• Prävention skelettbezogener Komplikatio- nen (pathologische Frakturen, Wirbelkom- pressionen, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyper- kalzämie) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett aus- gedehnten, Tumorerkrankungen.

• Behandlung erwachsener Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH).

Zometa darf Patienten nur von Ärzten mit

störung sollte nur nach vorheriger Nutzen- Risiko-Beurteilung der Behandlung erwogen werden. In den klinischen Studien waren Patienten mit einem Serum-Kreatinin

> 400 μmol/l oder > 4,5 mg/dl ausgeschlos- sen. Bei Patienten mit TIH und einem Serum- Kreatinin < 400 μmol/l oder < 4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Prävention skelettbezogener Komplikatio- nen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkran- kungen:

Zu Beginn der Behandlung mit Zometa soll- te bei Patienten mit multiplem Myelom oder metastatischen Knochenläsionen aufgrund solider Tumoren das Serum-Kreatinin und die Kreatinin-Clearance (CrCl) bestimmt werden. Die CrCl wird aus dem Serum-Krea- tinin unter Verwendung der Cockcroft-Gault- Formel berechnet. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Behandlung eine schwere Nierenfunktionsstörung aufweisen, die für diese Patientenpopulation als CrCl < 30 ml/ min definiert ist, wird Zometa nicht emp- fohlen. In den klinischen Studien mit Zometa waren Patienten mit einem Serum-Kreatinin

> 265 μmol/l oder > 3,0 mg/dl ausgeschlos- sen.

Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die vor Beginn der Therapie eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung auf- weisen, die bei dieser Patientenpopulation als CrCl 30 – 60 ml/min definiert ist, werden folgende Dosierungen von Zometa emp- fohlen (siehe auch Abschnitt 4.4):

Abschnitt 4.4). Die Therapie mit Zometa sollte mit der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung wieder auf- genommen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zole- dronsäure bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorlie- gende Daten werden in Abschnitt 5.1 be- schrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung Intravenöse Anwendung.

Die in 100 ml weiterverdünnte Zometa 4 mg

Konzentrat zur Herstellung einer Infusions- lösung(siehe Abschnitt 6.6) sollte auf einmal als intravenöse Infusion über mindestens 15 Minuten gegeben werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden verringerte Dosen von Zometa empfohlen (siehe oben Abschnitt „Dosierung“ und Abschnitt 4.4).

Anweisungen zur Zubereitung der vermin- derten Dosen von Zometa

Entnehmen Sie das jeweils entsprechende Volumen des Infusionslösungskonzentrats:

• 4,4 ml für eine Dosis von 3,5 mg

• 4,1 ml für eine Dosis von 3,3 mg

• 3,8 ml für eine Dosis von 3,0 mg

  Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Die entnommene Menge des Infusionslösungs- konzentrats muss in 100 ml steriler isoto- nischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt werden. Die Dosis

  Erfahrung bei der Anwendung von intravenö- sen Bisphosphonaten verschrieben und ver- abreicht werden. An Patienten, die mit Zometa behandelt werden, sollen die Pa- ckungsbeilage und die Erinnerungskarte für

  Kreatinin- Clearance zu Beginn der Behandlung (ml/min) Empfohlene Zometa- Dosierung*

  muss in einer einzigen intravenösen Infusion über mindestens 15 Minuten verabreicht werden.

  Das Zometa Konzentrat darf nicht mit kalzi- umhaltigen Lösungen oder anderen Infusi-

  Patienten ausgehändigt werden.

  Dosierung

  Prävention skelettbezogener Komplikatio- nen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkran- kungen

  Erwachsene und ältere Personen

  Die empfohlene Dosis zur Prävention skelett- bezogener Ereignisse bei Patienten mit fort- geschrittenen, auf das Skelett ausgedehn- ten, Tumorerkrankungen beträgt 4 mg Zo- ledronsäure in Abständen von 3 – 4 Wochen.

  Diese Patienten sollten zusätzlich 500 mg Kalzium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.

  Bei der Entscheidung, Patienten mit Kno- chenmetastasen zur Prävention skelettbezo- gener Komplikationen zu behandeln, sollte berücksichtigt werden, dass die Wirkung nach 2 – 3 Monaten eintritt.

  Behandlung der TIH

  Erwachsene und ältere Personen

  Die empfohlene Dosierung bei Hyperkalz- ämie (Albumin-korrigierter Serum-Kalzium- Spiegel ≥ 12 mg/dl oder 3,0 mmol/l) beträgt eine Einzeldosis 4 mg Zoledronsäure.

  Nierenfunktionsstörungen TIH:

  Die Behandlung mit Zometa bei Patienten mit TIH und einer schweren Nierenfunktions-

  > 60 4,0 mg Zoledronsäure

  50 – 60 3,5 mg* Zoledronsäure

  40 – 49 3,3 mg* Zoledronsäure

  30 – 39 3,0 mg* Zoledronsäure

  * Die Dosierungen wurden berechnet unter Annahme einer Ziel-AUC von 0,66 (mg•h/l) (CrCl = 75 ml/min). Die verminderten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen lassen erwarten, dass die gleiche AUC er- reicht wird, wie sie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min beob- achtet wurde.

