Präparate

Xolair 150 mg Paranova Injektionslösung in einer Fertigspritze

Verschreibungsinformationen
-1 - Je nach Verpackung. Weitere Informationen siehe Verpackungsangaben.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Xolair 150 mg Paranova Injektionslösung in einer Fertigspritze
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Injektionslsg.
Paranova Pack A/S
SmPC
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Anwendungsgebiete

Allergisches Asthma

Xolair wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (6 bis < 12 Jahre).

Die Behandlung mit Xolair sollte nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen von einem IgE-(Immunglobu- lin E-)vermittelten Asthma ausgegangen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jah- ren)

durch eine Therapie mit INCS keine ausrei- chende Krankheitskontrolle erzielt wird.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Xolair wird als Zusatztherapie für die Be- handlung der chronischen spontanen Urti- karia bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) mit unzureichendem Anspre- chen auf eine Behandlung mit H1-Antihist- aminika angewendet.

Dosierung

Die Behandlung mit Xolair sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung mit der Di- agnose und der Behandlung von schwerem persistierendem Asthma, chronischer Rhino- sinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) oder chronischer spontaner Urtikaria haben.

Dosierung

Allergisches Asthma und chronische Rhi- nosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Die Dosierung bei allergischem Asthma und CRSwNP folgt den gleichen Dosie- rungsprinzipien. Die geeignete Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Xolair bei diesen Erkrankungen wird anhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen IgE- Basiswertes (I.E./ml) und des Körperge- wichts (kg) bestimmt. Zur Dosisfestlegung ist es erforderlich, vor der ersten Anwen- dung den IgE-Wert des Patienten mit einem handelsüblichen Gesamt-Serum-IgE-Test zu bestimmen. Basierend auf diesen Mes- sungen können pro Verabreichung 75 bis 600 mg Xolair in Form von 1 bis 4 Injektio- nen benötigt werden.

Für Patienten mit allergischem Asthma mit einem IgE-Basiswert unter 76 I.E./ml war ein Nutzen weniger wahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.1). Verschreibende Ärzte sollten vor Beginn der Therapie sicherstellen, dass erwachsene und jugendliche Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml und Kinder (6 bis < 12 Jahre) mit einem IgE-Wert unter 200 I.E./ml eine eindeutige In-vitro-Reakti- vität (RAST) gegenüber einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.

Siehe Tabelle 1 für das Umrechnungssche- ma und Tabelle 2 und Tabelle 3 auf Seite 2 zur Dosisbestimmung.

Patienten, deren IgE-Basiswert oder Körper- gewicht in Kilogramm außerhalb der Gren- zen der Dosierungstabelle liegen, sollten nicht mit Xolair behandelt werden.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 600 mg Omalizumab alle zwei Wochen.

Therapiedauer, Überwachung und Dosis- anpassung

Allergisches Asthma

Xolair ist angezeigt für die Langzeitbehand- lung. Klinische Studien zeigten, dass es mindestens 12 – 16 Wochen dauert, bis die Behandlung mit Xolair eine Wirkung zeigt. 16 Wochen nach Beginn der Therapie mit Xolair sollte bei den Patienten die Wirksam- keit der Behandlung durch den Arzt über- prüft werden, bevor weitere Injektionen ver- abreicht werden. Nach dem 16-Wochen- Zeitpunkt oder auch später sollte die Ent- scheidung zur Weiterbehandlung mit Xolair auf einer merklichen Verbesserung der ge- samten Asthma-Kontrolle basieren (siehe

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbes- serten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder In-vitro-Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und sowohl eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1 < 80 %) haben als auch unter häufi- gen Symptomen während des Tages oder

nächtlichem Erwachen leiden und trotz tägli- cher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfach doku- mentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Kinder (6 bis < 12 Jahre)

Oktober 2021 V012

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbes- serten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder In-vitro-Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen lei- den und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2- Agonisten mehrfach dokumentierte, schwe- re Asthma-Exazerbationen hatten.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpoly- pen (CRSwNP)

Xolair wird als Zusatztherapie zu intranasa- len Kortikosteroiden (INCS) zur Behandlung von Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit schwerer CRSwNP angewendet, bei denen

Tabelle 1 Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Spritzen, die Anzahl der Injektionen und die Gesamtinjektionsmenge pro Verabreichung
Dosis (mg) Anzahl der Spritzen Anzahlder Injektionen Gesamtinjektions- menge (ml)
75 mg 150 mg
75 1 0 1 0,5
150 0 1 1 1,0
225 1 1 2 1,5
300 0 2 2 2,0
375 1 2 3 2,5
450 0 3 3 3,0
525 1 3 4 3,5
600 0 4 4 4,0
Tabelle 2 VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 4 Wochen
Körpergewicht (kg)
IgE-Basiswert (I.E./ml) ≥ 20 – 25* > 25 – 30* > 30 – 40 > 40 – 50 > 50 – 60 > 60 – 70 > 70 – 80 > 80 – 90 > 90 – 125 > 125 – 150
≥ 30 – 100> 100 – 200> 200 – 300> 300 – 400> 400 – 500> 500 – 600> 600 – 700> 700 – 800> 800 – 900> 900 – 1000> 1000 – 1100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300150 150 150 300 300 300 300 300 450 600
150 150 225 300 300 450 450 450 600
225 225 300 450 450 450 600 600
225 300 450 450 600 600
300 300 450 600 600
300 450 600
VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN SIEHE TABELLE 3

* Körpergewichte unter 30 kg wurden in den Zulassungsstudien zu CRSwNP nicht untersucht.

Tabelle 3 VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 2 Wochen
Körpergewicht (kg)
IgE-Basiswert (I.E./ml) ≥ 20 – 25* > 25 – 30* > 30 – 40 > 40 – 50 > 50 – 60 > 60 – 70 > 70 – 80 > 80 – 90 > 90 – 125 > 125 – 150
≥ 30 – 100> 100 – 200> 200 – 300> 300 – 400> 400 – 500> 500 – 600> 600 – 700> 700 – 800> 800 – 900> 900 – 1000> 1000 – 1100> 1100 – 1200> 1200 – 1300> 1300 – 1500 VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN SIEHE TABELLE 2
375
450 525
375 375 525 600
375 450 450 600
225 375 450 450 525
225 225 300 375 450 450 525 600
225 225 300 375 450 525 600
225 300 375 450 525 600
225 300 375 450 600300 300 450 525 600 Unzureichende Datenlage
300 375 450 525300 375 525 600 für Dosisempfehlung

* Körpergewichte unter 30 kg wurden in den Zulassungsstudien zu CRSwNP nicht untersucht.

ten Injektionstechnik und dem Erkennen von frühen Anzeichen und Symptomen schwe- rer allergischer Reaktionen geschult worden sein.

Patienten oder Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, den gesamten Inhalt der Xolair-Spritze gemäß den Anweisungen in der Packungsbeilage zu injizieren.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arz- neimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allgemein

Abschnitt 5.1, Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung).

Chronische Rhinosinusitis mit Nasen- polypen (CRSwNP)

In klinischen Studien zu CRSwNP wurden nach 4 Wochen Veränderungen im Nasen- polypenscore (NPS) und im Score für nasa- le Kongestion (NCS) beobachtet. Die Not- wendigkeit, die Therapie fortzusetzen, soll- te auf Grundlage des Schweregrades der Erkrankung des Patienten und des Grades der Symptomkontrolle in regelmäßigen Ab- ständen neu bewertet werden.

Allergisches Asthma und chronische Rhi- nosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) Ein Absetzen der Behandlung mit Xolair führt im Allgemeinen zu einer Rückkehr zu erhöh- ten Werten von freiem IgE und den damit verbundenen Symptomen. Der Gesamt-IgE- Spiegel ist während der Behandlung erhöht und bleibt bis zu einem Jahr nach Absetzen der Behandlung erhöht. Deshalb kann eine erneute Messung des IgE-Spiegels wäh- rend der Behandlung mit Xolair nicht als Richtwert für die Dosisfestsetzung verwen- det werden. Die Dosisfestsetzung nach Un- terbrechungen der Behandlung um weniger als ein Jahr muss anhand der Serum-IgE- Spiegel erfolgen, die bei der ursprünglichen Dosisfestsetzung ermittelt wurden. Die Ge- samt-Serum-IgE-Spiegel sollten für die Do- sisfestsetzung erneut bestimmt werden, wenn die Behandlung mit Xolair für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.

