CARVYKTI® 3,2 x 10^6 - 1 x 10^8 Zellen Infusionsdispersion

CARVYKTI ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens eine Therapie erhalten haben, darunter einen Immunmodulator und einen Proteasom-Inhibitor, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten und gegenüber Lenalidomid refraktär sind.

CARVYKTI muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum angewendet werden.

Die Therapie soll unter der Leitung und Aufsicht von medizinischem Fachpersonal begonnen und überwacht werden, das Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen hat und in der Anwendung und im Management von mit CARVYKTI behandelten Patienten geschult ist.

Für den Fall des Auftretens eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) muss das qualifizierte Behandlungszentrum vor der Infusion mindestens 1 Dosis Tocilizumab bereithalten, wobei innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorherigen Dosis eine zusätzliche Dosis zur Verfügung stehen muss (siehe Abschnitt 4.4). Für den Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses gemäß der Liste für Lieferengpässe der Europäischen Arzneimittelagentur nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusion geeigneten Alternativmaßnahmen anstelle von Tocilizumab zur Behandlung eines CRS verfügbar sein.

Vor der Infusion und während der Erholungsphase muss eine Notfallausrüstung verfügbar sein. Dosierung

CARVYKTI ist für die autologe Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung besteht aus einer einzelnen Dosis einer Dispersion mit CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen zur Infusion in einem Infusionsbeutel.

Die Zieldosis beträgt 0,75 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (aber nicht mehr als 1 × 10⁸ CAR-positive lebensfähige T-Zellen).

Patienten mit einem Gewicht von 100 kg und darunter: innerhalb eines Bereichs von 0,5 – 1 × 10⁶ CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewicht.

Patienten mit einem Gewicht über 100 kg: innerhalb eines Bereichs von 0,5 – 1 × 10⁸ CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen (unabhängig vom Gewicht).

Weitere Informationen zur Dosis sind dem beigefügten Chargeninformationsblatt (LIS) zu entnehmen.

Bridging-Therapie (Überbrückungstherapie)

Vor der Infusion mit CARVYKTI ist eine Bridging-Therapie nach Ermessen des Verordners in Betracht zu ziehen, um die Tumorlast zu verringern oder die Erkrankung zu stabilisieren (siehe Abschnitt 4.4).

Vorbehandlung (Behandlungsschema zur Lymphozytendepletion)

Das Behandlungsschema zur Lymphozytendepletion muss aufgeschoben werden, wenn ein Patient schwerwiegende Nebenwirkungen von vorangegangenen Bridging-Therapien aufweist (einschließlich klinisch relevanter aktiver Infektionen, kardialer Toxizität und pulmonaler Toxizität) (siehe

Abschnitt 5.1).

Vor Einleitung des Behandlungsschemas zur Lymphozytendepletion muss die Verfügbarkeit von CARVYKTI bestätigt sein.

Das Behandlungsschema zur Lymphozytendepletion, bestehend aus Cyclophosphamid 300 mg/m² intravenös und Fludarabin 30 mg/m² intravenös, soll täglich über 3 Tage angewendet werden. Die CARVYKTI-Infusion soll 5 bis 7 Tage nach Beginn des Behandlungsschemas zur Lymphozytendepletion erfolgen. Wenn das Abklingen der durch das Behandlungsschema zur Lymphozytendepletion verursachten Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger länger als 14 Tage dauert

und es dadurch zu Verzögerungen bei der CARVYKTI-Anwendung kommt, soll das Behandlungsschema zur Lymphozytendepletion frühestens 21 Tage nach der ersten Dosis des ersten Lymphozytendepletionsschemas erneut angewendet werden.

Für Dosisanpassungen von Cyclophosphamid und Fludarabin siehe die entsprechenden Fachinformationen von Cyclophosphamid und Fludarabin.

Prämedikation

Die folgenden Arzneimittel zur Prämedikation sollen allen Patienten 30 bis 60 Minuten vor der CARVYKTI-Infusion gegeben werden:

• Antipyretikum (650 bis 1 000 mg orales oder intravenöses Paracetamol)

• Antihistaminikum (25 bis 50 mg orales oder intravenöses Diphenhydramin oder Äquivalent).

Die Anwendung prophylaktischer systemischer Kortikosteroide soll vermieden werden, da sie die Wirkung von CARVYKTI beeinträchtigen können.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten, die seropositiv für das Hepatitis-B-Virus (HBV), das Hepatitis-C-Virus (HCV) oder das humane Immundefizienz-Virus (HIV) sind

Es liegen derzeit keine Erfahrungen mit der Herstellung von CARVYKTI für Patienten mit positiver Testung auf HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion vor. Das Screening auf HBV, HCV und HIV sowie auf andere infektiöse Erreger muss vor der Entnahme von Zellen für die Herstellung durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CARVYKTI bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

CARVYKTI ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Verwenden Sie KEINEN leukozytendepletierenden Filter.

Vorbereitung von CARVYKTI für die Infusion

Vor der Infusion und während der Erholungsphase muss sichergestellt sein, dass Tocilizumab oder eine geeignete Alternative für den Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses gemäß der Liste für Lieferengpässe der Europäischen Arzneimittelagentur nicht verfügbar ist, und eine Notfallausrüstung verfügbar sind.

Vor der Infusion ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen Patienteninformationen auf der CARVYKTI-Kryokassette, dem Infusionsbeutel und dem Chargeninformationsblatt (LIS) übereinstimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Das Arzneimittel darf bis zur Anwendung nicht aufgetaut werden. Das Auftauen von CARVYKTI und die Infusion müssen zeitlich aufeinander abgestimmt werden. Die Startzeit der Infusion muss im Voraus festgelegt werden, und der Startzeitpunkt für das Auftauen muss so angepasst werden, dass CARVYKTI für die Infusion verfügbar ist, wenn der Patient bereit ist. Das Arzneimittel muss unmittelbar nach dem Auftauen angewendet werden und die Infusion muss innerhalb von 2,5 Stunden nach dem Auftauen abgeschlossen sein.

Ausführliche Anweisungen zu Zubereitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle einer versehentlichen Exposition und Beseitigung von CARVYKTI, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Gegenanzeigen der lymphozytendepletierenden Chemotherapie und der unterstützenden Therapie sind zu beachten.

Rückverfolgbarkeit

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Bezeichnung des angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimittels aufzubewahren.

Allgemeines

Autologe Anwendung

CARVYKTI ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden. CARVYKTI darf nicht angewendet werden, wenn die Angaben auf den Produktetiketten und auf dem Chargeninformationsblatt (LIS) nicht mit der Identität des Patienten übereinstimmen.

Klinische Beurteilung vor der CARVYKTI-Infusion

Die CARVYKTI-Infusion soll aufgeschoben werden, wenn auf einen Patienten einer der folgenden Punkte zutrifft:

• eine klinisch relevante aktive Infektion oder entzündliche Erkrankungen.

• nicht-hämatologische Toxizitäten Grad ≥ 3 durch das Cyclophosphamid- und Fludarabin-Lymphozytendepletionsschema, mit Ausnahme von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe oder Obstipation Grad 3. Die CARVYKTI-Infusion soll bis zum Abklingen dieser Ereignisse auf Grad ≤ 1 aufgeschoben werden.

• aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD).

  Patienten mit aktiver oder früherer klinisch relevanter Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) oder unzureichender Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachfolgend beschriebenen Nebenwirkungen und benötigen besondere Aufmerksamkeit. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von CARVYKTI bei Patienten mit multiplem Myelom mit ZNS-Beteiligung oder anderen vorbestehenden, klinisch bedeutsamen

  ZNS-Erkrankungen vor.

