Kinder

Kleinwuchs durch fehlende oder unzurei- chende Ausschüttung von Wachstumshor- mon (Wachstumshormonmangel, WH-Man- gel), Kleinwuchs infolge eines Ullrich-Turner- Syndroms oder chronischer Niereninsuffi- zienz.

Kleinwuchs als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA = Small for Gestational Age, Geburtsgewichts- und/ oder Geburtslängen-SDS bezogen auf das Gestationsalter unterhalb von – 2,0) bei Kindern mit einem aktuellen Körperhöhen- SDS (Standard Deviation Score) unterhalb von – 2,5 und mehr als 1,0 unterhalb des elterlichen Zielhöhen-SDS, die bis zum Alter von 4 Jahren oder später diesen Wachs- tumsrückstand nicht aufgeholt haben (Wachstumsgeschwindigkeits-SDS < 0 im letzten Jahr).

Prader-Willi-Syndrom (PWS), zur Verbes- serung des Wachstums und der Körperzu- sammensetzung. Die Diagnose des PWS sollte durch geeignete genetische Tests bestätigt sein.

Erwachsene

Substitution von Wachstumshormon (WH) bei Erwachsenen mit ausgeprägtem Wachs- tumshormonmangel.

Beginn im Erwachsenenalter: Patienten mit schwerem WH-Mangel in Verbindung mit anderen Hormonausfällen infolge einer be- kannten Erkrankung des hypothalamischen oder hypophysären Systems und mindes-

tens einem bekannten Hormonausfall der Hypophyse, außer Prolactin. Bei diesen Patienten sollte ein angemessener dyna- mischer Test durchgeführt werden, um einen WH-Mangel zu diagnostizieren oder auszuschließen.

Beginn in der Kindheit: Patienten mit WH- Mangel in der Kindheit infolge von angebo- renen, genetischen, erworbenen oder idio- pathischen Ursachen. Bei Patienten, bei denen ein WH-Mangel bereits während der Kindheit festgestellt wurde, sollte nach Ab- schluss des Längenwachstums die Fähig- keit zur Wachstumshormonausschüttung erneut untersucht werden. Bei einigen Pa- tienten besteht eine hohe Wahrscheinlich- keit des fortbestehenden WH-Mangels, z. B. aufgrund einer angeborenen Ursache oder eines WH-Mangels zusätzlich zu einer hy- pophysären/hypothalamischen Erkrankung oder eines Schlaganfalls. Bei diesen Patien- ten sollte ein Insulin-like-Growth-Factor-I (IGF-I)-SDS < – 2 nach einer mindestens 4-wöchigen Pause der Wachstumshormon- Therapie als ausreichender Beleg eines ausgeprägten WH-Mangels angesehen wer- den. Alle übrigen Patienten sollten einer IGF-I-Testung und einem Wachstumshor- mon-Stimulationstest unterzogen werden.

Die Dosierung und Anwendung von Ge- notropin sollte für jeden einzelnen Patien- ten individuell abgestimmt werden.

Die Injektion sollte subkutan erfolgen und die Injektionsstelle täglich gewechselt werden, um eine Lipatrophie im Bereich der Ein- stichstelle zu vermeiden.

Wachstumsstörungen bei unzureichender Wachstumshormonausschüttung bei Kindern 0,025 bis 0,035 mg/kg Körpergewicht täg- lich oder 0,7 bis 1,0 mg/m² Körperoberflä- che täglich.

Auch höhere Dosen können erforderlich sein.

Wenn ein WH-Mangel bereits während der Kindheit festgestellt wurde und ins Jugend- alter hinein andauert, sollte die Behandlung mit dem Ziel fortgesetzt werden, eine voll- ständige körperliche (somatische) Entwick- lung zu erreichen (z. B. Körperzusammen- setzung, Knochenmasse). Für die Kontrolle der Therapieziele während der Übergangs- phase dient als ein Parameter das Errei- chen einer normalen maximalen Knochen- masse, definiert als ein T-Score > – 1 (z. B. standardisiert auf die durchschnittliche maxi- male Knochenmasse eines Erwachsenen gemessen mittels Dual-Röntgen-Absorp-

Dosierungsempfehlung für Kinder

tiometrie (DEXA) unter Berücksichtigung von Geschlecht und ethnischer Herkunft). Dosierungsanleitung siehe unten im Ab- schnitt zu Erwachsenen.

