BRAMITOB® 300 mg/4 ml Lösung für einen Vernebler

Zur Behandlung chronischer Infektionen der Lunge mit Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit Mukoviszidose ab einem Alter von 6 Jahren.

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

Bramitob ist für die inhalative Anwendung bestimmt und nicht für eine parenterale Anwendung geeignet.

Die Therapie sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Mukoviszidose eingeleitet werden.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren ist ein Einzeldosisbehältnis

(300 mg) zweimal täglich (morgens und abends) über einen Zeitraum von 28 Tagen. Der Abstand zwischen den Dosen sollte möglichst bei 12 Stunden liegen. Nach 28 Behandlungstagen mit Bramitob sollten die Patienten die Behandlung für die folgenden 28 Tage aussetzen. Es sollte ein Therapieregime mit abwechselnden Zyklen von 28 Tagen aktiver Behandlung, gefolgt von 28 Tagen ohne Behandlung eingehalten werden (ein Zyklus besteht aus 28 Tagen mit Therapie und 28 Tagen ohne Therapie).

Kinder unter 6 Jahren

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Bramitob wurden für Patienten unter 6 Jahren nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten

Tobramycin sollte bei älteren Patienten, die möglicherweise eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Tobramycin sollte bei Patienten mit bekannter oder bei vermuteter renaler Funktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Beim Auftreten von Nephrotoxizität ist Bramitob abzusetzen, bis der Tobramycin-Spiegel im Serum unter 1 Mikroliter/ml gesunken ist (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Leberinsuffizienz ist keine Änderung der Bramitob-Dosis erforderlich.

Die Dosis wird nicht an das Körpergewicht angepasst. Alle Patienten sollten ein Einzeldosisbehältnis Bramitob (300 mg Tobramycin) zweimal täglich anwenden.

Die zyklische Behandlung mit Tobramycin sollte fortgeführt werden, solange der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus der Bramitob-Behandlung einen klinischen Vorteil gewinnt. Falls eine klinische Verschlechterung der pulmonalen Situation erkennbar wird, sollte eine zusätzliche gegen Pseudomonaden gerichtete Therapie in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Das Einzeldosisbehältnis darf erst unmittelbar vor Anwendung geöffnet werden. Unverbrauchte Lösung, die nicht sofort verwendet wird, sollte verworfen und nicht für eine weitere Verwendung aufbewahrt werden.

Die Anwendung von Bramitob sollte entsprechend den allgemeinen Hygienestandards erfolgen. Das verwendete Gerät muss sauber sein und ordnungsgemäß funktionieren; der Vernebler, der nur für den persönlichen Gebrauch gedacht ist, ist sauber zu halten und regelmäßig zu desinfizieren.

Für die Reinigung und Desinfektion des Verneblers: Beziehen Sie sich auf die dem Vernebler beiliegende Bedienungsanleitung.

Maximal verträgliche tägliche Dosis:

Die maximal verträgliche tägliche Dosis von Bramitob wurde nicht ermittelt.

Anleitung zum Öffnen des Einzeldosisbehältnisses:

1. Biegen Sie das Einzeldosisbehältnis in beide Richtungen.

2. Trennen Sie das Einzeldosisbehältnis vom Streifen ab, zuerst oben, dann in der Mitte.

3. Öffnen Sie das Einzeldosisbehältnis durch Drehen der Lasche in Pfeilrichtung.

4. Drücken Sie vorsichtig auf die Wände des Einzeldosisbehältnisses, um das Arzneimittel in das dafür vorgesehene Behältnis des Verneblers fließen zu lassen.