  Die Wirksamkeit und Sicherheit von CARVYKTI bei Patienten, die zuvor andere Anti-BCMA-Behandlungen erhalten haben, ist nicht bekannt.

  Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von CARVYKTI bei erneut behandelten Patienten vor.

  Schnell fortschreitende Erkrankung

  Wenn Ärzte Patienten für eine Behandlung mit CARVYKTI in Betracht ziehen, sollten sie die Auswirkungen einer schnell fortschreitenden Erkrankung auf die Eignung der Patienten, CAR-T Infusion zu erhalten, beurteilen. Einige Patienten profitieren möglicherweise nicht von der Behandlung mit CARVYKTI, da sie ein erhöhtes Risiko für einen frühen Tod haben, wenn die Erkrankung während der Bridging-Therapie schnell fortschreitet.

  Überwachung nach der Infusion

  Patienten sollen nach der CARVYKTI-Infusion 14 Tage lang täglich in einer qualifizierten klinischen Einrichtung und dann regelmäßig für weitere 2 Wochen nach der CARVYKTI-Infusion auf Anzeichen

  und Symptome eines CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Die Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung aufzuhalten.

  Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cytokine release syndrome, CRS)

  Nach der CARVYKTI-Infusion kann ein Zytokin-Freisetzungssyndrom mit tödlichen oder lebensbedrohlichen Reaktionen auftreten.

  Bei fast allen Patienten trat nach der CARVYKTI-Infusion ein CRS auf, wobei die Mehrzahl der Fälle vom Grad 1 oder Grad 2 waren (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Zeit von der CARVYKTI-Infusion (Tag 1) bis zum Auftreten eines CRS betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 23 Tage). Bei etwa 83 % der Patienten trat das CRS nach Tag 3 des Erhalts der CARVYKTI-Infusion auf.

  In fast allen Fällen betrug die Dauer des CRS zwischen 1 und 18 Tagen (mediane Dauer: 4 Tage). Neunundachtzig Prozent der Patienten wiesen eine CRS-Dauer von ≤ 7 Tagen auf.

  Klinische Anzeichen und Symptome eines CRS können u. a. Fieber (mit oder ohne Rigor), Schüttelfrost, Hypotonie, Hypoxie und erhöhte Leberenzymwerte sein. Zu den potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen des CRS können Herzfunktionsstörungen, neurologische Toxizität und hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) gehören. Bei Patienten, die eine HLH entwickeln, kann das Risiko für schwere Blutungen erhöht sein. Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse, einschließlich Fieber, überwacht werden. Zu den Risikofaktoren für ein schweres CRS gehören eine hohe Tumorlast vor der Infusion, eine aktive Infektion und ein frühes Auftreten von Fieber oder anhaltendes Fieber nach 24 Stunden einer symptomatischen Behandlung.

  Die CARVYKTI-Infusion muss aufgeschoben werden, wenn bei dem Patienten noch nicht abgeklungene schwerwiegende Nebenwirkungen aus vorangegangenen Therapien zur Lymphozytendepletion oder Bridging-Therapien (einschließlich kardialer Toxizität und pulmonaler Toxizität), eine rasche Krankheitsprogression und eine klinisch relevante aktive Infektion vorliegen (siehe Abschnitt 4.2). Es soll eine angemessene prophylaktische und therapeutische Behandlung von Infektionen erfolgen und sichergestellt werden, dass aktive Infektionen vor der

  CARVYKTI-Infusion vollständig abgeklungen sind. Infektionen können auch gleichzeitig mit einem CRS auftreten und das Risiko für einen tödlichen Verlauf erhöhen.

  Die Verfügbarkeit von mindestens einer Dosis Tocilizumab zur Anwendung im Falle eines CRS muss vor der Infusion sichergestellt werden. Das qualifizierte Behandlungszentrum muss innerhalb von

  8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Tocilizumab-Dosis haben. Für den Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses gemäß der Liste für Lieferengpässe der Europäischen Arzneimittelagentur nicht verfügbar ist, muss das Behandlungszentrum Zugang zu geeigneten Alternativmaßnahmen anstelle von Tocilizumab zur Behandlung eines CRS haben. Die Patienten sollen täglich für 14 Tage nach der CARVYKTI-Infusion in einer qualifizierten klinischen Einrichtung und dann regelmäßig für weitere zwei Wochen nach der CARVYKTI-Infusion auf Anzeichen und Symptome eines CRS überwacht werden.

  Die Patienten sollen angewiesen werden, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRS sofort einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen eines CRS muss der Patient sofort hinsichtlich einer stationären Krankenhausaufnahme untersucht werden und unterstützende Maßnahmen, eine Behandlung mit Tocilizumab oder eine Behandlung mit Tocilizumab und Kortikosteroiden sollen entsprechend den Angaben in untenstehender Tabelle 1 eingeleitet werden.

  Bei Patienten mit schwerem oder nicht ansprechendem CRS muss eine Untersuchung auf HLH in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor der Infusion, frühem Auftreten von Fieber oder anhaltendem Fieber nach 24 Stunden soll eine frühzeitige Behandlung mit Tocilizumab in Betracht gezogen werden. Die Anwendung myeloischer Wachstumsfaktoren, insbesondere des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (Granulocyte-

  Macrophage Colony-stimulating Factor, GM-CSF), muss während des CRS vermieden werden. Bei Patienten mit hoher Tumorlast ist eine Verringerung der Ausgangslast mittels einer Bridging-Therapie vor der Infusion mit CARVYKTI in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

  Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms in Verbindung mit CARVYKTI

  Bei Verdacht auf ein CRS ist gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzugehen. Bei einem CRS sollen unterstützende Maßnahmen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Antipyretika, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren, zusätzlichen Sauerstoff, usw.) je nach Bedarf angewendet werden. Laboruntersuchungen zur Überwachung einer disseminierten intravasalen Gerinnung (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC), hämatologischer Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sollen in Betracht gezogen werden. Weitere monoklonale Antikörper gegen Zytokine (beispielsweise Anti-IL1 und/oder Anti-TNFα) oder eine Therapie, die auf die Reduktion und Eliminierung von CAR-T-Zellen abzielt, können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die ein hochgradiges CRS und eine HLH entwickeln, welche nach vorheriger Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden schwerwiegend oder lebensbedrohlich bleibt.

  Bei Verdacht auf gleichzeitige neurologische Toxizität während des CRS folgenderweise behandeln:

• Kortikosteroide zur aggressiveren Intervention basierend auf dem Grad des CRS und der neurologischen Toxizität gemäß Tabelle 1 und 2,

• Tocilizumab basierend auf dem Grad des CRS gemäß Tabelle 1,

• anfallshemmende Arzneimittel basierend auf der neurologischen Toxizität gemäß Tabelle 2.

  Tabelle 1: Einstufung des CRS-Grades und Empfehlungen zur Behandlung

  CRS-Grada	Tocilizumabb	Kortikosteroidef
  Grad 1
  Temperatur ≥ 38 °Cc	Tocilizumab 8 mg/kg	Nicht zutreffend
  	intravenös (i.v.) über 1 Stunde
  	(nicht mehr als 800 mg) in
  	Betracht ziehen.
  Grad 2Symptome, die eine moderate Intervention erfordern und darauf ansprechen.Temperatur ≥ 38 °Cc mit:Hypotonie, die keine Vasopressoren erfordert, und/oderHypoxie mit Sauerstoffbedarf über eine Kanülee oder Blow-byoder	Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als800 mg).Bei Bedarf Anwendung von Tocilizumab alle 8 Stunden wiederholen, wenn der Patient nicht auf intravenöse Flüssigkeiten bis zu 1 Liter oder eine Erhöhung derSauerstoffzufuhr anspricht.	Methylprednisolon 1 mg/kg zweimal täglich i.v. oder Dexamethason (z. B. 10 mg i.v. alle 6 Stunden) in Betracht ziehen.
  	Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt, oder bei einer schnellen Progression, die Gabe von Tocilizumab wiederholen und die Dexamethason-Dosis erhöhen (20 mg i.v. alle 6 bis 12 Stunden).
  Organtoxizität Grad 2.	Nach 2 Dosen Tocilizumab alternative Antizytokin-Arzneimittel in Betracht ziehen.d
  	Tocilizumab auf maximal 3 Dosen in einem Zeitraum von 24 Stunden beschränken oder insgesamt maximal 4 Dosengeben.