Prader-Willi-Syndrom, zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammenset- zung bei Kindern

0,035 mg/kg Körpergewicht täglich oder 1,0 mg/m² Körperoberfläche täglich.

Die tägliche Dosis von 2,7 mg sollte nicht überschritten werden. Die Behandlung sollte nicht durchgeführt werden bei Kindern mit einer Wachstumsgeschwindigkeit von we- niger als 1 cm pro Jahr und wenn die Epi- physenfugen fast geschlossen sind.

Wachstumsstörungen beim Ullrich-Turner- Syndrom

0,045 bis 0,050 mg/kg Körpergewicht täg- lich oder 1,4 mg/m² Körperoberfläche täg- lich.

Wachstumsstörungen bei chronischer Nie- reninsuffizienz

0,045 bis 0,050 mg/kg Körpergewicht täg- lich oder 1,4 mg/m² Körperoberfläche täg- lich.

Höhere Dosen können erforderlich sein, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit zu gering bleibt. Nach 6-monatiger Behandlung kann eine Dosisanpassung erforderlich werden.

Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern als Folge einer intrauterinen Wachs- tumsverzögerung (SGA)

Die empfohlene Dosierung beträgt in der Regel 0,035 mg/kg Körpergewicht/Tag (1 mg/m2 Körperoberfläche/Tag) bis zum Erreichen der Endhöhe (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung sollte nach dem 1. Thera- piejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit < + 1,0 ist. Die Behandlung sollte ebenfalls beendet wer- den, wenn, bedingt durch den Schluss der Epiphysenfugen, die Wachstumsgeschwin- digkeit < 2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochen- alter > 14 Jahre bei Mädchen oder

> 16 Jahre bei Jungen ist. Siehe Tabelle

Bei Erwachsenen mit Wachstumshormon- mangel

Bei Patienten, die die Wachstumshormon- therapie nach einem WH-Mangel in der Kindheit fortsetzen, wird empfohlen, die Behandlung mit einer Dosis von 0,2 bis 0,5 mg täglich neu aufzunehmen. Die Dosis sollte entsprechend den individuellen Be- dürfnissen des Patienten basierend auf der

Bestimmung der IGF-I-Konzentration schritt- weise erhöht oder reduziert werden.

Bei Patienten, bei denen WH-Mangel erst im Erwachsenenalter festgestellt wird, soll- te die Behandlung mit einer niedrigen Dosis von 0,15 – 0,3 mg täglich beginnen. Die Dosis sollte entsprechend den individuellen Bedürfnissen des Patienten basierend auf der Bestimmung der IGF-I-Konzentration schrittweise erhöht werden.

In beiden Fällen sollte das Behandlungsziel eine IGF-I-Konzentration innerhalb von 2 Standardabweichungen (SD) des für das jeweilige Lebensalter korrigierten Mittelwer- tes gesunder Erwachsener sein. Patienten mit normalen IGF-I-Konzentrationen zu Be- ginn der Behandlung sollten Genotropin in einer solchen Dosis erhalten, dass der IGF-I- Spiegel im oberen Bereich des Normbe- reichs liegt und + 2 SD nicht übersteigt. Die klinische Wirkung und mögliche Nebenwir- kungen können als Orientierung bei der Dosistitration einbezogen werden. Es ist anerkannt, dass es Patienten mit WH-Man- gel gibt, deren IGF-I-Spiegel sich trotz gu- ter klinischer Wirkung nicht normalisieren und die daher keine Dosissteigerung benö- tigen. Die tägliche Erhaltungsdosis ist selten höher als 1,0 mg täglich. Frauen können höhere Dosen benötigen als Männer, wobei Männer mit der Zeit eine erhöhte IGF-I- Sensitivität zeigen. Daher besteht bei Frauen das Risiko einer Unterdosierung, beson- ders bei oraler Östrogenersatztherapie, bei Männern eher die Gefahr einer Überdosie- rung. Die geeignete WH-Dosis sollte des- halb alle 6 Monate kontrolliert werden. Die normale physiologische Sekretion von Wachstumshormon nimmt mit dem Alter ab, die benötigte Dosis ist entsprechend niedriger. Bei Patienten über 60 Jahren sollte die Therapie mit einer Dosis von 0,1 – 0,2 mg täglich beginnen und entspre- chend den individuellen Bedürfnissen des Patienten langsam erhöht werden. Die mi- nimal effektive Dosis sollte appliziert werden. Die tägliche Erhaltungsdosis bei diesen Patienten ist selten höher als 0,5 mg täglich.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Somatropin darf nicht bei Vorliegen von etwaigen Anzeichen für eine Tumoraktivität angewendet werden. Bevor eine WH- Therapie begonnen werden kann, müssen intrakranielle Tumore inaktiv und eine Anti- tumorbehandlung abgeschlossen sein. Bei Anzeichen eines Tumorwachstums muss die Behandlung abgebrochen werden.