Der Inhalt eines Einzeldosisbehältnisses (300 mg) ist in den Vernebler einzugeben und sollte über einen Zeitraum von 15 Minuten als Inhalation angewendet werden. Während der pharmazeutischen Entwicklung von Bramitob wurden die Eigenschaften des Produktes mit dem wiederverwendbaren Vernebler PARI LC PLUS in Kombination mit dem PARI TURBO BOY-Kompressor (die Applikationsgeschwindigkeit betrug 6,2 mg/min., die Gesamtmenge applizierter Medikation 92,8 mg, medianer Massen-aerodynamischer Durchmesser: D¹⁰ 0,65 µm, D⁵⁰ 3,15 µm, D⁹⁰ 8,99 µm) oder dem PARI LC SPRINT mit dem Kompressor PARI TURBO BOY Sx (die Applikationsgeschwindigkeit beträgt 6,7 mg/Min., die Gesamtmenge applizierter Medikation 99,8 mg, medianer Massen-aerodynamischer Durchmesser: D¹⁰ 0,70 µm, D⁵⁰ 3,36 µm, D⁹⁰ 9,41 µm) evaluiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bramitob bei Anwendung mit anderen Verneblersystemen sind nicht erwiesen.

Bramitob wird inhaliert, während der Patient sitzt oder aufrecht steht und normal durch das Mundstück des Verneblers atmet. Nasenklemmen können dem Patienten das Atmen durch den Mund erleichtern.

Die Patienten sollten ihre übliche Atemphysiotherapie fortsetzen. Je nach klinischer Notwendigkeit ist die Anwendung mit geeigneten Bronchodilatatoren fortzusetzen.

Patienten, die mehrere verschiedene Atemwegstherapien erhalten, wird empfohlen, diese in folgender Reihenfolge anzuwenden: Bronchodilatator, Atemphysiotherapie, andere inhalierte Arzneimittel und zum Schluss Bramitob.

Bramitob darf nicht mit anderen Arzneimitteln zur Inhalation gemischt werden.

Die Anwendung von Bramitob ist bei allen Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Tobramycin, anderen Aminoglykosiden oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (in Abschnitt 6.1 gelistet) kontraindiziert.

Außerdem darf Bramitob nicht bei Patienten angewendet werden, die stark wirksame Diuretika wie

z. B. Furosemid oder Etacrynsäure einnehmen, die bekanntermaßen ototoxisch wirken.

Tobramycin sollte bei Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler, auditorischer, vestibulärer oder neuromuskulärer Dysfunktion oder mit aktiver, schwerer Hämoptysis mit Vorsicht eingesetzt werden.

Nieren- und Hirnnervenfunktion sollten bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder Verdacht auf eine solche Störung engmaschig überwacht werden. Das gilt auch für Patienten, deren Nierenfunktion anfangs unauffällig ist, die aber unter der Therapie Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung entwickeln. Das Vorliegen einer Beeinträchtigung der renalen, vestibulären und/oder auditorischen Funktion erfordert das Absetzen des Arzneimittels oder eine Dosisanpassung.

Die Tobramycin-Konzentration im Serum sollte nur aus Blutproben, die durch Venenpunktion und nicht durch Einstechen der Fingerkuppe gewonnen wurden, überwacht werden, da Letzteres eine nicht validierte Messmethode darstellt. Es wurde festgestellt, dass die Kontamination der Haut an den Fingern durch die Handhabung und Verneblung von Tobramycin zu fälschlich erhöhten Serumspiegeln des Wirkstoffs geführt hat. Diese Kontamination lässt sich auch durch Händewaschen vor dem Test nicht völlig vermeiden.

Nach der Inhalation von Arzneimitteln können Bronchospasmen auftreten, dies wurde auch für vernebeltes Tobramycin berichtet. Die erste Dosis Bramitob sollte unter ärztlicher Aufsicht gegeben werden, und zwar mit einem Bronchodilatator vor der Verneblung, wenn dies bereits Teil des derzeitigen Behandlungsplans des Patienten ist. Vor und nach der Verneblung ist die FEV¹ (forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität) zu messen. Stellt sich heraus, dass bei einem Patienten, der keinen Bronchodilatator erhält, ein therapieinduzierter Bronchospasmus auftritt, sollte der Test zu einem anderen Zeitpunkt wiederholt werden, diesmal unter Anwendung eines Bronchodilatators. Tritt ein Bronchospasmus unter gleichzeitiger Bronchodilatator-Therapie auf, kann dies ein Hinweis auf eine allergische Reaktion sein. Bei Verdacht auf eine allergische Reaktion sollte Bramitob abgesetzt werden. Der Bronchospasmus ist klinisch angemessen zu behandeln.