  CRS-Grada	Tocilizumabb	Kortikosteroidef
  Grad 3Symptome, die eine intensive Intervention erfordern und darauf ansprechen.Temperatur ≥ 38 °Cc mit:Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erfordert, und/oderHypoxie mit Sauerstoffbedarf über eine High-Flow-Nasenkanülee, eine Sauerstoffmaske, eine Maske ohne Rückatmung oder eine Venturi-MaskeoderOrgantoxizität Grad 3 oder Transaminitis Grad 4.	Wie bei Grad 2	Methylprednisolon 1 mg/kg zweimal täglich i.v. oder Dexamethason (z. B. 10 mg i.v. alle 6 Stunden).
  	Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt, oder bei einer schnellen Progression, die Gabe von Tocilizumab wiederholen und die Dexamethason-Dosis erhöhen (20 mg i.v. alle 6 bis 12 Stunden).Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt oder bei anhaltender schneller Progression auf Methylprednisolon 2 mg/kg i.v. alle 12 Stunden umstellen.Nach 2 Dosen Tocilizumab alternative Antizytokin-Arzneimittel in Betracht ziehen.dTocilizumab auf maximal 3 Dosen in einem Zeitraum von 24 Stunden beschränken oder insgesamt maximal 4 Dosen geben.
  Grad 4 Lebensbedrohliche Symptome.Beatmungsunterstützung, kontinuierliche venovenöse Hämodialyse (CVVHD) erforderlich.Temperatur ≥ 38 °Cc mit:Hypotonie, die mehrere Vasopressoren (außer Vasopressin) erfordert, und/oderHypoxie, die positiven Druck erfordert (z. B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung),oderOrgantoxizität Grad 4 (außer Transaminitis).	Wie bei Grad 2	Dexamethason 20 mg i.v. alle 6 Stunden.
  	Nach 2 Dosen Tocilizumab alternative Antizytokin-Arzneimittel in Betracht ziehend. Tocilizumab auf maximal 3 Dosen in einem Zeitraum von 24 Stunden beschränken oder insgesamt maximal 4 Dosen geben.Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt, Methylprednisolon (1-2 g i.v., bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; ausschleichen, falls klinisch indiziert) oder andere Immunsuppressiva (z. B. andere Anti-T-Zell-Therapien) in Betracht ziehen.

  CRS-Grada

  Tocilizumabb

  Kortikosteroidef

  1. Basierend auf dem ASTCT 2019-System zur Einstufung des Schweregrads (Lee et al., 2019) in einer veränderten Fassung zur Berücksichtigung von Organtoxizität.

  2. Weitere Einzelheiten sind der Fachinformation von Tocilizumab zu entnehmen. Alternative Maßnahmen sind in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte 4.2. und 4.4).

  3. Auf ein CRS zurückzuführen. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es

     durch Interventionen wie Antipyretika oder Antizytokintherapie (z. B. Tocilizumab oder Steroide) maskiert werden kann. Das Nichtvorliegen von Fieber hat keinen Einfluss auf die Entscheidung hinsichtlich der Behandlung des CRS. In diesem Fall wird die Behandlung des CRS durch die Hypotonie und/oder Hypoxie und durch das schwerere Symptom bestimmt, das keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist.

  4. Monoklonale Antikörper, die auf Zytokine abzielen (zum Beispiel Anti-IL 1, wie Anakinra), können in Abhängigkeit von der Praxis der jeweiligen Einrichtung bei nicht ansprechendem CRS in Betracht gezogen werden.

  5. Eine Low-Flow-Nasenkanüle entspricht ≤ 6 l/min, eine High-Flow-Nasenkanüle entspricht > 6 l/min.

  6. Die Anwendung von Kortikosteroiden fortsetzen, bis das Ereignis mindestens bis auf Grad 1 zurückgegangen ist; Steroide ausschleichen, wenn die Kortikosteroid-Gesamtexposition mehr als 3 Tage beträgt.

  Neurologische Toxizitäten

  Neurologische Toxizitäten treten nach einer Behandlung mit CARVYKTI häufig auf und können tödlich oder lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.8). Neurologische Toxizitäten schließen Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), Bewegungsstörungen und neurokognitive Toxizitäten (Movement and neurocognitive toxicity, MNT) mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus, Guillain Barré-Syndrom, periphere Neuropathien und Hirnnervenlähmungen ein. Die Patienten sollen auf die Anzeichen und Symptome dieser neurologischen Toxizitäten und das verzögerte Einsetzen einiger dieser Toxizitäten hingewiesen werden. Die Patienten sind anzuweisen, sofort ärztliche Hilfe für eine weitere Beurteilung und Behandlung in Anspruch zu nehmen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome dieser neurologischen Toxizitäten auftreten.

  Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

  Bei Patienten, die CARVYKTI erhalten, kann es nach der Behandlung mit CARVYKTI zu einem tödlichen oder lebensbedrohlichen ICANS kommen, beispielsweise vor dem Auftreten eines CRS, gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder in Abwesenheit eines CRS. Zu den Symptomen gehörten Aphasie, verlangsamte Sprache, Dysgraphie, Enzephalopathie, Bewusstseinseintrübung und Verwirrtheit.

  Bei Patienten mit hoher Tumorlast soll eine Verringerung der Ausgangslast mittels einer Bridging-Therapie vor der Infusion mit CARVYKTI in Betracht gezogen werden, wodurch das Risiko der Entwicklung einer neurologischen Toxizität möglicherweise gesenkt wird (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen für vier Wochen nach der Infusion auf Anzeichen oder Symptome eines ICANS überwacht werden. Bei den ersten Anzeichen eines ICANS muss der Patient sofort hinsichtlich einer stationären Krankenhausaufnahme untersucht werden, und unterstützende Maßnahmen sollen entsprechend den Angaben in untenstehender Tabelle 2 eingeleitet werden. Die frühzeitige Erkennung und aggressive Behandlung eines CRS oder ICANS kann entscheidend sein, um das Auftreten oder die Verstärkung neurologischer Toxizitäten zu verhindern. Patienten sind auch nach Abklingen eines CRS und/oder ICANS auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten zu überwachen.

  Behandlung einer neurologischen Toxizität in Verbindung mit CARVYKTI

  Bei den ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, einschließlich eines ICANS, muss eine neurologische Untersuchung in Betracht gezogen werden. Andere Ursachen für neurologische Symptome müssen ausgeschlossen werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine intensivmedizinische Versorgung und eine unterstützende Therapie bereitzustellen.

  Bei Verdacht auf ein gleichzeitiges CRS während des Ereignisses einer neurologischen Toxizität folgenderweise behandeln:

• Kortikosteroide zur aggressiveren Intervention basierend auf dem Grad des CRS und der neurologischen Toxizität gemäß Tabelle 1 und 2,

• Tocilizumab basierend auf dem Grad des CRS gemäß Tabelle 1,

• anfallshemmende Arzneimittel entsprechend der neurologischen Toxizität gemäß Tabelle 2.