Bei erheblichen Veränderungen des Körper- gewichts sollte die Dosis angepasst werden (siehe Tabelle 2 auf Seite 1 und Tabelle 3).

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg als subkutane Injektion alle vier Wochen.

Verordnenden Ärzten wird geraten, die Not- wendigkeit der Fortsetzung der Therapie in regelmäßigen Abständen neu zu überprü- fen.

Die Erfahrung aus klinischen Studien mit einer Langzeitbehandlung von mehr als 6 Monaten auf diesem Anwendungsgebiet ist begrenzt.

Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair bei Patienten über 65 Jahren vor, aber es gibt keine Hinweise, dass bei älte- ren Patienten eine andere Dosierung erfor- derlich ist als bei jüngeren erwachsenen Patienten.

Beeinträchtigung der Nieren- oder Leber- funktion

Es wurden keine Studien zum Einfluss einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Omalizumab durchgeführt. Da bei klinischen Dosen die Omalizumab-Clearance durch das retikulo- endotheliale System (RES) bei Weitem über- wiegt, ist eine Beeinflussung durch eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion unwahrscheinlich. Obwohl keine besondere Dosisanpassung für diese Patienten emp- fohlen wird, muss die Anwendung von Xolair mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Behandlung von allergischem Asthma bei Patienten unter 6 Jahren sind nicht er- wiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Behandlung von CRSwNP bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Behandlung von csU bei Patienten unter 12 Jahren sind nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung. Xolair darf nicht intravenös oder intramuskulär ange- wendet werden.

Dosen von mehr als 150 mg (Tabelle 1 auf Seite 1) sollten auf zwei oder mehr Injekti- onsstellen verteilt werden.

Patienten mit keiner bekannten Anaphyla- xie in der Vorgeschichte können sich ab der vierten Anwendung Xolair selbst injizieren oder von einer Betreuungsperson injizieren lassen, wenn ein Arzt dies für angemessen hält (siehe Abschnitt 4.4). Der Patient oder die Betreuungsperson muss in der korrek-

Xolair ist nicht angezeigt für die Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen, akuten Bronchospasmen oder eines Status asth- maticus.

Xolair wurde nicht untersucht bei Patienten mit Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom oder allergischer bronchopulmonarer Aspergillo- se oder zur Vorbeugung von anaphylakti- schen Reaktionen, einschließlich durch Nah- rungsmittelallergien, atopischer Dermatitis oder allergischer Rhinitis ausgelöster Ana- phylaxien. Xolair ist für die Behandlung die- ser Zustände nicht angezeigt.

Die Therapie mit Xolair wurde bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten, immunkomplex- vermittelten Erkrankungen sowie mit vorge- schädigter Niere oder Leber (siehe Ab- schnitt 4.2) nicht untersucht. Bei der Ver- abreichung von Xolair an diese Patienten ist Vorsicht geboten.

Nach Beginn der Therapie von allergischem Asthma oder CRSwNP mit Xolair wird ein plötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden nicht emp- fohlen. Eine Reduktion der Kortikosteroide sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und muss gegebenenfalls stufenweise durchge- führt werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen Typ I

Bei der Anwendung von Omalizumab kön- nen lokale oder systemische allergische Reaktionen vom Typ I einschließlich Ana- phylaxie und anaphylaktischem Schock auf- treten. Diese können sogar nach einer länge- ren Behandlungsdauer eintreten. Allerdings traten die meisten dieser Reaktionen inner- halb von 2 Stunden nach der ersten und den folgenden Injektionen von Xolair auf, aber manche ereigneten sich nach mehr als 2 Stunden und sogar nach mehr als 24 Stunden nach der Injektion. Die meisten anaphylaktischen Reaktionen traten bei den ersten 3 Anwendungen von Xolair auf. Daher müssen die ersten 3 Anwendungen durch medizinisches Fachpersonal oder unter dessen Aufsicht verabreicht werden. Anaphylaxie in der Vorgeschichte, die nicht im Zusammenhang mit Omalizumab stand,

kann einen Risikofaktor für das Auftreten von Anaphylaxie nach Verabreichung von Xolair darstellen. Aus diesem Grund muss Xolair bei Patienten mit bekannter Anaphy- laxie in der Vorgeschichte durch medizi- nisches Fachpersonal verabreicht werden. Dabei sollten immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reak- tion zum sofortigen Einsatz nach der Ver- abreichung von Xolair vorhanden sein. Tritt eine anaphylaktische oder eine andere schwerwiegende allergische Reaktion auf, muss die Verabreichung von Xolair sofort ab- gebrochen und eine angemessene Thera- pie eingeleitet werden. Die Patienten müs- sen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige me- dizinische Behandlung erforderlich ist, wenn allergische Reaktionen auftreten.

In klinischen Studien wurden bei einer ge- ringen Anzahl von Patienten Antikörper ge- gen Omalizumab nachgewiesen (siehe Ab- schnitt 4.8). Die klinische Relevanz von Anti- Xolair-Antikörpern ist noch nicht gut verstan- den.

Serumkrankheit

Bei Patienten, die mit humanisierten mono- klonalen Antikörpern wie Omalizumab be- handelt wurden, wurden Serumkrankheit und Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen, die verzögerte allergische Typ-III-Reaktionen sind, festgestellt. Der vermutliche pathophy- siologische Mechanismus beinhaltet die Bil- dung von Immunkomplexen und deren Aus- fällung aufgrund der Entstehung von Anti- körpern gegen Omalizumab. Das Auftreten der Symptome erfolgte typischerweise 1 – 5 Tage nach Verabreichung der ersten oder einer der folgenden Injektionen, aber auch nach längerer Dauer der Behandlung. Typi- sche Symptome der Serumkrankheit sind Arthritis/Arthralgien, Ausschlag (Urtikaria oder andere Formen), Fieber und Lymph- adenopathie. Zur Vorbeugung oder Behand- lung dieser Erkrankung können Antihistami- nika und Kortikosteroide verwendet werden. Patienten sollen angehalten werden, sämt- liche vermuteten Symptome zu melden.

Churg-Strauss-Syndrom und hypereo- sinophiles Syndrom

Patienten mit schwerem allergischem Asth- ma können selten ein systemisches hy- pereosinophiles Syndrom oder eine allergi- sche eosinophile granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom) aufweisen, die beide üblicherweise mit systemischen Kor- tikosteroiden behandelt werden.

In seltenen Fällen können Patienten, die mit Arzneimitteln gegen Asthma einschließlich Omalizumab behandelt werden, eine syste- mische Eosinophilie oder Vaskulitis aufwei- sen oder entwickeln. Diese Ereignisse sind häufig mit der Reduktion einer oralen Korti- kosteroid-Therapie vergesellschaftet.

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Bei diesen Patienten sollten Ärzte mit der Entwicklung einer ausgeprägten Eosinophi- lie, eines vaskulitischen Exanthems, einer Verschlechterung pulmonaler Symptome, Anomalien der Nasennebenhöhlen, kardi- alen Komplikationen und/oder einer Neuro- pathie rechnen.

Das Absetzen von Omalizumab sollte bei allen schwerwiegenden Fällen der oben

erwähnten Erkrankungen des Immunsys- tems in Erwägung gezogen werden.

Parasitäre (Wurm-)Infektionen

IgE kann in die Immunantwort auf manche Wurminfektionen involviert sein. In einer pla- cebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischem hohem Risiko für eine Wurm- infektion zeigte sich bei allergischen Patien- ten ein geringer Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab, obgleich der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Be- handlung der Infektion unverändert waren. Die Häufigkeit der Wurminfektionen war im gesamten klinischen Programm, das nicht dafür ausgelegt war, solche Infektionen zu erfassen, kleiner als 1 von 1.000 Patienten. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Wurminfektion kann jedoch Vorsicht geboten sein, insbesondere bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Wenn Patienten nicht auf die empfohlene Anti-Wurmbehandlung ansprechen, sollte ein Absetzen der Behandlung mit Xolair erwogen werden.

Latex-empfindliche Personen

Die abnehmbare Nadelschutzkappe dieser Fertigspritze enthält ein Naturkautschukla- tex-Derivat. Bislang wurde noch kein Natur- kautschuklatex in der abnehmbaren Nadel- schutzkappe nachgewiesen. Die Anwen- dung von Xolair Injektionslösung in Fertig- spritzen wurde bei Latex-empfindlichen Personen dennoch nicht untersucht. Daher kann ein potenzielles Risiko für Überemp- findlichkeitsreaktionen nicht vollständig aus- geschlossen werden.