Tobramycin sollte bei Patienten mit neuromuskulären Störungen, wie z. B. der Parkinson-Krankheit oder anderen Erkrankungen mit Muskelschwäche einschließlich Myasthenia gravis, mit großer Vorsicht angewendet werden. Aufgrund ihrer curareähnlichen Wirkungen auf die neuromuskuläre Funktion können Aminoglykoside eine Muskelschwäche verschlimmern.

Obwohl die parenterale Aminoglykosid-Therapie mit einer Nephrotoxizität assoziiert ist, wurden im Rahmen klinischer Studien mit Tobramycin keine Hinweise auf Nephrotoxizität gefunden.

Allerdings wurde nach Markteinführung über akute Nierenfunktionseinschränkung bei Anwendung von inhalativem Tobramycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder Verdacht auf eine solche Störung ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden und die Tobramycin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht werden. Z. B. sollten Bestimmungen der Serumspiegel nach zwei oder drei Dosierungen durchgeführt werden, sodass die Dosierung wenn notwendig angepasst werden kann, und außerdem in 3- oder 4-Tages-Intervallen während der Therapie. Im Fall einer Veränderung der Nierenfunktion sollten die Serumspiegel häufiger bestimmt werden und es sollte eine Anpassung der Dosis oder der Dosisintervalle erfolgen. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, d. h. einem Serumkreatininwert >2 mg/dl (176,8 µmol/l) liegen keine Daten aus klinischen Studien vor.

Die derzeitige klinische Praxis empfiehlt eine Beurteilung der Ausgangs-Nierenfunktion. Außerdem sollte die Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen erneut untersucht werden, indem Harnstoff- und Kreatininspiegel regelmäßig, mindestens jedoch alle 6 komplette Zyklen der Tobramycin-Therapie (180 Tage Behandlung mit vernebeltem Tobramycin), bestimmt werden.

Wird eine Nephrotoxizität festgestellt, so muss die Tobramycin-Behandlung abgesetzt werden, bis die Wirkstoffkonzentration im Serum mindestens unter 2 µg/ml abgefallen ist. Patienten, die eine parenterale Begleittherapie mit Aminoglykosiden erhalten, sind wegen der Gefahr einer kumulierenden Toxizität engmaschig zu überwachen.

Eine Überwachung der Nierenfunktion ist vor allem bei älteren Patienten wichtig, bei denen sich eine reduzierte Nierenfunktion möglicherweise nicht in den Ergebnissen der Routine-Screeningtests, wie z. B. Harnstoff oder Serumkreatinin, zeigt. Eine Bestimmung der Kreatinin-Clearance ist möglicherweise sinnvoller.

Der Urin sollte auf erhöhte Ausscheidung von Protein, Zellen und Zylindern untersucht werden. In regelmäßigen Abständen ist das Serumkreatinin oder die Kreatinin-Clearance (geeigneter als Serum-Harnstoff) zu bestimmen.

Im Rahmen der parenteralen Anwendung von Aminoglykosiden wurde über Ototoxizität berichtet, die sich sowohl als auditorische als auch als vestibuläre Toxizität äußert. Vestibuläre Toxizität kann sich in Form von Vertigo, Ataxie oder Schwindel äußern.

Während kontrollierter klinischer Studien mit Tobramycin wurden mittelschwere Hörminderung und Vertigo beobachtet, während in kontrollierten klinischen Studien mit anderen, vernebelbaren tobramycinhaltigen Produkten keine auditorische Toxizität, die in Form von Beschwerden über Hörverlust oder über audiometrische Auswertung ermittelt wurde, auftrat.

In offenen Studien und in Anwendungsbeobachtungen wurde bei einigen Patienten mit anamnestisch bekannter, länger vorangegangener oder gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Aminoglykosiden ein Hörverlust beobachtet.