  Tabelle 2: Vorgaben zur Behandlung eines ICANS

  ICANS-Grada	Kortikosteroide
  Grad 1ICE-Score 7-9boder getrübter Bewusstseinszustand: wacht spontan auf.	Dexamethasonc 10 mg intravenös alle 6 bis12 Stunden für 2 bis 3 Tage in Betracht ziehen.Nicht sedierende anfallshemmende Arzneimittel(z. B. Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betracht ziehen.
  Grad 2ICE-Score 3-6boder getrübter Bewusstseinszustand: wacht auf Ansprache auf.	Dexamethasonc 10 mg intravenös alle 6 Stunden für 2-3 Tage oder länger bei anhaltenden Symptomen.Ausschleichen der Steroide in Betracht ziehen, wenn die Kortikosteroid-Gesamtexposition mehr als 3 Tage beträgt.Nicht sedierende anfallshemmende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betracht ziehen.
  Grad 3ICE-Score 0-2b(wenn der ICE-Score 0 ist, der Patient aber aufweckbar ist (z. B. wach mit globaler Aphasie) und eine Bewertung durchführen kann)oder getrübter Bewusstseinszustand: erwacht nur bei taktiler Reizung,oder Krampfanfälle, entweder:oder erhöhter Hirndruck: fokale/lokale Ödeme in der zerebralen Bildgebungd.	Dexamethasonc 10-20 mg intravenös alle 6 Stunden.Wenn nach 48 Stunden keine Besserung oder eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt, die Dosis von Dexamethasonc auf mindestens 20 mg intravenös alle 6 Stunden erhöhen; innerhalb von 7 Tagen ausschleichen,ODER auf hochdosiertes Methylprednisolon eskalieren (1 g/Tag, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; ausschleichen, falls klinisch indiziert).Nicht sedierende anfallshemmende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betracht ziehen.

  • jeglicher klinische Krampfanfall, fokal oder generalisiert, der sich rasch zurückbildet, oder

  • nicht-konvulsive Anfälle auf dem EEG, die bei Intervention abklingen,

  ICANS-Grada

  Kortikosteroide

  Grad 4ICE-Score 0b (Patient ist nicht aufweckbar und kann keine Bewertung der ICE durchführen)oder getrübter Bewusstseinszustand, entweder:oder Krampfanfälle, entweder:oder motorische Befundee:oder erhöhter Hirndruck/Hirnödem mit Anzeichen/Symptomen wie z. B.:

  Dexamethasonc 10-20 mg intravenös alle 6 Stunden.Wenn nach 24 Stunden keine Besserung oder eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt, auf hochdosiertes Methylprednisolon eskalieren (1–2 g/Tag, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; ausschleichen, falls klinisch indiziert)Nicht sedierende anfallshemmende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betracht ziehen.Bei Verdacht auf erhöhten Hirndruck/Hirnödem Hyperventilation und hyperosmolare Therapie erwägen. Hochdosiertes Methylprednisolon(1-2 g/Tag, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; ausschleichen, falls klinisch indiziert) geben und eine neurologische und/oder neurochirurgische Konsultation in Betracht ziehen.

  • der Patient ist nicht aufweckbar oder benötigt starke oder sich wiederholende taktile Reize, um zu erwachen, oder

  • Stupor oder Koma,

  • lebensbedrohlicher, länger anhaltender Krampfanfall (> 5 Min.) oder

  • sich wiederholende klinische oder elektrische Anfälle ohne zwischenzeitliche Rückkehr zum Ausgangszustand

  • tiefgreifende fokale motorische Schwäche wie Hemiparese oder Paraparese

  • diffuses Hirnödem in der zerebralen Bildgebung oder

  • dezerebrale oder dekortikale Körperhaltung oder

  • Lähmung des Hirnnervs VI oder

  • Papillenödem oder

  • Cushing-Triade

  EEG = Elektroenzephalogramm; ICE = Immuneffektorzell-assoziierte Enzephalopathie (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy)

  Hinweis: Der Grad des ICANS und dessen Behandlung werden durch das schwerste Ereignis bestimmt (ICE-Score, Bewusstseinsgrad, Krampfanfälle, motorische Befunde, erhöhter Hirndruck/Hirnödem), das keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist.

  1. ASTCT 2019-Kriterien zur Einstufung des Grads einer neurologischen Toxizität (Lee et al., 2019).

  2. Ist der Patient aufweckbar und fähig, das Assessment der ICE durchzuführen, ist die Beurteilung wie in Tabelle 3 unten durchzuführen.

  3. Alle Hinweise auf die Anwendung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein Äquivalent.

  4. Eine intrakranielle Hämorrhagie mit oder ohne begleitendes Ödem gilt nicht als Anzeichen für Neurotoxizität und ist von der Einstufung des Grads des ICANS ausgeschlossen. Die Gradeinstufung kann nach CTCAE v5.0 erfolgen.

  5. Der Grad von Tremor und Myoklonus im Zusammenhang mit Immuneffektorzelltherapien kann gemäß CTCAE v5.0 eingestuft werden, hat jedoch keinen Einfluss auf die Einstufung des Grads des ICANS.

Tabelle 3: Bewertung der Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie (ICE)

1. Bewertung mit dem ICE-Instrument:

• 10 Punkte: Keine Beeinträchtigung

• 7–9 Punkte: ICANS Grad 1

• 3–6 Punkte: ICANS Grad 2

• 0–2 Punkte: ICANS Grad 3

• 0 Punkte: Patient ist nicht aufweckbar und nicht imstande, die ICE-Bewertung durchzuführen: ICANS Grad 4

Bewegungsstörungen und neurokognitive Toxizitäten mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus

In Studien mit CARVYKTI wurde über neurologische Bewegungsstörungen und neurokognitive Toxizitäten mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus berichtet. Es wurde eine Gruppe von Symptomen mit variablem Beginn beobachtet, die mehr als einen Symptombereich umfassten, einschließlich Bewegungsstörungen (z. B. Mikrographie, Tremor, Bradykinesie, Steifheit, gebeugte Haltung, schlurfender Gang), kognitiver Veränderungen (z. B. Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsstörungen, Verwirrtheit), und Persönlichkeitsveränderungen (z. B. reduzierter Gesichtsausdruck, flacher Affekt, Maskengesicht, Apathie), die oft schleichend einsetzten (z. B. Mikrographie, flacher Affekt) und bei einigen Patienten bis zur Arbeitsunfähigkeit oder Pflegebedürftigkeit führten. Die meisten dieser Patienten zeigten eine Kombination von zwei oder mehr Faktoren, wie z. B. eine hohe Tumorlast zum Ausgangszeitpunkt (Knochenmark-Plasmazellen

≥ 80 % oder M-Spike im Serum ≥ 5 g/dl oder freie Leichtketten im Serum ≥ 5 000 mg/l), ein vorheriges CRS Grad 2 oder höher, ein vorheriges ICANS sowie eine starke Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen. Eine Behandlung mit Levodopa/Carbidopa (n = 4) führte bei diesen Patienten nicht zu einer Verbesserung der Symptomatik.

Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome von Parkinsonismus überwacht werden, die möglicherweise verzögert auftreten, und mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden.

Guillain Barré-Syndrom

Es wurde über das Auftreten von Guillain Barré-Syndrom (GBS) nach der Behandlung mit CARVYKTI berichtet. Zu den berichteten Symptomen gehören solche, die mit der Miller-Fisher-Variante des GBS übereinstimmen, motorische Schwäche, Sprachstörungen und Polyradikuloneuritis (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollen im Hinblick auf ein GBS überwacht werden. Patienten mit peripherer Neuropathie sollen hinsichtlich eines GBS untersucht werden. Je nach Schweregrad der Toxizität soll eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIG) und eine Intensivierung der Behandlung durch Plasmapherese in Betracht gezogen werden.