  Nach Beginn der Behandlung sollte vor jeder Gabe von Zometa das Serum-Kreatinin ge- messen und auf die weitere Behandlung verzichtet werden, wenn sich die Nierenfunk- tion verschlechtert hat. In den klinischen Studien wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert:

• Bei Patienten mit normalem Serum-Krea- tinin zu Beginn der Behandlung (< 1,4 mg/ dl oder < 124 μmol/l) ein Anstieg um 0,5 mg/dl oder 44 μmol/l.

• Bei Patienten mit erhöhtem Serum-Krea- tinin zu Beginn der Behandlung (> 1,4 mg/ dl oder > 124 μmol/l) ein Anstieg um 1,0 mg/dl oder 88 μmol/l.

  In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Zometa erst dann erneut aufgenommen, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10 % über dem Ausgangswert lagen (siehe

  onslösungen mit bivalenten Kationen wie Ringer-Laktat-Lösung gemischt werden und sollte als intravenöse Einzellösung über eine eigene Infusionslinie gegeben werden.

  Vor und nach der Gabe von Zometa müssen die Patienten ausreichend hydratisiert sein.

Allgemein

Vor der Applikation von Zometa muss ein- geschätzt werden, ob die Patienten in einem adäquaten Hydratationszustand sind.

Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu ver- meiden.

Die üblicherweise mit einer Hyperkalzämie in Zusammenhang stehenden metabolischen Parameter, wie z. B. die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und Magnesium sollten nach Einleitung der Therapie mit Zometa sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder

Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden. Unbehan- delte Patienten mit Hyperkalzämie weisen im Allgemeinen eine Nierenfunktionsstörung auf. Deshalb sollte für eine sorgfältige Über- wachung der Nierenfunktion gesorgt werden.

Zometa enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta (Zoledronsäure). Patienten, die mit Zometa behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig Aclasta oder irgendein anderes Bisphosphonat erhalten, weil die kombinier- te Wirkung dieser Stoffe nicht bekannt ist.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit TIH und Hinweisen auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nut- zen einer Behandlung mit Zometa gegenüber möglichen Risiken überwiegt.

Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prä- vention skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behand- lungseffekt nach 2 – 3 Monaten einsetzt.

Zometa wurde mit Berichten von Nierenfunk- tionsstörungen in Zusammenhang gebracht. Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Behandlungszyklen mit Zometa und anderen Bisphosphonaten sowie die An- wendung anderer nephrotoxischer Arznei- mittel. Auch wenn das Risiko bei einer Do- sierung von 4 mg Zoledronsäure, gegeben über 15 Minuten, verringert ist, kann den- noch eine Verschlechterung der Nierenfunk- tion auftreten. Über eine Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich der weite- ren Zunahme bis zur Niereninsuffizienz und Notwendigkeit einer Dialysebehandlung, wurde bei Patienten nach der Initialdosis oder nach einmaliger Dosis von 4 mg Zole- dronsäure berichtet. Ein Anstieg des Serum- Kreatinins tritt bei einigen Patienten auch unter chronischer Anwendung von Zometa in der empfohlenen Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse auf, wenngleich weniger häufig.

Vor jeder Gabe von Zometa sollten die Se- rum-Kreatinin-Werte der Patienten bestimmt werden. Zu Beginn der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen mit leich- ten und mittelschweren Nierenfunktions- störungen werden niedrigere Dosen von Zoledronsäure empfohlen. Bei Hinweis auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion während der Behandlung sollte Zometa abgesetzt werden. Zometa sollte erst dann erneut gegeben werden, wenn die Serum- Kreatinin-Werte nur noch maximal 10 % über dem Ausgangswert liegen. Die Behandlung mit Zometa sollte mit der gleichen Dosierung wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden.

Angesichts eines möglichen Einflusses von Zoledronsäure auf die Nierenfunktion kann wegen des Fehlens von Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen zu Beginn der Behandlung (in klinischen Studien definiert als Serum-Kreatinin ≥ 400 μmol/l oder

≥ 4,5 mg/dl bei Patienten mit TIH bzw.

≥ 265 μmol/l oder ≥ 3,0 mg/dl bei Patienten

mit Tumoren und Knochenmetastasen) sowie nur begrenzter pharmakokinetischer Daten bei Patienten mit schweren Nierenfunktions- störungen zu Beginn der Behandlung (Krea- tinin-Clearance < 30 ml/min) die Anwendung von Zometa bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen nicht empfohlen werden.

Leberinsuffizienz

Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur wenige klinische Daten verfügbar sind, kön- nen für diese Patienten keine speziellen Emp- fehlungen gegeben werden.