Der Arzt sollte an die Möglichkeit denken, dass Aminoglykoside vestibuläre und cochleäre Schäden verursachen können, und deshalb die Hörfunktion während der andauernden Bramitob-Behandlung regelmäßig prüfen.

Bei Patienten mit bestehendem Risiko aufgrund vorheriger längerer systemischer Behandlung mit Aminoglykosiden kann es erforderlich sein, vor Beginn der Tobramycin-Behandlung eine Hörprüfung durchzuführen. Das Auftreten eines Tinnitus erfordert Vorsicht, da er ein ototoxisches Symptom darstellen kann. Wenn der Patient während der Aminoglykosidtherapie über Tinnitus oder Schwerhörigkeit berichtet, sollte der Arzt Hörprüfungen erwägen. Es wird empfohlen, möglichst Audiogrammserien bei Patienten in Dauertherapie, die ein besonders hohes Risiko für Ototoxizität haben, durchzuführen.

Patienten, die eine parenterale Begleittherapie mit Aminoglykosiden erhalten, sollten klinisch angemessen überwacht werden, wobei das Risiko einer kumulativen Toxizität zu bedenken ist.

Die Inhalation von vernebelten Lösungen kann einen Hustenreflex auslösen. Vernebeltes Bramitob sollte bei Patienten mit aktiver, schwerer Hämoptoe nur angewendet werden, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken, weitere Blutungen auszulösen, überwiegt.

In klinischen Studien wurde bei einigen Patienten, die mit vernebeltem Tobramycin behandelt wurden, eine Zunahme der minimalen Aminoglykosid-Hemmkonzentrationen für P.-aeruginosa-Isolate festgestellt. Theoretisch besteht das Risiko, dass sich bei Patienten unter der Behandlung mit vernebeltem Tobramycin P.-aeruginosa-Isolate entwickeln können, die resistent gegenüber intravenösem Tobramycin sind (s. Abschnitt 5.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften"). In klinischen Studien wurden keine Daten bei Patienten mit Burkholderia-cepacia-Infektionen erhoben.

Für Informationen zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit".

Gleichzeitiger oder sequentieller Gebrauch von Bramitob mit anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischem oder ototoxischem Potenzial sollte vermieden werden. Einige Diuretika können die Aminoglykosid-Toxizität verstärken, indem sie die Antibiotika-Konzentrationen im Serum und in den Geweben verändern.

Bramitob sollte nicht gleichzeitig mit Furosemid, Ethacrynsäure, Harnstoff oder intravenösem und oralem Mannitol verabreicht werden.

Andere Arzneimittel, über die eine Erhöhung der potenziellen Toxizität von parenteral applizierten Aminoglykosiden berichtet wurde, sind:

Amphotericin B, Cephalotin, Cyclosporin, Tacrolimus, Polymyxine (Gefahr erhöhter Nephrotoxizität), Platinverbindungen (Gefahr erhöhter Nephro- und Ototoxizität).

Anticholinesterasen, Botulinumtoxin: Wegen ihrer neuromuskulären Wirkungen sollte die Kombination mit Tobramycin vermieden werden.

Andere

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die vernebeltes Tobramycin gleichzeitig mit Mukolytika, Beta-Agonisten, inhalativen Kortikosteroiden und anderen oralen oder parenteralen Antipseudomonas-Antibiotika erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet, die denen in der Kontrollgruppe vergleichbar waren.

Bramitob sollte während Schwangerschaft und Stillzeit nur dann verwendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus oder das Neugeborene überwiegt.

Es liegen keine ausreichenden Daten über die inhalative Anwendung von Tobramycin bei Schwangeren vor. Aus tierexperimentellen Studien ergeben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Tobramycin (siehe Abschnitt 5.3 "Präklinische Daten"). Aminoglykoside können jedoch den Fötus schädigen (z. B. angeborene Taubheit), wenn bei einer Schwangeren hohe

systemische Konzentrationen erreicht werden. Wenn Bramitob während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin unter der Behandlung mit Bramitob schwanger wird, ist die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus zu informieren.