Wechselwirkungen

Da IgE an der Immunantwort auf manche Wurminfektionen beteiligt sein kann, kann Xolair indirekt die Wirksamkeit von Arznei- mitteln zur Behandlung von Wurm- oder anderen parasitären Infektionen verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Enzyme, Austausch-Pum- pen, und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der Clearance von Omalizu- mab beteiligt; deshalb besteht nur eine ge- ringe Wahrscheinlichkeit für Arzneimittel- wechselwirkungen. Es wurden keine Stu- dien zu Wechselwirkungen von Arzneimit- teln oder Impfstoffen mit Xolair durchgeführt. Aus pharmakologischer Sicht besteht kein Grund, Wechselwirkungen von üblicherwei- se zur Behandlung von Asthma, CRSwNP oder csU verschriebenen Arzneimitteln mit Omalizumab zu erwarten.

Allergisches Asthma

In klinischen Studien wurde Xolair im Allge- meinen zusammen mit inhalativen und ora- len Kortikosteroiden, inhalativen kurz und lang wirksamen Beta-Agonisten, Leuko- trien-Rezeptorantagonisten, Theophyllinen und oralen Antihistaminika eingesetzt. Es gab keine Anzeichen, dass die Sicherheit von Xolair in Kombination mit diesen ande- ren, allgemein gegen Asthma verwendeten Arzneimitteln verändert war. Es sind be- grenzte Daten zur Anwendung von Xolair in Kombination mit spezifischer Immunthe- rapie (Hyposensibilisierungstherapie) vor-

handen. In einer klinischen Studie, in der Xolair zusammen mit einer Immuntherapie angewendet wurde, wurde festgestellt, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in Kombination mit einer spezifischen Immun- therapie nicht verschieden war von der von Xolair allein.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpoly- pen (CRSwNP)

In klinischen Studien wurde Xolair in Ver- bindung mit intranasalem Mometasonspray gemäß Protokoll angewendet. Andere, häufig angewendete Begleitmedikationen umfassten andere intranasale Kortikostero- ide, Bronchodilatatoren, Antihistaminika, Leukotrienrezeptorantagonisten, Adrener- gika/Sympathomimetika und lokale Nasen- anästhetika. Es gab keinen Hinweis darauf, dass die Sicherheit von Xolair durch die gleichzeitige Anwendung dieser häufig an- gewendeten Arzneimittel verändert war.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

In klinischen Studien zur csU wurde Xolair gemeinsam mit Antihistaminika (Anti-H1, Anti-H2) und Leukotrien-Rezeptor-Antago- nisten (LTRAs) angewendet. Es gab keinen Hinweis darauf, dass die Sicherheit von Omalizumab bei gemeinsamer Anwendung mit diesen Arzneimitteln gegenüber dem bekannten Sicherheitsprofil bei allergischem Asthma verändert war. Darüber hinaus zeigte sich in einer Analyse der Populations- pharmakokinetik kein relevanter Effekt von H2-Antihistaminika und LTRAs auf die Pharmakokinetik von Omalizumab (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien zur csU schlossen einige Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren ein, die Xolair gemeinsam mit Antihistaminika (Anti-H1, Anti-H2) und LTRAs erhalten ha- ben. Es wurden keine Studien mit Kindern unter 12 Jahren durchgeführt.

Schwangerschaft

Schwangerschaft

Die überschaubare Menge an Daten über schwangere Frauen (zwischen 300 und

1.000 Schwangerschaftsverläufe), die auf einem Schwangerschaftsregister und Spon- tanberichten nach dem Inverkehrbringen basieren, zeigen keine Hinweise auf Fehl- bildungen oder fötale/neonatale Toxizität. Eine prospektive Schwangerschafts-Re- gisterstudie (EXPECT) an 250 schwangeren Frauen mit Asthma, die mit Xolair behandelt wurden, zeigte, dass die Prävalenz der wesentlichen kongenitalen Fehlbildungen zwischen EXPECT-Patientinnen und Asthma- Patientinnen allgemein (mittelschweres und schweres Asthma) vergleichbar war (8,1 % vs. 8,9 %). Die Interpretation der Daten kann aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich einer geringen Stichproben- größe und eines nicht-randomisierten De- signs, beeinträchtigt sein.

Omalizumab durchdringt die Plazentaschran- ke. Allerdings ergaben tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf direkte oder in- direkte gesundheitsschädliche Wirkungen bezogen auf die Reproduktionstoxizität (sie- he Abschnitt 5.3).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich Pharyngitis
Selten Parasitäre Infektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt Idiopathische Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle
Erkrankungen des Immunsystems
Selten Anaphylaktische Reaktion, andere schwerwiegende allergische Zustände, Bildung von Anti-Omalizumab-Antikörpern
Nicht bekannt Serumkrankheit, eventuell mit Fieber und Lymphadenopathie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Kopfschmerzen*
Gelegentlich Synkope, Parästhesie, Schläfrigkeit, Schwindel#
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich Orthostasesyndrom, Flush
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich Allergischer Bronchospasmus, Husten
Selten Larynxödem
Nicht bekannt Allergische granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig Schmerzen im Oberbauch**,#
Gelegentlich Dyspeptische Anzeichen und Symptome, Diarrhö, Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich Photosensibilität, Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus
Selten Angioödem
Nicht bekannt Haarausfall
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig Arthralgie†
Selten Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
Nicht bekannt Muskelschmerzen, Gelenkschwellung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Fieber**
Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schwellung, Erythem, Schmerzen, Pruritus
Gelegentlich Grippeähnliches Krankheitsbild, Anschwellen der Arme, Gewichtszunahme, Müdigkeit
Tabelle 4 Nebenwirkungen bei allergischem Asthma und CRSwNP

*: Sehr häufig bei Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren

**: Bei Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren

#: Häufig in Studien zu Nasenpolypen

†: Häufigkeit nicht bekannt in Studien zu allergischem Asthma

männlichen oder weiblichen Fertilität beob- achtet. Des Weiteren wurden in einer sepa- raten präklinischen Genotoxizitätsstudie kei- ne genotoxischen Effekte beobachtet.

Fahrtüchtigkeit

Xolair hat keinen oder einen zu vernachläs- sigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtig- keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen

Allergisches Asthma und chronische Rhi- nosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Zusammenfassung des Sicherheitspro- fils

Während der klinischen Studien zu allergi- schem Asthma mit Erwachsenen und Ju- gendlichen ab 12 Jahren waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen und Reaktionen an der In- jektionsstelle, einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellungen, Erythem und Pruritus. In klinischen Studien mit Kin- dern im Alter von 6 bis < 12 Jahren waren die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen Kopfschmerzen, Fieber und Schmerzen im Oberbauch. Die Schwere der meisten Reaktionen war leicht bis mit- telschwer. In klinischen Studien zu CRSwNP mit Patienten ≥ 18 Jahren waren die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen Kopfschmerzen, Schwindel, Ar- thralgie, Schmerzen im Oberbauch und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

In Tabelle 4 sind gemäß MedDRA-Organ- klassen und Häufigkeiten die Nebenwirkun- gen aufgeführt, die in klinischen Studien in der mit Xolair behandelten gesamthaft überwachten Population mit allergischem Asthma und CRSwNP auftraten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Neben- wirkungen nach abnehmendem Schwere- grad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich

Omalizumab wurde mit altersabhängiger Abnahme von Blutplättchen bei nicht-hu- manen Primaten in Verbindung gebracht, mit einer höheren relativen Empfindlichkeit bei Jungtieren (siehe Abschnitt 5.3).

Bei klinischer Notwendigkeit kann die An- wendung von Xolair während der Schwan- gerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Immunglobuline G (IgGs) sind in der Mutter- milch vorhanden und daher ist davon aus- zugehen, dass Omalizumab in die Mutter- milch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von nicht-humanen Primaten zeigten, dass Omalizumab in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Die EXPECT-Studie mit 154 Säuglingen, die während der Schwangerschaft und durch das Stillen Xolair ausgesetzt waren, zeigte keine negativen Auswirkungen auf das ge-

stillte Kind. Die Interpretation der Daten kann aufgrund methodischer Einschränkun- gen, einschließlich einer geringen Stichpro- bengröße und eines nicht-randomisierten Designs, beeinträchtigt sein.