Genotropin sollte bei Kindern mit geschlos- senen Epiphysenfugen nicht zur Verbesse- rung der Körperhöhe eingesetzt werden.

Patienten mit Komplikationen infolge einer akuten kritischen Erkrankung nach großen operativen Eingriffen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, infolge von Poly- trauma, akuter respiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Komplikationen sollten mit Genotropin nicht behandelt werden (für Patienten unter Substitutionstherapie siehe Abschnitt 4.4).

Diagnose und Therapie mit Genotropin sollten durch Ärzte mit entsprechenden Qualifikationen und Erfahrung veranlasst und überwacht werden.

In sehr seltenen Fällen trat eine Myositis auf, die in Zusammenhang mit dem Konservie- rungsmittel Metacresol stehen könnte. Im Falle einer Myalgie oder starken Schmerzen an der Injektionsstelle sollte das Bestehen einer Myositis bedacht und bei positivem Befund Genotropin ohne Metacresol ver- wendet werden.

Die empfohlene Tageshöchstdosis darf nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Insulinsensitivität

Somatropin kann die Insulinsensitivität redu- zieren. Bei Patienten mit Diabetes mellitus ist daher unter Umständen eine Anpassung der Insulindosis nach Beginn der Behand- lung mit Somatropin erforderlich. Patienten mit Diabetes, Glukoseintoleranz oder ande- ren Risikofaktoren für Diabetes sollten wäh- rend der Behandlung mit Somatropin eng- maschig überwacht werden.

Schilddrüsenfunktion

Wachstumshormon erhöht die Umwand- lung von T4 zu T3 außerhalb der Schild- drüse, was zu einer Verminderung von T4 und zu einer Erhöhung von T3 im Serum führen kann. Die peripheren Schilddrüsen- hormonspiegel blieben zwar bei der Mehr- zahl aller gesunden Probanden innerhalb des Normbereichs, es könnte jedoch theo- retisch bei Patienten mit subklinischer Hy- pothyreose zu einer manifesten Hypothy- reose kommen. Daher ist bei allen Patien- ten auf eine entsprechende Überwachung der Schilddrüsenfunktion zu achten. Bei Patienten mit Hypophysenunterfunktion unter einer Standardhormonersatztherapie muss die mögliche Wirkung der Wachs- tumshormontherapie auf die Schilddrüsen- funktion engmaschig überwacht werden.

Hypoadrenalismus

Der Beginn einer Somatropin-Therapie kann zu einer Hemmung der 11βHSD-1 und zu verringerten Kortisol-Serumspiegeln führen. Bei mit Somatropin behandelten Patienten kann ein zuvor nicht diagnostizierter zen- traler (sekundärer) Hypoadrenalismus auf- gedeckt werden, der eine Glukokortikoid- Substitutionstherapie erfordern kann. Da- rüber hinaus kann bei Patienten, die auf- grund eines zuvor diagnostizierten Hypo- adrenalismus bereits eine Glukokortikoid- Substitutionstherapie erhalten, nach Be- ginn der Somatropin-Therapie eine Erhö- hung der Erhaltungs- oder Stressdosis er- forderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung unter oraler Östrogentherapie Bei Frauen, die mit Somatropin behandelt werden und eine orale Therapie mit Östro- genen beginnen, muss möglicherweise die Dosis von Somatropin erhöht werden, um die IGF-1-Serumspiegel im normalen, alters- gerechten Bereich zu halten. Umgekehrt, wenn eine Frau unter der Therapie mit So- matropin die orale Östrogentherapie been- det, muss die Dosis von Somatropin mög- licherweise reduziert werden, um einen Überschuss des Wachstumshormons und/