Periphere Neuropathie

In Studien mit CARVYKTI wurde über das Auftreten von peripherer Neuropathie, einschließlich sensorischer, motorischer oder sensomotorischer Neuropathie, berichtet.

Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome peripherer Neuropathien überwacht werden. Je nach Schwere und Fortschreiten der Anzeichen und Symptome soll ein kurzer Zyklus mit systemischen Kortikosteroiden zur Behandlung in Betracht gezogen werden.

Hirnnervenlähmungen

In Studien mit CARVYKTI wurde über das Auftreten von Lähmungen des 7., 3., 5. und 6. Hirnnervs, mitunter bilateral, eine Verschlechterung der Hirnnervenlähmung nach Besserung und das Auftreten einer peripheren Neuropathie bei Patienten mit Hirnnervenlähmung berichtet.

Die Patienten sollen hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Hirnnervenlähmungen überwacht werden. Je nach Schweregrad und Fortschreiten der Anzeichen und Symptome soll ein kurzer Zyklus mit systemischen Kortikosteroiden zur Behandlung in Betracht gezogen werden.

Anhaltende und rezidivierende Zytopenien

Nach der lymphozytendepletierenden Chemotherapie und der Infusion von CARVYKTI kann es bei Patienten über mehrere Wochen hinweg zu Zytopenien kommen und diese sind gemäß den lokalen Leitlinien zu behandeln. In Studien mit CARVYKTI traten bei fast allen Patienten eine oder mehrere zytopenische Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 auf. Bei den meisten Patienten betrug die mediane Dauer von der Infusion bis zum ersten Auftreten einer Zytopenie Grad 3 oder 4 weniger als zwei Wochen, wobei es bei der Mehrzahl der Patienten bis Tag 30 zur Erholung auf Grad 2 oder niedriger kam (siehe Abschnitt 4.8).

Die Blutwerte müssen vor und nach der CARVYKTI-Infusion überwacht werden. Bei einer Thrombozytopenie sollen unterstützende Maßnahmen mit Transfusionen in Betracht gezogen werden. Eine länger andauernde Neutropenie ist mit einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden. Die Anwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren, insbesondere GM-CSF, kann zu einer Verschlechterung der CRS-Symptome führen und wird daher in den ersten 3 Wochen nach der CARVYKTI-Infusion oder bis zum Abklingen eines CRS nicht empfohlen.

Schwerwiegende Infektionen und febrile Neutropenie

Schwerwiegende Infektionen, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Infektionen, traten bei Patienten nach der Infusion von CARVYKTI auf (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollen vor und während der Behandlung mit CARVYKTI auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Prophylaktische Antimikrobiotika sollen entsprechend den lokalen Leitlinien gegeben werden. Es ist bekannt, dass Infektionen den Verlauf und die Behandlung eines gleichzeitig auftretenden CRS erschweren können. Bei Patienten mit einer klinisch relevanten aktiven Infektion darf die Behandlung mit CARVYKTI erst eingeleitet werden, wenn die Infektion unter Kontrolle ist.

Im Falle einer febrilen Neutropenie muss die Infektion beurteilt und je nach medizinischer Indikation entsprechend mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeitszufuhr und anderen unterstützenden Maßnahmen behandelt werden.

Bei Patienten, die mit CARVYKTI behandelt werden, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für schwere/tödliche COVID-19-Infektionen. Die Patienten sollen über die Wichtigkeit von Präventionsmaßnahmen aufgeklärt werden.

Reaktivierung von Viren

Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, kann eine HBV-Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen kann.

Es liegen aktuell keine Erfahrungen mit der Herstellung von CARVYKTI für Patienten mit positiver Testung auf HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion vor. Das Screening auf HBV, HCV und HIV sowie auf andere infektiöse Erreger muss vor der Entnahme von Zellen für die Herstellung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit CARVYKTI und zuvor auch mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, wurde eine Reaktivierung des John-Cunningham(JC)-Virus berichtet, die zu einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führte. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.

Hypogammaglobulinämie

Bei Patienten, die CARVYKTI erhalten, kann eine Hypogammaglobulinämie auftreten.

Nach der Behandlung mit CARVYKTI müssen die Immunglobulinspiegel überwacht werden; bei IgG < 400 mg/dl soll IVIG gegeben werden. Die Behandlung soll gemäß den Standardleitlinien erfolgen, u. a. durch eine antibiotische oder antivirale Prophylaxe und Überwachung auf Infektionen.

Immunvermittelte Enterokolitis

Patienten können eine immunvermittelte Enterokolitis entwickeln, die mehrere Monate nach der Infusion von CARVYKTI auftreten kann. Einige Fälle können gegenüber einer Behandlung mit Corticosteroiden refraktär sein, und eventuell sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden. Es traten Ereignisse mit gastrointestinaler Perforation auf, zum Teil mit tödlichem Ausgang.

Sekundäre Malignome einschließlich mit myeloidem und T-Zell-Ursprung

Patienten, die mit CARVYKTI behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. T-Zell-Malignome wurden nach der Behandlung von hämatologischen Malignomen mit einer auf BCMA oder CD19 gerichteten CAR-T-Zell-Therapie, einschließlich CARVYKTI berichtet. T-Zell-Malignome, einschließlich CAR-positiver Malignome, wurden innerhalb von Wochen und bis zu mehreren Jahren nach der Verabreichung einer auf CD19 oder BCMA gerichtete CAR-T-Zell-Therapie, berichtet. Es ist zu Todesfällen gekommen.

Die Patienten müssen lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignom auftritt, soll das Unternehmen kontaktiert werden, um dies zu melden und um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung auf sekundäre Malignome mit T-Zell-Ursprung zu erhalten. Bei Patienten mit HIV-Infektion soll das Unternehmen kontaktiert werden, um sekundäre Malignome zu untersuchen, einschließlich jener, die keinen T-Zell-Ursprung haben.

Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML) einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang traten bei Patienten nach einer CARVYKTI-Infusion auf (siehe Abschnitt 4.8).

Interferenz mit virologischen Tests

Aufgrund begrenzter und kurzer Abschnitte identischer genetischer Informationen zwischen dem zur Herstellung von CARVYKTI verwendeten lentiviralen Vektor und HIV kann das Ergebnis in einigen HIV-Nukleinsäuretests (Nucleic Acid Test, NAT) falschpositiv ausfallen.

Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Patienten, die mit CARVYKTI behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen für eine Transplantation spenden. Diese Informationen sind in der Patientenkarte enthalten, die den Patienten nach der Behandlung ausgehändigt werden muss.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei der Infusion von CARVYKTI können allergische Reaktionen auftreten. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können auf Dimethylsulfoxid (DMSO) oder auf Kanamycin-Rückstände in CARVYKTI zurückzuführen sein. Die Patienten sollen nach der Infusion 2 Stunden lang sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer schweren Reaktion überwacht

werden. Die Patienten sind umgehend und der Schwere der Überempfindlichkeitsreaktion entsprechend zu behandeln.

Langzeitnachbeobachtung

Die Patienten werden voraussichtlich in einem Register aufgenommen und nachbeobachtet, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von CARVYKTI genauer zu beschreiben.

Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit CARVYKTI durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von

T-Zellen hemmen, wurde formell nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zellen stimulieren, wurde nicht untersucht und die Auswirkungen sind nicht bekannt.