Oral verabreichte Immunglobulin-G-Proteine unterliegen im Darm einer Proteolyse und haben eine geringe Bioverfügbarkeit. Es sind keine Auswirkungen auf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge zu erwarten. Folg- lich kann bei klinischer Notwendigkeit die Anwendung von Xolair während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Es liegen keine Fertilitätsdaten für Omalizu- mab beim Menschen vor. In eigens geplan- ten präklinischen Fertilitätsstudien an nicht- humanen Primaten, einschließlich Fortpflan- zungsstudien, wurde nach wiederholter Ga- be von Omalizumab mit Dosierungen von bis zu 75 mg/kg keine Beeinträchtigung der

(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Reaktionen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, sind mit der Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) auf- geführt.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Zusammenfassung des Sicherheitspro- fils

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Oma- lizumab wurden mit Dosen von 75 mg, 150 mg und 300 mg alle vier Wochen bei 975 csU-Patienten untersucht; 242 dieser Patienten erhielten Placebo. Insgesamt wur- den 733 Patienten bis zu 12 Wochen lang mit Omalizumab behandelt und 490 Patien- ten bis zu 24 Wochen lang. Davon wurden 412 Patienten für bis zu 12 Wochen und 333 Patienten bis zu 24 Wochen lang mit der 300-mg-Dosis behandelt.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Eine separate Tabelle (Tabelle 5) zeigt die Nebenwirkungen in der Indikation csU in- folge von Unterschieden in der Dosierung und den Behandlungsgruppen (mit deutli- chen Unterschieden bezüglich Risikofakto- ren, Komorbiditäten, Komedikationen und Alter [Asthma-Studien schlossen z. B. Kinder im Alter von 6 – 12 Jahren ein]).

Tabelle 5 enthält eine Auflistung der Neben- wirkungen (Ereignisse, die bei ≥ 1 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe auf- traten und ≥ 2 % häufiger in den Omalizu- mab-Behandlungsgruppen beobachtet wur- den als unter Placebo (nach medizinischer Auswertung)), die in den drei zusammenge- fassten Phase-III-Studien unter 300 mg ver- zeichnet wurden. Die aufgelisteten Neben- wirkungen sind in zwei Gruppen unterteilt: Nebenwirkungen, die während des 12-wö- chigen bzw. des 24-wöchigen Behand- lungszeitraums registriert wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA- Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Neben- wirkungen nach abnehmender Häufigkeit geordnet. Die jeweiligen Häufigkeitskate-

Tabelle 5 Nebenwirkungen aus der zusammengefassten csU-Sicherheitsdatenbank (Tag 1 bis Woche 24) unter 300 mg Omalizumab
12-Wochen Zusammengefasste Omalizumab-Studien 1, 2 und 3 Häufigkeits- kategorie
Placebo n = 242 300 mg n = 412
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig
Sinusitis 5 (2,1 %) 20 (4,9 %)
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen 7 (2,9 %) 25 (6,1 %) Häufig
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgie 1 (0,4 %) 12 (2,9 %) Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Reaktionen an der Injektionsstelle* 2 (0,8 %) 11 (2,7 %) Häufig
24-Wochen Zusammengefasste Omalizumab-Studien 1 und 3 Häufigkeits- kategorie
Placebo n = 163 300 mg n = 333
Infektionen und parasitäre ErkrankungenInfektionen der oberen Atemwege 5 (3,1 %) 19 (5,7 %) Häufig

* Trotz eines nicht erreichten Unterschiedes von 2 % im Vergleich zu Placebo wurden alle Reaktionen an der Injektionsstelle einbezogen, da ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Studienbehandlung und den aufgetretenen Fällen angenommen wurde.

gorien der Nebenwirkungen beruhen auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegent- lich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Erkrankungen des Immunsystems

Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

Anaphylaxie

Anaphylaktische Reaktionen traten in klini- schen Studien selten auf. Jedoch ergaben Daten nach der Markteinführung, basierend auf einer kumulativen Suche in der Sicher- heitsdatenbank, eine Gesamtanzahl von 898 Anaphylaxie-Fällen. Basierend auf einer geschätzten Exposition von 566.923 Pa- tientenbehandlungsjahren führt dies zu einer Melderate von ungefähr 0,20 %.

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)

Oktober 2021 V012

In kontrollierten klinischen Studien und bei Interimsanalysen einer Beobachtungsstu- die wurde ein numerisches Ungleichgewicht von ATEs beobachtet. Die Definition des kombinierten Endpunkts ATE beinhaltete Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Herzinfarkt, instabile Angina Pec- toris und kardiovaskulären Tod (einschließ- lich Tod unbekannter Ursache). In der Ab- schlussanalyse der Beobachtungsstudie war die Rate an ATEs pro 1.000 Patien- tenjahren 7,52 (115/15.286 Patientenjahre) für mit Xolair behandelte Patienten und 5,12 (51/9.963 Patientenjahre) für Kontrollpa- tienten. In einer multivariaten Analyse lag unter Berücksichtigung der vorliegenden kardiovaskulären Grund-Risikofaktoren die Hazard-Ratio bei 1,32 (95 %-Konfidenzinter- vall 0,91 – 1,91). In einer gesonderten ge- poolten Analyse, die alle randomisierten, dop- pelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 8 Wochen oder

länger einschloss, betrug die Rate für ATE pro 1.000 Patientenjahre 2,69 (5/1.856 Pa- tientenjahre) bei mit Xolair behandelten Pa- tienten und 2,38 (4/1.680 Patientenjahre) für Placebo-Patienten (Verhältnis der Häufigkei- ten 1,13, 95 %-Konfidenzintervall 0,24 – 5,71).

Blutplättchen

In den klinischen Studien hatten wenige Patienten Blutplättchenzahlen unterhalb des Normalbereiches. Keine dieser Änderungen war mit dem Auftreten von Blutungen oder einem Abfall des Hämoglobins verbun- den. Es ergab sich bei Menschen (Patienten älter als 6 Jahre) kein Muster einer anhalten- den Verringerung der Plättchenzahlen, wie dies bei Primaten beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), obwohl nach der Marktein- führung einzelne Fälle von idiopathischer Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle, berichtet wurden.

Parasitäre Infektionen

In einer placebokontrollierten Studie an al- lergischen Patienten mit chronischem, ho- hem Risiko für eine Wurminfektion zeigte sich ein geringer Anstieg der Infektionsrate mit Omalizumab, der nicht statistisch signi- fikant war. Der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren nicht beeinflusst (siehe Ab- schnitt 4.4).

Systemischer Lupus erythematodes

In klinischen Studien und nach der Markt- einführung wurden Fälle von systemischem Lupus erythematodes (SLE) bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma und bei Patienten mit csU berichtet. Über die Pathogenese von SLE ist wenig bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und bio- medizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Insti- tut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen,

Tel.: + 49 6103 770, Fax: + 49 6103 77 1234,

Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Überdosierung

Die maximal tolerierte Dosis von Xolair wur- de nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu 4.000 mg wurden Patienten verab- reicht ohne Anzeichen von dosislimitieren- der Toxizität. Die höchste an Patienten ku- mulativ verabreichte Dosis betrug 44.000 mg über einen Zeitraum von 20 Wochen und dies führte zu keinen ungünstigen Akuteffekten.

Falls eine Überdosierung vermutet wird, sollte der Patient hinsichtlich abnormer An- zeichen oder Symptome überwacht wer- den. Eine medizinische Behandlung sollte er- folgen und entsprechend eingeleitet werden.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, an- dere Mittel bei obstruktiven Atemwegser- krankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R03DX05

Omalizumab ist ein rekombinanter, aus DNA abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv an das menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet. Es handelt sich um einen IgG1kappa-Antikörper mit einem humanen Grundgerüst, dessen kom- plementaritätsbestimmende Regionen muri- ner Herkunft sind und an IgE binden.

Allergisches Asthma und chronische Rhi- nosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Wirkmechanismus

Omalizumab bindet an IgE und verhindert somit die Bindung von IgE an den FcεRI (hochaffiner IgE-Rezeptor) auf Basophilen

und Mastzellen, wodurch die Menge an freiem IgE reduziert wird, das zum Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist. Die Behandlung von atopischen Patienten mit Omalizumab führt zu einer merklichen He- rabregulation der FcεRI-Rezeptordichte auf den Basophilen. Die Behandlung mit Xolair hemmt die IgE-vermittelte Entzündung, be- legt durch eine reduzierte Anzahl an Blut- und Gewebe-Eosinophilen und reduzierte Entzündungsmediatoren, einschließlich IL-4, IL-5 und IL-13 durch angeborene, adaptive und Nicht-Immunzellen.