oder Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Wachstumshormonmangel infolge einer Tumorbehandlung sollten re- gelmäßig auf ein Tumor-Rezidiv untersucht werden. Es wurde unter Behandlung mit Somatropin bei Patienten nach in der Kind- heit überstandener Krebserkrankung ein erhöhtes Risiko einer zweiten Neoplasie berichtet. Diese Zweittumoren waren am häufigsten intrakranielle Neoplasien, insbe- sondere Meningeome, nach Bestrahlung des Kopfes zur Behandlung der ersten Neoplasie.

Bei Patienten mit endokrinen Störungen, einschließlich Wachstumshormonmangel, kann eine Epiphysenlösung im Bereich des Hüftgelenks häufiger als in der Normalpo- pulation vorkommen. Jedes Kind, bei dem während der Behandlung mit Somatropin ein Hinken einsetzt, sollte klinisch unter- sucht werden.

Benigne intrakranielle Hypertonie

Bei Auftreten schwerer oder rezidivierender Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird eine Funduskopie zur Erkennung eines Papillenödems emp- fohlen. Nach Bestätigung dieses Befundes muss eine benigne intrakranielle Hyperten- sion in Betracht gezogen werden. Falls not- wendig, muss die Behandlung mit Genot- ropin unterbrochen werden. Verbindliche Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung nach Abklingen der Sympto- me können derzeit nicht gegeben werden. Falls die Behandlung mit Wachstumshor- monen wieder aufgenommen wird, sollte auf jeden Fall sorgfältig auf die beschriebe- nen Symptome einer intrakraniellen Hyper- tension geachtet werden.

Leukämie

Leukämie wurde bei einer geringen Anzahl von Patienten mit Wachstumshormonman- gel beschrieben, von denen einige mit So- matropin behandelt worden waren. Es lie- gen jedoch keine Hinweise dafür vor, dass die Inzidenz von Leukämie bei mit Wachs- tumshormon behandelten Patienten ohne diesbezüglich prädisponierende Faktoren erhöht ist.

Antikörper

Wie bei allen Somatropin-haltigen Arznei- mitteln kann es bei einem geringen Pro- zentsatz der Patienten zur Bildung von An- tikörpern gegen Genotropin kommen. Ge- notropin löste bei etwa 1 % aller behandel- ten Patienten eine Bildung von Antikörpern aus. Das Bindungsvermögen dieser Anti- körper ist gering, und es wurden keine Aus- wirkungen auf die Wachstumsrate festge- stellt. Kontrollen auf Antikörper gegen So- matropin sollten bei allen Patienten mit einem aus anderen Gründen nicht erklär- baren Nichtansprechen auf die Behandlung durchgeführt werden.

Ältere Patienten

Erfahrungen mit Patienten über 80 Jahren sind begrenzt. Ältere Patienten können empfindlicher gegenüber Genotropin sein und deshalb anfälliger für die Entwicklung von Nebenwirkungen.

Patienten mit akuten kritischen Erkrankun- gen

Die Wirkungen von Genotropin auf die Genesung Schwerkranker wurden in zwei placebokontrollierten Studien mit 522 er- wachsenen Patienten mit Komplikationen nach großen operativen Eingriffen am offe- nen Herzen bzw. im Abdominalbereich, nach Polytrauma oder akuter respiratorischer In- suffizienz untersucht. Die Sterblichkeit war in der Gruppe unter einer täglichen Dosie- rung von 5,3 bzw. 8 mg Genotropin höher als in der Placebo-Gruppe, und zwar 42 % vs. 19 %. Aufgrund dieser Erkenntnis soll- ten solche Patienten nicht mit Genotropin behandelt werden. Über die Unbedenklich- keit einer Fortsetzung der Substitutionsbe- handlung mit Wachstumshormonen bei akut kritisch Kranken liegen keine Erkennt- nisse vor, daher ist der erwartete Nutzen einer Weiterbehandlung sorgfältig gegen das mögliche Risiko abzuwägen.

Bei Patienten mit anderen oder ähnlichen akuten kritischen Erkrankungen sollte bei einer Behandlung mit Genotropin der er- wartete Nutzen gegen das mögliche Risiko abgewogen werden.