In den klinischen Studien mit CARVYKTI benötigten einige Patienten Tocilizumab, Kortikosteroide und/oder Anakinra zur Behandlung eines CRS. CARVYKTI expandiert und persistiert nach der Anwendung von Tocilizumab weiter. In der Studie MMY2001 waren bei mit Tocilizumab behandelten Patienten (n = 68) Cmax und AUC0-28d von CARVYKTI um 81 % bzw. 72 % höher als bei Patienten (n = 29), die kein Tocilizumab erhielten. Bei Patienten, die Kortikosteroide erhielten

(n = 28), waren die Cmax und AUC0-28d um 75 % bzw. 112 % höher als bei Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 69). Darüber hinaus wiesen Patienten, die Anakinra erhielten (n = 20), eine um 41 % bzw. 72 % höhere Cmax und AUC0–28d auf als Patienten, die kein Anakinra erhielten

(n = 77). In der Studie MMY3002 waren die Ergebnisse im Zusammenhang mit Tocilizumab und Kortikosteroiden übereinstimmend mit denen in der Studie MMY2001.

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit CARVYKTI wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, während der Behandlung mit

CARVYKTI und bis zur immunologischen Wiederherstellung nach der Behandlung mit CARVYKTI eine Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit CARVYKTI abgeklärt werden.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Exposition vor, um eine Empfehlung für die Dauer der Empfängnisverhütung nach der Behandlung mit CARVYKTI zu geben.

In klinischen Studien wurde Patientinnen im gebärfähigen Alter geraten, eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder deren Partnerinnen schwanger waren, wurden angewiesen, bis zu einem Jahr nach Erhalt von CARVYKTI eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Informationen zur Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung bei Patientinnen und Patienten, die eine lymphozytendepletierende Chemotherapie erhalten, können Sie den Fachinformationen der Chemotherapeutika zur Lymphozytendepletion entnehmen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von CARVYKTI bei Schwangeren vor. Es liegen keine tierexperimentellen Studien zu CARVYKTI in Bezug auf eine Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität vor. Es ist nicht bekannt, ob CARVYKTI das Potenzial besitzt, auf den Fetus überzugehen und eine fetale Toxizität verursacht.

Daher wird CARVYKTI nicht für Schwangere oder für Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, empfohlen. Schwangere sind darauf hinzuweisen, dass möglicherweise ein Risiko für den Fetus besteht. Eine Schwangerschaft nach einer Therapie mit CARVYKTI ist mit dem behandelnden Arzt zu besprechen.

Schwangere, die mit CARVYKTI behandelt wurden, können eine Hypogammaglobulinämie haben. Die Bestimmung der Immunglobulinspiegel bei Neugeborenen von mit CARVYKTI behandelten Müttern soll in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob CARVYKTI in die Muttermilch übergeht. Stillende Frauen sollen auf das mögliche Risiko für den gestillten Säugling hingewiesen werden.

Nach der Anwendung von CARVYKTI muss die Entscheidung, ob gestillt werden soll, mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von CARVYKTI auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen von CARVYKTI auf die männliche oder weibliche Fertilität wurde in tierexperimentellen Studien nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

CARVYKTI hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse besteht bei Patienten, die CARVYKTI erhalten, in den ersten 8 Wochen nach der CARVYKTI-Infusion das Risiko eines getrübten Bewusstseinszustands oder verminderter Koordination (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie in dieser ersten Phase und bei einem erneuten Auftreten neurologischer Symptome nicht Auto fahren und keine gefährlichen Arbeiten oder Tätigkeiten durchführen dürfen, wie z. B. das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von CARVYKTI wurde bei 396 erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom, die CARVYKTI als Infusion erhielten, in drei offenen klinischen Studien bewertet: Studie MMY2001 (N = 106), die Patienten aus der Hauptkohorte der Phase Ib/II (Vereinigte Staaten; n = 97) und einer zusätzlichen Kohorte (Japan; n = 9) umfasste, Phase II-Studie MMY2003 (N = 94) und Phase III-Studie MMY3002 (N = 196). Patienten, die die Studie MMY2001, MMY2003 oder MMY3002 abgeschlossen haben, sind geeignet, in eine separate Langzeit-Follow-up-Studie (MMY4002) aufgenommen zu werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen von CARVYKTI (≥ 20 %) waren Neutropenie (90 %), Fieber (85 %), CRS (83 %), Thrombozytopenie (60 %), Anämie (60 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (40 %), Lymphopenie (38 %), Ermüdung (35 %), Leukopenie (34 %), Hypotonie (34 %), Hypogammaglobulinämie (33 %), Diarrhoe (32 %), Infektion der oberen Atemwege (32 %), Transaminasenerhöhung (26 %), Kopfschmerzen (25 %), Übelkeit (23 %) und Husten (22 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 44 % der Patienten auf; schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten gemeldet wurden, waren CRS (11 %), Pneumonie (9 %), Sepsis (5 %), Virusinfektion (5 %), Neutropenie (4 %), Hirnnervenlähmungen (4 %), ICANS (4 %), Enzephalopathie (3 %), Infektion der oberen Atemwege (3 %), bakterielle Infektionen (2 %),

Gastroenteritis (2 %), febrile Neutropenie (2 %), Thrombozytopenie (2 %), hämophagozytische Lymphohistiozytose (2 %), motorische Funktionsstörung (2 %), Dyspnoe (2 %), Diarrhoe (2 %) und Nierenversagen (2 %).

Die häufigsten (≥ 5 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen Grad ≥ 3 waren Transaminasenerhöhung (11 %), Pneumonie (11 %), febrile Neutropenie (8 %), Sepsis (7 %), Fieber (7 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (6 %), Hypotonie (6 %), bakterielle Infektion (5 %) und Hypogammaglobulinämie (5 %).

Die häufigsten (≥ 20 %) hämatologischen Nebenwirkungen Grad ≥ 3 waren Neutropenie (89 %), Thrombozytopenie (45 %), Anämie (44 %), Lymphopenie (36 %) und Leukopenie (33 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 4 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, die bei Patienten, die CARVYKTI erhielten, auftraten.

Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen, falls relevant, nach abnehmendem Schweregrad angegeben, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit CARVYKTI behandelt wurden

Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA Version 26.1 gemeldet.

# Umfasst auch tödlichen Verlauf/tödliche Verläufe.

* Basiert auf einer Gruppierung von Begriffen.

1 Sepsis schließt Bakteriämie, bakterielle Sepsis, Candida-Sepsis, produktbedingte Bakteriämie, Enterokokken-Bakteriämie, Enterokokken-Sepsis, Hämophilus-Sepsis, neutropenische Sepsis, pseudomonale Bakteriämie, pseudomonale Sepsis, Sepsis, septischen Schock, Staphylokokken-Bakteriämie, Streptokokken-Sepsis, systemische Candidose und Urosepsis ein.

2 Gastroenteritis schließt bakterielle Enterokolitis, infektiöse Enterokolitis, virale Enterokolitis, Enterovirus-Infektion,

Gastroenteritis, Kryptosporidiose, Rotavirus-Gastroenteritis, Salmonellen-Gastroenteritis, virale Gastroenteritis, Escherichia coli-Gastroenteritis, Magen-Darm-Infektion und Dickdarminfektion ein.

3 Harnwegsinfektion schließt Zystitis, Escherichia-Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion und virale Harnwegsinfektion ein.

4 Anämie schließt Anämie, hypochrome Anämie, Eisenmangelanämie und Blässe ein.

5 Koagulopathie schließt verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, verringerten Blutfibrinogenwert, abnormalen Gerinnungstest, verlängerte Koagulationszeit, Koagulopathie, disseminierte intravasale Gerinnung, Hypofibrinogenämie, erhöhten INR-Wert, erhöhten Prothrombinspiegel und verlängerte Prothrombinzeit ein.