Pharmakodynamische Wirkungen Allergisches Asthma

Die In-vitro-Histamin-Freisetzung aus Baso- philen, die von mit Xolair behandelten Pa- tienten isoliert wurden, war nach Stimulation mit einem Allergen um etwa 90 % reduziert im Vergleich zu den Werten vor der Be- handlung.

In klinischen Studien an Patienten mit aller- gischem Asthma wurde der Serum-Spiegel an freiem IgE dosisabhängig innerhalb

Tabelle 6 Ergebnisse der Studie 1
Gesamtpopulation der Studie 1
Xolair n = 209 Placebo n = 210
Asthma-Exazerbationen 0,74 0,92
Häufigkeit pro 28 Wochen
% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 19,4 %, p = 0,153
Schwere Asthma-Exazerbationen 0,24 0,48
Häufigkeit pro 28 Wochen
% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 50,1 %, p = 0,002
Notfallambulanzbesuche 0,24 0,43
Häufigkeit pro 28 Wochen
% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 43,9 %, p = 0,038
Ärztliche Gesamtbewertung 60,5 % 42,8 %
% Responder*
p-Wert** < 0,001
AQL-Verbesserungen 60,8 % 47,8 %
% Patienten mit einer Verbesserung ≥ 0,5
p-Wert 0,008

* merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle

** p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung

1 Stunde nach der ersten Dosis reduziert und zwischen den Verabreichungen beibe- halten. Ein Jahr nach Absetzen von Xolair kehrten die IgE-Spiegel zu den Werten vor der Behandlung zurück, wobei nach dem Auswaschen des Arzneimittels kein Re- bound beobachtet wurde.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasen- polypen (CRSwNP)

In klinischen Studien an Patienten mit CRSwNP führte die Xolair-Behandlung zu einer Verringerung des freien IgE im Serum (ca. 95 %) und zu einem Anstieg des Ge- samt-IgE-Spiegels im Serum, und zwar in einem ähnlichen Ausmaß, wie es bei Pa- tienten mit allergischem Asthma beobach- tet wurde. Die Gesamt-IgE-Spiegel im Se- rum stiegen aufgrund der Bildung von Omalizumab-IgE-Komplexen, die im Ver- gleich zum freien IgE eine langsamere Eli- minationsrate aufweisen, an.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Wirkmechanismus

Omalizumab bindet an IgE und senkt die Menge an freiem IgE. Somit kommt es zur Herunterregulierung von IgE-Rezeptoren (FcεRI) auf den Zellen. Wie dies zu einer Linderung von csU-Symptomen führt, ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien mit csU-Patienten wur- de die maximale Suppression des freien IgE 3 Tage nach der ersten subkutanen Dosis beobachtet. Nach wiederholter Verabrei- chung einmal alle 4 Wochen blieben die Spiegel des freien IgE vor der Gabe zwi- schen der 12. und 24. Behandlungswoche stabil. Nach dem Absetzen von Xolair stieg der Serumspiegel des freien IgE über einen 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbe- obachtungszeitraum wieder auf die präthe- rapeutischen Spiegel an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Allergisches Asthma

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jah- ren

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair wurde in einer doppelblinden place- bokontrollierten Studie über 28 Wochen

(Studie 1) nachgewiesen, die 419 Patien- ten mit schwerem allergischem Asthma im Alter von 12 – 79 Jahren einschloss. Die Patienten hatten eine reduzierte Lungen- funktion (FEV1 40 – 80 % des Referenzwer- tes) und wiesen trotz einer Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Be- ta2-Agonisten eine schlechte Kontrolle der Asthma-Symptome auf. Geeignete Patien- ten hatten im letzten Jahr trotz einer konti- nuierlichen Behandlung mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrere Asthma-Exazerbationen erfahren, die eine Behandlung mit systemischen Kor- tikosteroiden nötig machten, oder wurden wegen einer schweren Asthma-Exazerbati- on hospitalisiert oder waren in einer Notfall- ambulanz. Xolair oder Placebo wurde sub- kutan verabreicht als Zusatz-Therapie zu

> 1.000 Mikrogramm Beclo- metasondipropionat (oder Äquivalent) und einem lang wirkenden Beta2-Agonisten. Er- haltungstherapien mit oralen Kortikoiden, Theophyllin und Leukotrien-Rezeptorant- agonisten waren erlaubt (je 22 %, 27 % und 35 % der Patienten).

Den primären Endpunkt stellte die Rate der Asthma-Exazerbationen dar, bei denen eine Akut-Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig war. Omalizumab re- duzierte die Rate der Asthma-Exazerba- tionen um 19 % (p = 0,153). Weitere Aus- wertungen, die statistische Signifikanz (p < 0,05) zu Gunsten von Xolair zeigten, beinhalteten die Reduzierung von schwe- ren Exazerbationen (bei denen die Lun- genfunktion des Patienten auf weniger als 60 % des persönlichen Bestwertes redu- ziert war und systemische Kortikosteroide benötigt wurden) und asthmabedingtes Aufsuchen einer Notfallambulanz (ein- schließlich Hospitalisierungen, Notfallambu- lanz und nicht geplante Arztbesuche) so- wie Verbesserungen der ärztlichen Gesamt- bewertung der Wirksamkeit der Behand- lung, der Lebensqualität bezüglich Asthma (AQL), der Asthmasymptome und der Lun- genfunktion.

In einer Subgruppenanalyse bei Patienten mit einem IgE-Gesamtwert ≥ 76 I.E./ml vor der Behandlung war ein klinisch relevanter Nutzen von Xolair wahrscheinlicher. Bei die- sen Patienten reduzierte Xolair in Studie 1 die Asthma-Exazerbationsrate um 40 % (p = 0,002). Zusätzlich zeigten im Studien- programm zu Xolair bei schwerem Asthma in der Population mit einem IgE-Gesamtwert

≥ 76 I.E./ml mehr Patienten ein klinisch rele- vantes Ansprechen. Tabelle 6 beinhaltet die Ergebnisse für die Gesamtpopulation der Studie 1.

In Studie 2 wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair in einer Population von 312 schweren allergischen Asthmati- kern untersucht, die der Population in Stu- die 1 entspricht. In dieser offenen Studie führte die Behandlung mit Xolair zu einer 61%igen Reduktion der klinisch relevanten Exazerbationsrate im Vergleich zur gängigen Asthma-Therapie alleine.

In vier weiteren großen placebokontrollier- ten unterstützenden Studien mit einer Dauer von 28 bis 52 Wochen mit 1.722 Erwachse-

nen und Jugendlichen (Studien 3, 4, 5, 6) wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair bei Patienten mit schwerem per- sistierendem Asthma untersucht. Die meis- ten Patienten waren ungenügend kontrolliert, erhielten jedoch weniger Begleitmedikation für Asthma als Patienten in Studie 1 oder 2. Die Studien 3 – 5 hatten Exazerbationen als primären Endpunkt, wogegen Studie 6 pri- mär das Einsparen von inhalativen Korti- kosteroiden ermittelte.

In den Studien 3, 4 und 5 hatten die mit Xolair behandelten Patienten jeweils Reduk- tionen der Exazerbationsraten von 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p < 0,001) bzw. 57,6 %

(p < 0,001) im Vergleich zu Placebo.

In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischem Asthma in der Lage, ohne Verschlechterung der Asthma- Kontrolle ihre Fluticason-Dosis auf ≤ 500 Mi- krogramm/Tag zu reduzieren (60,3 %), im Ver- gleich zur Placebo-Gruppe (45,8 %, p < 0,05).

Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des asthmabezogenen Lebensqualitäts-Frage-

bogens nach Juniper ermittelt. Bei allen sechs Studien zeigte sich bei Xolair-Patien- ten im Vergleich zur Placebo- oder Kontroll- gruppe eine statistisch signifikante Verbes- serung der Lebensqualität.

Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksam- keit der Behandlung:

Eine ärztliche Gesamtbewertung wurde in fünf der oben angeführten Studien als eine umfassende Beurteilung der Asthma-Kon- trolle durch den behandelnden Arzt durch- geführt. Der Arzt konnte PEF (exspiratori- scher Peak-Flow), Tages- und Nachtsymp- tome, Gebrauch von Notfallmedikation, Spi- rometrie und Exazerbationen berücksichti- gen. In allen fünf Studien wurde im Vergleich zu Placebo-Patienten ein signifikant größerer Teil der mit Xolair behandelten Patienten eingeschätzt, entweder eine merkliche Ver- besserung oder eine völlige Kontrolle ihrer Asthma-Symptome erreicht zu haben.

Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Alters- gruppe von 6 bis < 12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, place- bokontrollierten multizentrischen Studie (Studie 7).

Studie 7 war eine placebokontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (n = 235) von Patienten nach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikoste- roiden (≥ 500 μg Fluticason-Äquivalent/ Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.

Eine klinisch signifikante Exazerbation wur- de definiert als eine vom Prüfarzt klinisch beurteilte Verschlechterung der Asthma-

Tabelle 7 Demografische Angaben und Charakteristika zu Studienbeginn in den Nasen- polypenstudien
Parameter Nasenpolypenstudie 1n = 138 Nasenpolypenstudie 2n = 127
Mittleres Alter (in Jahren) (SD) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9)
% Männlich 63,8 65,4
Patienten mit systemischer Kortikosteroid-Behandlung im Vorjahr (%) 18,8 26,0
Bilateraler endoskopischer Nasenpolypenscore (NPS): Mittelwert (SD), Bereich 0 − 8 6,2 (1,0) 6,3 (0,9)
Score für nasale Kongestion (NCS): Mittelwert (SD), Bereich 0 − 3 2,4 (0,6) 2,3 (0,7)
Score des Geruchssinns(sense of smell score): Mittelwert (SD), Bereich 0 − 3 2,7 (0,7) 2,7 (0,7)
SNOT-22 Gesamtscore: Mittelwert (SD) Bereich 0 − 110 60,1 (17,7) 59,5 (19,3)
Blut-Eosinophile (Zellen/μl): Mittelwert (SD) 346,1 (284,1) 334,6 (187,6)
Gesamt-IgE IU/ml: Mittelwert (SD) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5)
Asthma (%) 53,6 60,6
leicht (%) 37,8 32,5
mittelschwer (%) 58,1 58,4
schwer (%) 4,1 9,1
Aspirin-Intoleranz-Syndrom (Aspirin exacerbated respiratory disease) (%) 19,6 35,4
Allergische Rhinitis 43,5 42,5

SD = Standardabweichung (Standard Deviation); SNOT-22 = Sino-nasaler Ergebnistest, be- stehend aus 22 Fragen (Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); IgE = Immunoglobulin E; IU = Internationale Einheit (international units). Bei NPS, NCS und SNOT-22 deuten höhere Werte auf einen höheren Schweregrad der Erkrankung hin.

symptome, die eine Verdopplung der Aus- gangsdosis des inhalativen Kortikosteroids für mindestens 3 Tage und/oder einer Not- fallbehandlung mit systemischen (oral oder intravenös) Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage erforderte.

Bei der spezifischen Subgruppe von Patien- ten, die hoch dosierte inhalative Kortikoste- roide erhielten, zeigte die Omalizumab- Gruppe eine statistisch signifikant niedrigere Rate an klinisch signifikanten Asthma-Exa- zerbationen als die Placebo-Gruppe. Nach 24 Wochen wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab- Patienten eine um 34 % (Verhältnis der Ra- ten 0,662, p = 0,047) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt. Im zweiten doppelblinden, 28-wöchigen Behandlungs- zeitraum wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab- Patienten eine um 63 % (Verhältnis der Ra- ten 0,37, p < 0,001) geringere Rate im Ver- hältnis zu Placebo erzielt.

Oktober 2021 V012

Während der 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung (bestehend aus der 24-wöchi- gen Phase mit konstanter Steroid-Dosis und der 28-wöchigen Phase mit angepasster Steroid-Dosis) zeigten die Differenzen der Raten zwischen den Behandlungsgruppen eine 50%ige (Verhältnis der Raten 0,504, p < 0,001) Abnahme der Exazerbationen für Omalizumab-Patienten.

Die Omalizumab-Gruppe zeigte am Ende der 52-wöchigen Behandlung eine größere Abnahme des Gebrauchs von Beta-Agonis-

ten als Notfallmedikation als die Placebo-

Gruppe, auch wenn der Unterschied zwi- schen den Behandlungsgruppen nicht sta- tistisch signifikant war. In der Gesamtaus- wertung der Wirksamkeit nach 52-wöchiger, doppelblinder Behandlung war in der Unter- gruppe der schwer erkrankten Patienten mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und gleichzeitigen langwirksamen Beta- Agonisten der Anteil der Patienten mit „ex- zellentem“ Behandlungserfolg bei der Oma- lizumab-Gruppe höher als bei der Placebo- Gruppe. Die Anteile der Patienten mit „mo- deratem“ oder „schlechtem“ Behandlungs- erfolg waren in der Omalizumab-Gruppe geringer als bei der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant (p < 0,001). Bei den subjektiven Patientenbewertungen ihrer Le- bensqualität gab es keine Unterschiede zwischen der Omalizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasen- polypen (CRSwNP)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair wurde in zwei randomisierten, doppelblin- den, placebokontrollierten Studien an Pa- tienten mit CRSwNP untersucht (Tabelle 8 auf Seite 8). Die Patienten erhielten Xolair oder Placebo subkutan alle 2 oder 4 Wo- chen (siehe Abschnitt 4.2). Alle Patienten erhielten während der gesamten Studie ei- ne intranasale Mometason-Hintergrund- therapie. Ein vorheriger chirurgischer Ein- griff an der Nasenhöhle oder den Nasen- nebenhöhlen oder die vorherige Behand-

lung mit systemischen Kortikosteroiden

war für den Einschluss in die Studien nicht erforderlich. Die Patienten erhielten 24 Wo- chen lang Xolair oder Placebo, gefolgt von einer 4-wöchigen Nachbeobachtungspha- se. Demografische Angaben und Charakte- ristika zu Studienbeginn, einschließlich al- lergischer Komorbiditäten, sind in Tabelle 7 beschrieben.

Die co-primären Endpunkte waren der bila- terale Nasenpolypenscore (NPS) und der durchschnittliche tägliche Score für nasale Kongestion (NCS) in Woche 24. In den beiden Nasenpolypenstudien 1 und 2 zeig- ten sich bei Patienten, die Xolair erhielten, in Woche 24 statistisch signifikant größere Verbesserungen des NPS und des wö- chentlichen Durchschnitts des NCS gegen- über dem Ausgangswert im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Ergebnisse der Nasenpolypenstudien 1 und 2 sind in Tabelle 8 auf Seite 8 dar- gestellt.

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse der Notfallbehandlung (systemische Korti- kosteroide für ≥ 3 aufeinander folgende Tage oder nasale Polypektomie) während der 24-wöchigen Behandlungsdauer war der Anteil der Patienten, die eine Notfallbe- handlung benötigten, bei Xolair im Ver- gleich zu Placebo niedriger (2,3 % gegen- über 6,2 %). Das relative Risiko (odds ratio) einer Notfallbehandlung bei Xolair im Ver- gleich zu Placebo, betrug 0,38 (95 %-KI: 0,10; 1,49). In beiden Studien wurden kei- ne sino-nasalen Eingriffe berichtet.