Pankreatitis

Wenngleich eine Pankreatitis selten beob- achtet wird, sollte bei Patienten unter So- matropin-Behandlung, insbesondere bei Kindern, die abdominale Schmerzen ent- wickeln, eine Pankreatitis in Erwägung ge- zogen werden.

Prader-Willi-Syndrom

Bei Patienten mit PWS sollte die Behand- lung immer in Kombination mit einer kalo- rienreduzierten Diät durchgeführt werden.

Bei Kindern mit PWS wurde unter einer Wachstumshormontherapie über das Auf- treten von Todesfällen berichtet, wobei gleichzeitig ein oder mehrere der folgenden Risikofaktoren vorlagen: ausgeprägte Adi- positas mit einem Gewichtsindex > 200 % (Körpergewicht bezogen auf das mittlere Körpergewicht eines gleich großen Kindes in Prozent), respiratorische Störungen oder Schlafapnoen in der Anamnese und uner- kannte Atemwegsinfektionen. Bei Patien- ten mit einem oder mehreren dieser Fakto- ren könnte ein erhöhtes Risiko bestehen.

Patienten mit PWS müssen vor Beginn einer Therapie mit Somatropin auf Anzei- chen einer Obstruktion der oberen Atem- wege, Schlafapnoen oder Atemwegsinfek- tionen untersucht werden.

Wenn sich aufgrund pathologischer Befun- de der Verdacht auf eine Obstruktion der oberen Atemwege ergibt, muss das Kind vor Beginn der Wachstumshormontherapie an einen Hals-Nasen-Ohren (HNO)-Arzt zur weiteren Diagnostik und Therapie des re- spiratorischen Problems überwiesen wer- den.

Schlafapnoen müssen vor Beginn der Wachstumshormontherapie durch aner- kannte Methoden wie Polysomnographie oder nächtliche Oxymetrie untersucht und gegebenenfalls weiter überwacht werden.

Falls ein Patient während der Therapie mit Somatropin Anzeichen für eine Obstruktion der oberen Atemwege entwickelt (ein- schließlich beginnendes oder zunehmen-

des Schnarchen), muss die Therapie unter- brochen und erneut eine HNO-ärztliche Untersuchung durchgeführt werden.

Alle Patienten mit PWS müssen im Ver- dachtsfall auf Schlafapnoe-Anfälle über- wacht werden.

Patienten müssen auf Anzeichen einer Atemwegsinfektion überwacht werden, die so früh wie möglich diagnostiziert und ag- gressiv behandelt werden muss.

Bei allen Patienten mit PWS muss vor und unter der Wachstumshormontherapie eine effektive Gewichtskontrolle erfolgen.

Eine Skoliose kommt bei PWS-Patienten häufig vor. Diese kann bei allen Kindern mit schnellem Längenwachstum voranschreiten. Eine Skoliose sollte während der Behand- lung überwacht werden.

Die Erfahrungen bei der Langzeitbehand- lung von Erwachsenen und von Patienten mit PWS sind begrenzt.

Kleinwuchs als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA)

Bei kleinwüchsigen Kindern (SGA) sollten andere medizinische Gründe oder Behand- lungen, welche die Wachstumsstörung ver- ursachen könnten, vor einer Therapie mit Genotropin ausgeschlossen werden.

Bei kleinwüchsigen Kindern (SGA) wird empfohlen, die Nüchtern-Insulin- und -Blut- zuckerwerte vor Beginn der Behandlung und danach jährlich zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Ent- wicklung eines Diabetes mellitus (Diabetes in der Familienanamnese, Übergewicht, schwe- re Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glucosetoleranztest (OGTT) durchgeführt werden. Bei gesicherter Diagno- se eines Diabetes mellitus sollte kein Wachs- tumshormon verabreicht werden.

Bei kleinwüchsigen Kindern (SGA) wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Beginn der Behandlung und danach 2-mal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wieder- holt die auf das Alter und das Pubertäts- stadium bezogenen Normwerte um mehr als + 2 SDS übersteigt, kann das Verhältnis IGF-I : IGFBP-3 bei Überlegungen zur Do- sisanpassung berücksichtigt werden.

Erfahrungen mit einem Behandlungsbeginn bei kleinwüchsigen Kindern (SGA) nahe dem Pubertätsbeginn sind begrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsbe- ginn nicht empfohlen.

Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell- Syndrom sind begrenzt.

Der Gewinn an Körperhöhe, der durch die Behandlung von kleinwüchsigen Kindern (SGA) mit Wachstumshormon erzielt wurde, kann teilweise wieder verloren gehen, wenn die Behandlung vor Erreichen der Endhöhe beendet wird.

Chronische Niereninsuffizienz

Bei chronischer Niereninsuffizienz sollte die Nierenfunktion unter 50 % der Norm liegen, bevor eine Therapie mit Wachstumshor- mon begonnen wird. Vor Beginn einer Be- handlung sollte über 1 Jahr verfolgt wer- den, ob eine Wachstumsstörung vorliegt. Dabei sollte eine konservative Therapie der

Niereninsuffizienz (einschließlich Kontroll- untersuchungen auf Azidose, Hyperparat- hyreoidismus und des Ernährungsstatus) eingeleitet und während der Therapie mit Genotropin fortgesetzt werden.

Nach erfolgter Nierentransplantation ist die Behandlung einzustellen.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz, die mit Genotropin behandelt wurden, ist die Auswirkung auf die Körperendhöhe noch nicht bekannt.

Die Anwendung von Genotropin kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen, und eine Anwendung als Doping- mittel kann zu einer Gefährdung der Ge- sundheit führen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis. Patien- ten unter einer natriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu „natriumfrei“ ist.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Gluko- kortikoiden hemmt die wachstumsfördern- de Wirkung von Somatropin-haltigen Arz- neimitteln. Bei Patienten mit einem adreno- kortikotropem Hormon(ACTH)-Mangel soll- te die Glukokortikoid-Substitutionstherapie sorgfältig angepasst werden, um eine hem- mende Wirkung auf das Wachstum zu ver- meiden. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Glukokortikoiden sollte daher das Wachstum sorgfältig überwacht werden, um so den möglichen Einfluss der Glukokortikoidtherapie auf das Wachstum bewerten zu können.

Wachstumshormon verringert die Umwand- lung von Kortison in Kortisol und kann einen zuvor nicht diagnostizierten, zentra- len Hypoadrenalismus aufdecken oder eine niedrigdosierte Glukokortikoid-Substitutions- therapie ineffektiv machen (siehe Ab- schnitt 4.4).

Eine an erwachsenen Patienten mit Wachs- tumshormonmangel durchgeführte Unter- suchung über Wechselwirkungen zeigt, dass unter Somatropin die Plasmaclearance von Substanzen, die bekanntlich durch Cyto- chrom-P450-Isoenzyme metabolisiert wer- den, beschleunigt sein kann. Die Clearance von Substanzen, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z. B. Sexu- alsteroide, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin), kann besonders beschleu- nigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspie- geln dieser Substanzen führen kann. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt.

Siehe auch Abschnitt 4.4 bezüglich Diabe- tes mellitus und Hypothyreose.

Bei Frauen unter oraler Östrogentherapie kann eine höhere Dosis des Wachstums- hormons erforderlich sein, um das Behand- lungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Tierstudien sind zur Bestimmung der Wir- kungen auf Schwangerschaft, embryofötale Entwicklung, Geburt und postnatale Ent- wicklung nicht ausreichend (siehe Ab- schnitt 5.3). Es liegen keine klinischen Stu- dien zur Anwendung während der Schwan- gerschaft vor. Somatropin-haltige Arzneimit- tel sind daher während der Schwanger- schaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keinen entsprechenden Schwan- gerschaftsschutz verwenden, nicht zu emp- fehlen.

Stillzeit

Es wurden keine klinischen Studien mit Somatropin-haltigen Arzneimitteln bei stil- lenden Frauen durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch übergeht, allerdings ist eine Resorption von intaktem Protein aus dem Gastrointestinal- trakt des Säuglings äußerst unwahrschein- lich. Bei der Anwendung von Somatropin-

haltigen Arzneimitteln bei stillenden Frauen ist daher entsprechende Vorsicht geboten.

Genotropin hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Charakteristisch bei Patienten mit Wachs- tumshormonmangel ist ein extrazelluläres Volumendefizit. Nach Beginn der Behand- lung mit Somatropin wird dieses Defizit schnell korrigiert.