6 Hyperferritinämie schließt Hyperferritinämie und erhöhten Serumferritinwert ein.

7 Delirium schließt Agitiertheit, Delirium, Desorientiertheit, euphorische Stimmung, Halluzination, Reizbarkeit und Unruhe ein.

8 Persönlichkeitsveränderung schließt Affektlabilität, Apathie, flachen Affekt, Gleichgültigkeit, Persönlichkeitsveränderung und verminderte Mimik ein.

9 Enzephalopathie schließt Amnesie, Bradyphrenie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, getrübten

Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie, Lethargie, Gedächtnisbeeinträchtigung, geistige Beeinträchtigung, Veränderung des Geisteszustands, psychomotorische Verlangsamung und langsame Reaktion auf Stimuli ein.

10 Motorische Funktionsstörung schließt Agraphie, Bradykinesie, Zahnradphaenomen, abnormale Koordination, Dysgraphie, extrapyramidale Störung, Ptosis der Augenlider, Mikrographie, motorische Funktionsstörung, Muskelrigidität, Muskelkrämpfe, Muskelverspannungen, Muskelschwäche, Myoklonus, Parkinsonismus, Haltungsstörung und Stereotypie ein.

11 Schlafstörung schließt Hypersomnie, Insomnie, Schlafstörung und Somnolenz ein.

12 Aphasie schließt Aphasie, Dysarthrie, langsame Sprache und Sprachstörung ein.

13 Hirnnervenlähmungen schließt Bell-Lähmung, Hirnnervenlähmung, Gesichtsnervenstörung, vollständige Gesichtslähmung, unvollständige Gesichtslähmung, Lähmung des III. Hirnnervs, Trigeminus-Lähmung und Lähmung des VI. Hirnnervs ein.

14 Parese schließt Parese, Hemiparese und Lähmung des Nervus peroneus ein.

15 Ataxie schließt Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Dysmetrie und Gangstörung ein.

16 Periphere Neuropathie schließt periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie ein.

17 Herzrhythmusstörungen schließt Vorhofflimmern, Vorhofflattern, vollständiger atrioventrikulärer Block,

atrioventrikulärer Block zweiten Grades, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen und ventrikuläre Tachykardie ein.

18 Blutung schließt Blutung an der Katheterstelle, Hirnblutung, Bindehautblutung, Kontusion, Epistaxis, Augenprellung, Blutung im Magen-Darm-Trakt, Hämatemesis, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Hämoptyse, Hämatom an der Infusionsstelle, Blutung im unteren Magen-Darm-Trakt, orale Prellung, Blutung nach der Anwendung, Lungenblutung, Netzhautblutung, retroperitoneale Blutung, Subarachnoidalblutung und subdurales Hämatom ein.

19 Dyspnoe schließt akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, respiratorische Insuffizienz, Tachypnoe und Giemen ein.

20 Diarrhoe schließt Kolitis und Diarrhoe ein.

21 Nierenversagen schließt akute Nierenschädigung, erhöhten Kreatinin-Wert im Blut, chronische Nierenerkrankung, Nierenversagen und Niereninsuffizienz ein.

22 Ödem schließt Gesichtsödem, Flüssigkeitseinlagerung, generalisiertes Ödem, Hypervolämie, lokalisiertes Ödem, Ödem,

peripheres Ödem, Gaumenödem, periorbitales Ödem, periphere Schwellung, Lungenstauung, Lungenödem, Hodensacködem und geschwollene Zunge ein.

Von den 196 Patienten in der Studie MMY3002 entwickelten 20 Patienten mit erhöhtem Erkrankungsrisiko unter einer Bridging-Therapie vor der Infusion mit CARVYKTI eine frühe und schnelle Progression und erhielten CARVYKTI als Anschlusstherapie (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten wurde bei einem Patienten (5 %) über ein MNT mit niedrigem Schweregrad (Grad 1 oder 2) berichtet. CRS Grad 3 und 4 wurde mit einer höheren Rate (25 %) gemeldet, einschließlich CRS-Ereignissen mit HLH (10 %) oder DIC (10 %) als erschwerende Komplikationen. ICANS wurde mit einer höheren Rate (35 %) und mit einem höheren Schweregrad (10 %) für Grad 3 gemeldet. Fünf Patienten starben an tödlichen Ereignissen im Zusammenhang mit CARVYKTI (2 Patienten aufgrund

von Blutungen im Zusammenhang mit HLH oder DIC und 3 Patienten aufgrund tödlich verlaufener Infektionen).

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Ein CRS wurde bei 83 % der Patienten (n = 330) gemeldet; 79 % (n = 314) der Patienten hatten CRS-Ereignisse Grad 1 oder Grad 2, 4 % (n = 15) der Patienten hatten CRS-Ereignisse Grad 3 oder Grad 4 und < 1 % (n = 1) der Patienten hatten ein CRS-Ereignis Grad 5. Achtundneunzig Prozent der Patienten (n = 324) erholten sich vom CRS. Die Dauer des CRS betrug bei fast allen Patienten

≤ 18 Tage, mit Ausnahme eines Patienten, der eine CRS-Dauer von 97 Tagen aufwies. Bei diesem Patienten trat mit einer sekundären HLH mit anschließendem tödlichen Ausgang eine zusätzliche Komplikation auf. Zu den häufigsten (≥ 10 %) mit CRS im Zusammenhang stehenden Anzeichen oder Symptomen gehörten Fieber (82 %), Hypotonie (28 %), erhöhte Aspartataminotransferase (AST)

(12 %) und Hypoxie (10 %). Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung.

Neurologische Toxizitäten

Neurologische Toxizitäten wurden bei 23 % der Patienten (n = 90) gemeldet; 6 % (n = 22) der Patienten hatten eine neurologische Toxizität Grad 3 oder Grad 4 und 1 % (n = 3) der Patienten hatten eine neurologische Toxizität Grad 5 (einer aufgrund von ICANS, einer aufgrund neurologischer Toxizität mit fortdauerndem Parkinsonismus und einer aufgrund von Enzephalopathie). Darüber hinaus hatten elf Patienten einen tödlichen Verlauf mit anhaltender neurologischer Toxizität zum Todeszeitpunkt; acht Todesfälle waren auf eine Infektion zurückzuführen (darunter zwei Todesfälle bei Patienten mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus, wie unten beschrieben) und je ein Todesfall war auf respiratorische Insuffizienz, Herz-Kreislauf-Stillstand und intraparenchymale Blutung zurückzuführen. Siehe Abschnitt 4.4 für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung.

Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

In den gepoolten Studien (N = 396) trat bei 11 % der Patienten (n = 45) ein ICANS auf, wobei es bei 2 % (n = 8) zu einem ICANS Grad 3 oder 4 und bei < 1 % (n = 1) zu einem ICANS Grad 5 kam. Die Symptome schlossen Aphasie, langsame Sprache, Dysgraphie, Enzephalopathie, getrübten Bewusstseinszustand und Verwirrtheitszustand ein. Die mediane Zeit von der CARVYKTI-Infusion bis zum ersten Auftreten des ICANS betrug 8 Tage (Spanne: 2 bis 15 Tage, außer bei 1 Patienten mit Beginn nach 26 Tagen) und die mediane Dauer betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 29 Tage, außer bei

