

bringen. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder einer intravenösen Katecholamin-Infusion in Betracht gezogen werden. Liegt die Einnahme erst kurze Zeit zurück, sind Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat zu treffen (z. B. Erbrechen, Magenspü-lung, Anwendung von Adsorbenzien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalzeichen, Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum sind kontinuierlich zu überwachen.

Hydrochlorothiazid

Die am häufigsten zu beobachtenden Anzeichen und Symptome sind durch Elektrolytverluste (Hypo-kaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation infolge starker Diurese bedingt. Zusätz-lich zu der erwarteten Diurese können Überdosierungen mit Thiaziden zu verschiedenen Graden einer Lethargie führen, die sich innerhalb weniger Stunden zu einem Koma mit minimaler Unterdrückung der Atmung und Herzkreislauffunktion und ohne Anzeichen von Serumelektrolytverschiebungen oder Dehydratation entwickeln kann. Der Mechanismus der Thiazid-induzierten ZNS-Depression ist nicht bekannt.

Gastrointestinale Irritationen wurden ebenso wie ein Anstieg von Harnstoff-Stickstoff im Blut (BUN) berichtet. Und insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu Veränderun-gen der Serum-Elektrolyte kommen.

Klinisch können Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Krämpfe, Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszu-stände, Polyurie oder Oligurie bis hin zu Anurie (durch Hypovolämie) auftreten.

Falls gleichzeitig auch Digitalis eingenommen wurde, können Herzrhythmusstörungen durch die Hy-pokaliämie verstärkt werden.