Tabelle 8 Veränderung der klinischen Scores der Nasenpolypenstudie 1, der Nasenpolypenstudie 2 und der gepoolten Daten gegen- über den Ausgangswerten in Woche 24 Nasenpolypenstudie 1 Nasenpolypenstudie 2 Gepoolte Ergebnisse Nasenpolypen Placebo Xolair Placebo Xolair Placebo Xolair

n 66 72 65 62 131 134

Nasenpolypenscore

Mittelwert des Ausgangswertes 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31

Änderung des LS-Mittelwertes in Woche 24 0,06 −1,08 −0,31 −0,90 −0,13 −0,99

Differenz (95 %) KI −1,14 (−1,59; −0,69) −0,59 (−1,05; −0,12) −0,86 (−1,18; −0,54)

p-Wert < 0,0001 0,0140 < 0,0001

7-Tagesdurchschnitt des täglichen Scores für nasale Kongestion

Mittelwert des Ausgangswertes 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34

Änderung des LS-Mittelwertes in Woche 24 −0,35 −0,89 −0,20 −0,70 −0,28 −0,80

Differenz (95 %) KI −0,55 (−0,84; −0,25) −0,50 (−0,80; −0,19) −0,52 (−0,73; −0,31)

p-Wert 0,0004 0,0017 < 0,0001 TNSS

Mittelwert des Ausgangswertes 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47

Änderung des LS-Mittelwertes in Woche 24 −1,06 −2,97 −0,44 −2,53 −0,77 −2,75

Differenz (95 %) −1,91 (−2,85; −0,96) −2,09 (−3,00; −1,18) −1,98 (−2,63; −1,33)

p-Wert 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 SNOT-22

Mittelwert des Ausgangswertes 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54

Änderung des LS-Mittelwertes in Woche 24 −8,58 −24,70 −6,55 −21,59 −7,73 −23,10

Differenz (95 %) −16,12 (−21,86; −10,38) −15,04 (−21,26; −8,82) −15,36 (−19,57; −11,16)

p-Wert < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

(MID = 8,9) UPSIT

Mittelwert des Ausgangswertes 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82

Änderung des LS-Mittelwertes in Woche 24 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38

Differenz (95 %) 3,81 (1,38; 6,24) 3,86 (1,57; 6,15) 3,84 (2,17; 5,51)

p-Wert 0,0024 0,0011 < 0,0001

LS = least-square [Methode der kleinsten Quadrate]; KI = Konfidenzintervall; TNSS = Nasaler Gesamtsymptomscore (Total nasal symptom score); SNOT-22 = Sino-nasaler Ergebnistest, bestehend aus 22 Fragen (Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); UPSIT = Riechtest der Universität von Pennsylvania (University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimal important difference.

Abbildung 1 Durchschnittliche Veränderung des Scores für nasale Kongestion gegenüber dem Ausgangswert und durchschnittliche Veränderung des Nasenpolypenscores gegenüber dem Ausgangswert nach Behandlungsgruppe in den Nasenpolypen- studien 1 und 2

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Xolair bei Patienten mit CRSwNP, die an den Nasenpolypenstudien 1 und 2 teil- genommen hatten, wurden in einer Open- Label-Extension-Studie untersucht. Die Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie deu- ten darauf hin, dass der klinische Nutzen, der sich in Woche 24 einstellte, bis Wo- che 52 anhielt. Die Sicherheitsdaten stimm- ten insgesamt mit dem bekannten Sicher- heitsprofil von Omalizumab überein.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xolair wurde in zwei randomisierten, placebokon- trollierten Phase-III-Studien (Studie 1 und 2) an csU-Patienten nachgewiesen, die trotz Behandlung mit H1-Antihistaminika in der zugelassenen Dosis symptomatisch blie- ben. Eine dritte Studie (Studie 3) untersuchte primär die Sicherheit von Xolair bei csU- Patienten, die trotz Behandlung mit H1-Anti- histaminika (bis zu dem Vierfachen der zu- gelassenen Dosis) und H2-Antihistami- nika und/oder LTRAs symptomatisch blie- ben. In die drei Studien wurden 975 Patien- ten im Alter von 12 bis 75 Jahren einge- schlossen (mittleres Alter 42,3 Jahre; 39 Pa- tienten 12 – 17 Jahre, 54 Patienten ≥ 65 Jah- re; 259 Männer und 716 Frauen). Alle Pa- tienten mussten an den 7 Tagen vor der Randomisierung eine unzureichende Symp- tomkontrolle aufweisen, trotz Anwendung eines Antihistaminikums während mindes- tens 2 vorangegangener Wochen. Als unzu- reichend wurde ein wöchentlicher Urtikaria- Aktivitäts-Wert (UAS7; Bereich 0 – 42) von

≥ 16 und ein wöchentlicher Wert für den

Tabelle 9 Veränderung des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes zwischen Studienbeginn und Woche 12; Studien 1, 2 und 3 (mITT-Population*)
Placebo Omalizumab 300 mg
Studie 1
N 80 81
Mittelwert (SD) −3,63 (5,22) −9,40 (5,73)
Veränderung der LS-Mittelwerte vs. Placebo1 −5,80
95 %-KI für den Unterschied −7,49;−4,10
P-Wert vs. Placebo2 < 0,0001
Studie 2
N 79 79
Mittelwert (SD) −5,14 (5,58) −9,77 (5,95)
Veränderung der LS-Mittelwerte vs. Placebo1 −4,81
95 %-KI für den Unterschied −6,49;−3,13
P-Wert vs. Placebo2 < 0,0001
Studie 3
N 83 252
Mittelwert (SD) −4,01 (5,87) −8,55 (6,01)
Veränderung der LS-Mittelwerte vs. Placebo1 –4,52
95 %-KI für den Unterschied −5,97; −3,08
P-Wert vs. Placebo2 < 0,0001

* Modifizierte Intent-to-treat-(mITT-)Population: umfasste alle Patienten, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben.

Die Imputation fehlender Daten erfolgte mittels BOCF (Baseline Observation Carried Forward; Fortschreibung des zu Studienbeginn erfassten Wertes).

1 Der LS-Mittelwert wurde mittels ANCOVA-Modell geschätzt. Die Schichten waren der wöchentliche Wert für den Schweregrad des Juckreizes zu Studienbeginn (< 13 vs. ≥ 13) sowie das Körpergewicht zu Studienbeginn (< 80 kg vs. ≥ 80 kg).

2 Der p-Wert wurde aus dem ANCOVA-t-Test abgeleitet.

Abbildung 2 Mittlerer wöchentlicher Wert für den Schweregrad des Juckreizes im Zeitverlauf in Studie 1 (mITT-Population)

Mittlerer wöchentlicher Wert für den Schweregrad des Juckreizes

Schweregrad des Juckreizes (der eine Kom- ponente des UAS7 darstellt; Bereich 0 – 21)

von ≥ 8 eingestuft. 15

In den Studien 1 und 2 wiesen die Patienten einen mittleren wöchentlichen Wert für den Schweregrad des Juckreizes zwischen 13,7

und 14,5 zu Studienbeginn sowie einen 10

mittleren UAS7-Wert von 29,5 bzw. 31,7 auf.

Patienten in der Sicherheitsstudie 3 zeigten

zu Studienbeginn einen mittleren wöchent- 5

lichen Wert für den Schweregrad des Juck- reizes von 13,8 und einen mittleren UAS7-

Wert von 31,2. Die Patienten aller drei Stu-

dien gaben an, vor Aufnahme in die Studie 0

Primärer

Endpunkt Woche 12

Placebo

Omalizumab 300 mg

im Durchschnitt 4 bis 6 Medikationen (ein- schließlich H1-Antihistaminika) zur Behand- lung ihrer csU-Symptome erhalten zu ha- ben. Die Patienten erhielten in den Studien 1 und 2 Xolair in einer Dosis von 75 mg, 150 mg oder 300 mg oder Placebo als sub- kutane Injektion alle 4 Wochen über 24 bzw. 12 Wochen und in Studie 3 300 mg oder Placebo als subkutane Injektion alle 4 Wo-

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

Woche Verabreichung von Omalizumab oder Placebo

BOCF=baseline observation carried forward, Fortschreibung des zu Studienbeginn erfassten Wertes; mITT=modifizierte Intent-to-treat-Population

chen über 24 Wochen. Alle Studien bein- halteten eine 16-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.

Oktober 2021

V012

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des wöchentlichen Wertes für den Schwe- regrad des Juckreizes zwischen Studien- beginn und Woche 12. Unter der 300 mg Dosierung reduzierte Omalizumab den wöchentlichen Wert für den Schweregrad des Juckreizes um 8,55 bis 9,77 (p < 0,0001) im Vergleich zu einer Reduktion um 3,63 bis 5,14 unter Placebo (siehe Tabelle 9). Statistisch signifikante Ergebnisse wurden darüber hinaus bei den Responder-Raten für UAS7 ≤ 6 (in Woche 12) erhalten, die für

die Behandlung mit 300 mg bei 52 – 66 % (p < 0,0001) lagen und somit im Vergleich zu 11 – 19 % in den Placebogruppen höher ausfielen. Ein vollständiges Ansprechen (UAS7 = 0) wurde bei 34 – 44 % (p < 0,0001)

der Patienten, die mit 300 mg behandelt wurden erreicht, im Vergleich zu 5 – 9 % der Patienten in den Placebogruppen. Patienten mit einer 300 mg-Behandlung erreichten den höchsten mittleren Anteil an angio- ödemfreien Tagen von Woche 4 bis Wo- che 12 (91,0 – 96,1 %; p < 0,001) verglichen mit der Placebogruppe (88,1 – 89,2 %). In den Behandlungsgruppen mit 300 mg war eine stärkere mittlere Veränderung des all-

gemeinen DLQI zwischen Studienbeginn und Woche 12 (p < 0,001) zu verzeichnen als in den Placebogruppen; so zeigte sich in den Verumgruppen eine Verbesserung in einem Bereich von 9,7 – 10,3 Punkten, ver- glichen mit 5,1 – 6,1 Punkten in den ent- sprechenden Placebogruppen.