1 Patienten mit später tödlichem Verlauf nach 40 Tagen).

Bewegungsstörungen und neurokognitive Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus Von den 90 Patienten in den gepoolten Studien (N = 396), bei denen eine beliebige Neurotoxizität auftrat, wiesen neun männliche Patienten eine neurologische Toxizität mit mehreren Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus auf, die sich von denen eines ICANS unterschieden. Die maximalen Toxizitätsgrade bei Parkinsonismus waren: Grad 1 (n = 1), Grad 2 (n = 2), Grad 3 (n = 6). Der mediane Beginn des Parkinsonismus betrug 38,0 Tage (Spanne: 14 bis 914 Tage) nach der Infusion von CARVYKTI. Ein Patient (Grad 3) mit anhaltendem Parkinsonismus verstarb 247 Tage nach der Gabe von CARVYKTI an neurologischer Toxizität, und zwei Patienten (Grad 2 und Grad 3) mit anhaltendem Parkinsonismus verstarben 162 bzw. 119 Tage nach Gabe von CARVYKTI aus infektiösen Ursachen. Ein Patient erholte sich wieder (Grad 3). Bei den verbleibenden 5 Patienten waren die Symptome des Parkinsonismus bis zu 996 Tage nach der Gabe von CARVYKTI anhaltend. Alle 9 Patienten hatten zuvor ein CRS (n = 1 Grad 1; n = 6 Grad 2; n = 1 Grad 3; n = 1 Grad 4), 6 von

9 Patienten hatten zuvor ein ICANS (n = 5 Grad 1; n = 1 Grad 3).

Guillain Barré-Syndrom

In den gepoolten Studien (N = 396) wurde bei einem Patienten nach der Behandlung mit CARVYKTI über GBS berichtet. Obwohl sich die GBS-Symptome nach der Behandlung mit Steroiden und IVIG besserten, verstarb der Patient 139 Tage nach der Gabe von CARVYKTI aufgrund einer Enzephalopathie nach Gastroenteritis mit anhaltenden GBS-Symptomen.

Periphere Neuropathie

In den gepoolten Studien (N = 396) entwickelten 28 Patienten eine periphere Neuropathie, die sich als sensorische, motorische oder sensomotorische Neuropathie äußerte. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome betrug 58 Tage (Spanne: 1 bis 914 Tage), die mediane Dauer der peripheren Neuropathien betrug 142 Tage (Spanne: 1 bis 1 062 Tage), einschließlich derjenigen mit anhaltender Neuropathie. Von diesen 28 Patienten hatten 5 eine periphere Neuropathie Grad 3 oder Grad 4 (die bei 1 Patient ohne Angaben zur Behandlung zurückging und bei den anderen 4 Patienten andauerte; darunter war ein Patient, dessen Zustand sich nach Behandlung mit Dexamethason besserte). Bei den verbleibenden 23 Patienten mit peripherer Neuropathie ≤ Grad 2 klang die periphere Neuropathie bei 7 Patienten ohne Angaben zur Behandlung und bei 3 Patienten nach Behandlung mit Duloxetin ab und war bei den anderen 9 Patienten anhaltend.

Hirnnervenlähmungen

In den gepoolten Studien (N = 396) traten bei 27 Patienten Hirnnervenlähmungen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 22 Tage (Spanne: 17 bis 101 Tage) nach der Infusion von CARVYKTI, und die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 61 Tage (Spanne: 1 bis 443 Tage) nach dem Auftreten der Symptome.

Anhaltende und rezidivierende Zytopenie

Zu den Zytopenien Grad 3 oder 4 an Tag 1 nach der Anwendung, die bis Tag 30 nach der CARVYKTI-Infusion nicht auf Grad 2 oder niedriger zurückgingen, gehörten Thrombozytopenie (33 %), Neutropenie (28 %), Lymphopenie (25 %) und Anämie (3 %). Nach Tag 60 nach der CARVYKTI-Infusion trat bei 23 %, 21 %, 7 % bzw. 4 % der Patienten eine Lymphopenie,

Neutropenie, Anämie bzw. Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 auf, nachdem die Zytopenie Grad 3 oder 4 zunächst zurückgegangen war.

In Tabelle 5 sind die Inzidenzen von Zytopenien Grad 3 oder 4 aufgeführt, die nach der Anwendung auftraten und bis Tag 30 bzw. Tag 60 nicht auf Grad 2 oder niedriger zurückgegangen waren.

Tabelle 5: Inzidenzen länger anhaltender und rezidivierender Zytopenien nach der Behandlung mit CARVYKTI (N = 396)

a Das Laborergebnis mit dem schlechtesten Toxizitätsgrad wird pro Kalendertag gewertet. Definition einer Erholung: Es müssen 2 aufeinanderfolgende Ergebnisse mit Grad ≤ 2 an verschiedenen Tagen vorliegen, wenn der Erholungszeitraum

≤ 10 Tage beträgt.

Anmerkungen: Laborergebnisse, die nach Tag 1 bis Tag 100 in Studie MMY2001 und Studie MMY2003 oder bis Tag 112 in Studie MMY3002 oder bis zum Beginn der nachfolgenden Therapie (je nachdem, was zuerst eintrat) bewertet wurden, sind in die Analyse einbezogen.

Thrombozytopenie: Grad 3/4 – Thrombozytenzahl < 50 000 Zellen/µl. Neutropenie: Grad 3/4 – Neutrophilenzahl < 1 000 Zellen/µl.

Lymphopenie: Grad 3/4 – Lymphozytenzahl < 0,5 × 10⁹ Zellen/l.

Anämie: Grad 3 – Hämoglobin < 8 g/dl. Grad 4 nicht definiert durch den Laborwert gemäß NCI-CTCAE v5. Die Prozentsätze basieren auf der Anzahl behandelter Patienten.

Schwerwiegende Infektionen

Infektionen traten bei 54 % der Patienten (n = 213) auf; 18 % der Patienten (n = 73) hatten Infektionen Grad 3 oder 4 und tödliche Infektionen (COVID-19-Pneumonie, Pneumonie, Sepsis, Clostridium-difficile-Kolitis, septischer Schock, bronchopulmonale Aspergillose, pseudomonale Sepsis, neutropenische Sepsis und Lungenabszess) traten bei 4 % der Patienten (n = 17) auf. Die am häufigsten gemeldeten (≥ 2 %) Infektionen Grad 3 oder höher waren Pneumonie, COVID-19-

Pneumonie und Sepsis. Eine febrile Neutropenie wurde bei 6 % der Patienten festgestellt, wobei 2 % eine schwerwiegende febrile Neutropenie hatten.

Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung.

Hypogammaglobulinämie

In den gepoolten Studien (N = 396) trat eine Hypogammaglobulinämie bei 34 % der Patienten auf, wobei es bei 5 % der Patienten zu einer Hypogammaglobulinämie Grad 3 kam. Die IgG-Laborwerte fielen nach der Infusion bei 91 % (360/396) der mit CARVYKTI behandelten Patienten unter

500 mg/dl. Bei 92 % (364/396) der Patienten trat nach der Infusion entweder eine Hypogammaglobulinämie als Nebenwirkung oder ein IgG-Laborwert unter 500 mg/dl auf. Achtundfünfzig Prozent der Patienten erhielten IVIG nach der Gabe von CARVYKTI entweder wegen einer Nebenwirkung oder zur Prophylaxe. Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung.

Immunogenität

Die Immunogenität von CARVYKTI wurde mittels eines validierten Assays zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen CARVYKTI vor und zu mehreren Zeitpunkten nach der Infusion untersucht. In den gepoolten Studien (N = 363) waren 23 % (83/363) der Patienten mit entsprechenden Proben positiv für behandlungsbedingte Anti-CAR-Antikörper.

Es gab keinen eindeutigen Nachweis dafür, dass die gefundenen Anti-CAR-Antikörper die Kinetik der anfänglichen Expansion und Persistenz sowie die Wirksamkeit oder Sicherheit von CARVYKTI beeinflussen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Daten zu den Anzeichen oder Folgen einer Überdosierung mit CARVYKTI vor.