Systemisch verabreichtes Tobramycin geht in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob inhalatives Tobramycin zu Serumkonzentrationen führt, die hoch genug sind, um Tobramycin in der Muttermilch nachzuweisen. Wegen des potenziellen Risikos von Ototoxizität und Nephrotoxizität unter Tobramycin bei Säuglingen ist vorab zu entscheiden, ob das Stillen beendet oder die Bramitob-Therapie abgesetzt werden sollte.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Auf der Basis von berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist davon auszugehen, dass ein Einfluss von Tobramycin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich ist.

Dennoch sollten Patienten, die fahren oder Maschinen bedienen wollen, darauf aufmerksam gemacht werden, dass Benommenheit und/oder Schwindel auftreten könnten.

In kontrollierten klinischen Studien (4) und in nicht-kontrollierten klinischen Studien (1) mit Bramitob (565 behandelte Patienten) betrafen die häufigsten Nebenwirkungen die Atemwege (Husten und Dysphonie).

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien gemeldet wurden (s. u.), werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Häufig (>1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100) Selten (≥1/10.000, <1/1.000) Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

In kontrollierten klinischen Studien mit anderen, vernebelbaren tobramycinhaltigen Produkten, waren Dysphonie und Tinnitus die einzigen unerwünschten Nebenwirkungen, die signifikant mehr bei Patienten mit einer Tobramycin-Behandlung berichtet wurden (13 % Tobramycin vs. 7 % Kontrolle bzw. 3 % Tobramycin vs. 0 % Kontrolle). Diese Phasen mit Tinnitus traten vorübergehend auf, bildeten sich ohne einen Abbruch der Tobramycin-Therapie wieder zurück und wurden, wie Audiogramme zeigten, nicht mit einem dauerhaften Hörverlust in Verbindung gebracht. Das Risiko, einen Tinnitus zu erleiden, erhöhte sich auch nicht durch wiederholte Therapiezyklen mit Tobramycin.

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, von denen einige bekannte Spätkomplikationen der Grunderkrankung sind, ein kausaler Zusammenhang mit Tobramycin jedoch nicht ausgeschlossen werden konnte, sind: verfärbtes Sputum, Atemwegsinfektionen, Muskelschmerzen, Nasenpolypen und Otitis media.

Zusätzlich zeigten kumulative Daten nach der Markteinführung von Produkten, die vernebelbares Tobramycin enthielten, folgende unerwünschte Wirkungen auf (gleiche Frequenzklassifizierung wie oben):

In offenen Studien und in Anwendungsbeobachtungen wurde bei einigen Patienten mit anamnestisch bekannter, länger vorangegangener oder gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Aminoglykosiden ein Hörverlust beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Parenterale Aminoglykoside wurden mit Überempfindlichkeit, Ototoxizität und Nephrotoxizität in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitte 4.3 "Gegenanzeigen" und 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Die inhalative Anwendung führt zu einer niedrigen systemischen Bioverfügbarkeit von Tobramycin. Zu den Symptomen einer Aerosol-Überdosierung zählt schwere Heiserkeit. Wird Bramitob versehentlich geschluckt, ist eine schädliche Wirkung unwahrscheinlich, da Tobramycin von einem intakten Magen-Darm-Trakt nur schlecht resorbiert wird.

Bei versehentlicher intravenöser Anwendung von Bramitob können die Anzeichen und Symptome einer parenteralen Tobramycin-Überdosierung auftreten, wie z. B. Schwindel, Tinnitus, Vertigo, Schwerhörigkeit, Atemnot und/oder neuromuskuläre Blockaden und Nierenfunktionsstörungen.

Bei akuter Toxizität muss Bramitob sofort abgesetzt werden und es sollten Basisuntersuchungen der Nierenfunktion durchgeführt werden. Die Bestimmung der Tobramycin-Serumspiegel kann zur Überwachung einer Überdosierung hilfreich sein. Im Fall einer Überdosierung ist an die Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit Veränderungen der Ausscheidung von Bramitob oder anderen Arzneimitteln zu denken.