Abbildung 2 zeigt die mittleren wöchentli- chen Werte für den Schweregrad des Juck- reizes im Zeitverlauf in Studie 1. Die mittle- ren wöchentlichen Werte für den Schwere- grad des Juckreizes nahmen signifikant ab; dabei wurde die maximale Wirkung um Woche 12 verzeichnet und über die 24-wö-

chige Behandlungsphase aufrechterhalten. Die Ergebnisse in Studie 3 waren ähnlich.

In allen drei Studien nahm der mittlere wöchentliche Wert für den Schweregrad des Juckreizes während der 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungspha- se allmählich zu, was dem Wiederauftreten der Symptome entsprach. Die mittleren Wer- te am Ende der Nachbeobachtungsphase fielen ähnlich aus wie in der Placebogruppe, lagen jedoch unter den jeweiligen mittleren Ausgangswerten.

Wirksamkeit nach 24 Behandlungswo- chen

Die Größenordnung der in Behandlungs- woche 24 verzeichneten Wirksamkeitser- gebnisse war mit der in Woche 12 beob- achteten vergleichbar:

Unter der Dosis von 300 mg in den Stu- dien 1 und 3 lag die mittlere Verminde- rung des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes gegenüber Studienbeginn bei 9,8 bzw. 8,6, der Anteil von Patienten mit einem UAS7 ≤ 6 betrug 61,7 % bzw. 55,6 % und der Anteil von Patienten mit einem vollständigen Anspre- chen (UAS7 = 0) belief sich auf 48,1 % bzw. 42,5 % (alle p < 0,0001 im Vergleich mit Placebo).

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrun- gen zu einer wiederholten Behandlung von Patienten mit Omalizumab vor.

Daten aus klinischen Studien an Jugend- lichen (12 bis 17 Jahre) beinhalteten insge- samt 39 Patienten, von denen 11 die 300-mg-Dosis erhielten. Ergebnisse für die 300 mg sind für 9 Patienten in Woche 12 und 6 Patienten in Woche 24 verfügbar. Sie zeigen, im Vergleich zu Erwachsenen, ein ähnliches Ausmaß der Reaktion auf eine Omalizumab-Behandlung. Die gemittelte Abweichung vom Ausgangswert des wö- chentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes reduzierte sich um 8,25 in Woche 12 und um 8,95 in Woche 24. Die Responder-Raten beliefen sich auf 33 % in Woche 12 und auf 67 % in Woche 24 für UAS7 = 0, und auf 56 % in Woche 12 und 67 % in Woche 24 für UAS7 ≤ 6.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Omalizumab wur- de an erwachsenen und jugendlichen Pa- tienten mit allergischem Asthma, bei er- wachsenen Patienten mit CRSwNP sowie bei erwachsenen und jugendlichen Patien- ten mit csU untersucht. Die allgemeinen pharmakokinetischen Eigenschaften von Omalizumab sind in diesen Patientengrup- pen vergleichbar.

Resorption

Nach subkutaner Verabreichung wird Oma- lizumab mit einer durchschnittlichen absolu- ten Bioverfügbarkeit von 62 % resorbiert. Nach einer einzelnen subkutanen Dosis bei erwachsenen und jugendlichen Patien- ten mit Asthma oder csU wurde Omalizu- mab langsam resorbiert und erreichte eine maximale Serumkonzentration nach durch- schnittlich 6 – 8 Tagen. Bei Patienten mit Asthma waren nach mehreren Dosen Oma- lizumab die Flächen unter der Serumkon- zentrations-Zeit-Kurve von Tag 0 bis Tag 14

unter Steady-State-Bedingungen bis zu 6-fach höher als nach der ersten Dosis.

Die Pharmakokinetik von Omalizumab ver- läuft bei Dosen von mehr als 0,5 mg/kg linear. Nach Anwendung von Dosen von 75 mg, 150 mg oder 300 mg alle 4 Wochen bei Patienten mit csU stiegen die Talkonzen- trationen von Omalizumab im Serum dosis- proportional an.

Die Verabreichung von Xolair, hergestellt als lyophilisierte oder flüssige Formulierung, ergabähnliche Serumkonzentrations-Kineti- ken von Omalizumab.

Verteilung

In vitro bildet Omalizumab mit IgE Kom- plexe von begrenzter Größe. Komplexe, die ausfallen, und Komplexe mit einem Mole- kulargewicht von mehr als einer Million Dalton wurden weder in vitro noch in vivo beobachtet. Populationspharmakokineti- sche Untersuchungen zeigten, dass die Verteilung von Omalizumab bei Patienten mit allergischen Asthma und Patienten mit csU vergleichbar war. Das scheinbare Ver- teilungsvolumen betrug bei Asthma-Patien- ten nach einer subkutanen Verabreichung 78 ± 32 ml/kg.

Elimination

Die Clearance von Omalizumab ist so- wohl mit Clearance-Prozessen von IgG als auch mit Clearance über spezifische Bin- dung und Komplexbildung mit seinem Ziel- liganden IgE verbunden. Elimination von IgG über die Leber umfasst den Abbau im reti- kuloendothelialen System und in Endothel- zellen. Intaktes IgG wird auch in die Galle sezerniert. Bei Asthma-Patienten betrug die mittlere Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab aus dem Serum 26 Tage, mit einer scheinbaren mittleren Clearance von 2,4 ± 1,1 ml/kg/Tag. Ein doppeltes Körper- gewicht führte näherungsweise zu einer doppelten scheinbaren Clearance. Popula- tionspharmakokinetische Simulationen er- gaben, dass bei csU-Patienten die Serum- eliminationshalbwertszeit von Omalizumab im Steady-State im Mittel bei 24 Tagen lag und die scheinbare Clearance im Steady- State bei einem 80 kg schweren Patienten 3,0 ml/kg/Tag betrug.

Besondere Patientengruppen

Alter, ethnische Herkunft, Geschlecht, Body-Mass-Index

Patienten mit allergischem Asthma und chronischer Rhinosinusitis mit Nasen- polypen (CRSwNP)

Die Pharmakokinetik von Omalizumab wur- de in verschiedenen Populationen analy- siert, um Effekte von demografischen Be- sonderheiten zu bewerten. Die Analyse die- ser begrenzten Daten deutet darauf hin, dass keine Dosisanpassungen bezüglich Alter (6 bis 76 Jahre für Patienten mit aller- gischem Asthma; 18 bis 75 Jahre für Pa- tienten mit CRSwNP), ethnischer Herkunft, Geschlecht oder Body-Mass-Index benö- tigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit csU

Die Effekte demografischer Merkmale und sonstiger Faktoren auf die Omalizumab- Exposition wurden auf Grundlage der Po- pulationspharmakokinetik beurteilt. Darü-

ber hinaus wurden die Effekte von Kovari- ablen durch eine Analyse des Zusammen- hangs zwischen den Konzentrationen von Omalizumab und dem klinischen Anspre- chen beurteilt. Diese Analysen deuten da- rauf hin, dass bei csU-Patienten keine Do- sisanpassung auf Grundlage von Alter (12 – 75 Jahre), ethnischer Herkunft, Ge- schlecht, Körpergewicht, Body-Mass-Index, IgE-Ausgangswert, Anti-FcεRI-Autoantikör- pern oder einer gleichzeitigen Anwendung von H2-Antihistaminika oder LTRAs erfor- derlich ist.

Renale und hepatische Störungen

Es gibt keine Daten zur Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Patienten mit allergischem Asthma oder csU mit renalen oder hepatischen Störungen (siehe Ab- schnitte 4.2 und 4.4).

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