Bei erwachsenen Patienten zeigen sich häufig Nebenwirkungen aufgrund einer Wasserretention, wie periphere Ödeme, Gesichtsödem, Steifheit im Bewegungsap- parat, Arthralgie, Myalgie und Parästhesie. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemei-

nen mild bis moderat, treten innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und klingen spontan oder nach Dosisreduzierung wie- der ab.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist abhängig von der verabreichten Dosis und dem Alter der Patienten und steht mög- licherweise im umgekehrten Zusammen- hang mit dem Alter der Patienten bei Ein- setzen des Wachstumshormonmangels. Bei Kindern treten solche Nebenwirkungen gelegentlich auf.

Eine Antikörperbildung gegen Genotropin wurde bei ca. 1 % der Patienten beobach- tet. Die Bindungskapazität dieser Antikörper war gering, und ihre Bildung wurde nicht mit klinischen Veränderungen in Zusam- menhang gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und der Häufigkeit

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

* Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild bis moderat, treten innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und klingen spontan oder nach Dosisreduzierung wieder ab. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist abhängig von der verabreichten Dosis und dem Alter der Patienten und steht möglicherweise im umgekehrten Zusammenhang mit dem Alter der Patienten bei Einsetzen des Wachstumshormonmangels.

** Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) nach der Markteinführung.

$ Vorübergehende Reaktionen an der Einstichstelle bei Kindern wurden berichtet.

‡ Die klinische Bedeutung ist unklar.

† Berichtet bei Kindern mit Wachstumshormonmangel unter Somatropin-Behandlung, jedoch ist die Häufigkeit des Auftretens vergleichbar mit der bei Kindern ohne Wachstumshormondefizit.

ihres Auftretens für Kinder und Erwachsene nach folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).

Senkung des Serumcortisolspiegels

Über eine Senkung des Serumcortisolspie- gels durch Somatropin, möglicherweise durch Wirkung auf Transportproteine oder durch eine erhöhte hepatische Clearance, wurde berichtet. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist wahrscheinlich un- bedeutend. Dennoch sollte eine Therapie mit Kortikosteroiden erst optimiert werden, bevor mit der Genotropin-Behandlung be- gonnen wird.

Prader-Willi-Syndrom

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von plötzlichem Tod bei Patienten mit Pra- der-Willi-Syndrom unter Somatropin-Be- handlung berichtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen werden konnte.

Leukämie

Bei Kindern mit Wachstumshormonmangel, von denen einige mit Somatropin behandelt worden waren und nach Markteinführung beobachtet wurden, wurden Fälle von Leukämie berichtet. Es gibt jedoch keinen Hinweis darauf, dass eine Wachstumshor- montherapie die Häufigkeit von Leukämien bei Patienten ohne prädisponierende Fak- toren, wie eine ZNS-Bestrahlung, erhöht.

Epiphysenlösung des Oberschenkelkopfs (Epiphyseolysis capitis femoris) und Legg- Calvé-Perthes-Krankheit

Bei Kindern, die mit Wachstumshormon behandelt wurden, wurden Fälle von Epi- physenlösung des Oberschenkelkopfs und Morbus Legg-Calvé-Perthes beobachtet. Eine Verschiebung der Oberschenkelkopf- epiphyse kommt bei endokrinologischen Störungen häufiger vor, während Morbus Legg-Calvé-Perthes häufiger bei Kleinwuchs auftritt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob diese beiden Krankheitsbilder unter der Soma- tropin-Therapie häufiger auftreten oder nicht. Bei Kindern mit Beschwerden oder Schmerzen im Bereich der Hüfte bzw. Knie sollten diese Möglichkeiten in Betracht ge- zogen werden.

Andere Nebenwirkungen

Andere Nebenwirkungen sind als Klassen- effekte von Somatropin anzusehen, wie eine mögliche Hyperglykämie aufgrund ver- ringerter Insulinsensitivität, erniedrigtes freies Thyroxin und benigne intrakranielle Hyper- tension.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-

Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome:

Eine akute Überdosierung könnte anfäng- lich zu Hypoglykämie und in weiterer Folge zu Hyperglykämie führen.

Bei chronischer Überdosierung könnten die bekannten Symptome eines Übermaßes an humanen Wachstumshormonen auftreten.