Osteonekrose

Osteonekrosen im Kieferbereich

Über Osteonekrosen im Kieferbereich (ONJ) wurde gelegentlich in klinischen Studien bei Patienten berichtet, die mit Zoledronsäure behandelt wurden. Die Erfahrungen nach der Markteinführung und die Fachliteratur deuten auf eine höhere Häufigkeit von Berichten über ONJ bei einigen Tumorarten (fortge- schrittener Brustkrebs, multiples Myelom) hin. Eine Studie zeigte, dass die Inzidenz von ONJ bei Myelompatienten höher war als bei Patienten mit anderen Krebsarten (siehe Ab- schnitt 5.1).

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patien- ten mit nicht- verheilten, offenen Weichteil- läsionen im Mund, außer in medizinischen Notfallsituationen, verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit angemes- sener präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung wer- den vor der Behandlung mit Bisphosphona- ten bei Patienten mit begleitenden Risiko- faktoren empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten in Be- tracht gezogen werden, wenn das individuel- le Risiko für das Auftreten einer ONJ be- stimmt wird:

• Potenz des Bisphosphonats (höheres Risiko für hoch potente Substanzen), Art der Anwendung (höheres Risiko bei pa- renteraler Anwendung) und kumulative Bisphosphonat-Dosis.

• Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen.

• Begleitende Therapien: Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren (siehe Ab- schnitt 4.5), Strahlentherapie an Kopf und Hals, Kortikosteroide.

• Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, mangelhafte Mundhygiene, periodontale Erkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen) und schlecht sitzende Zahnprothese

Während der Behandlung mit Zometa sollten alle Patienten ermutigt werden, auf eine gute Mundhygiene zu achten, routinemäßige zahnärztliche Kontrolluntersuchungen durch- führen zu lassen und sofort über Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmer- zen oder Schwellungen oder das Nichtver- heilen von Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt und die zeitliche Nähe zur Verabreichung von Zole- dronsäure vermieden werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bis-

phosphonaten eine Osteonekrose im Kiefer- bereich auftritt, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für Patienten, bei denen invasive dentale Ein- griffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose im Kieferbereich vermin- dert.

Der Behandlungsplan für Patienten, die eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Expertise bei der Behandlung von Kieferosteonekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbre- chung der Zoledronsäure-Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, bis der Zu- stand behoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren soweit möglich begrenzt werden können.

Osteonekrose anderer anatomischer Loka- lisationen

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsäch- lich im Zusammenhang mit Langzeitbehand- lungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehör- gangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. In- fektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Ge- hörgangs sollte bei Patienten, die Bisphos- phonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen wer- den.

Zusätzlich gab es sporadische Berichte über Knochennekrosen anderer Lokalisationen, einschließlich Hüfte und Femur, die vor allem bei erwachsenen Krebspatienten berichtet wurden, die mit Zometa behandelt wurden.

Muskel- und Skelettschmerzen

Im Rahmen der Spontanerfassung von Ne- benwirkungen wurden starke und gelegent- lich zur Einschränkung der Beweglichkeit führende Knochen-, Gelenk- und Muskel- schmerzen berichtet bei Patienten, die Zometa angewendet haben. Diese Berichte waren jedoch selten. Der Zeitpunkt des Auf- tretens der Symptome variierte vom ersten Tag nach Beginn der Behandlung bis zu mehreren Monaten später. Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Beendigung der Behandlung. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome nach Reexposition mit Zometa oder einem ande- ren Bisphosphonat wieder auf.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphospho- nat-Therapie berichtet, vor allem bei Patien- ten unter Langzeitbehandlung gegen Osteo- porose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frak- turen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder

Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Mo- nate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilate- ral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patien- ten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bis- phosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphos- phonaten sollte den Patienten geraten wer- den, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Hypokalzämie

Hypokalzämie wurde bei mit Zometa be- handelten Patienten berichtet. Herzrhyth- musstörungen und neurologische Neben- wirkungen (einschließlich Konvulsionen, Hypästhesie und Tetanie) wurden als Folge von Fällen einer schweren Hypokalzämie berichtet. Fälle von schwerer Hypokalzämie, die eine Hospitalisierung erforderten, wurden berichtet. In einigen Fällen kann eine Hypo- kalzämie lebensbedrohlich sein (siehe Ab- schnitt 4.8). Vorsicht ist geboten, wenn Zometa zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Hypokalzämie verursachen. Diese könnten einen synergistischen Effekt haben, der zu einer schweren Hypokalzämie führt (siehe Abschnitt 4.5). Das Serumkalz- ium muss bestimmt werden und eine Hypo- kalzämie muss vor Beginn der Therapie mit Zometa korrigiert werden. Die Patienten müssen angemessen mit Kalzium und Vita- min D versorgt werden.

Zometa enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Wenn jedoch zur Verdünnung von Zometa eine Kochsalzlö- sung (0,9 % w/v Natriumchloridlösung) vor der Verabreichung verwendet wird, ist die erhaltene Menge an Natrium höher.

In klinischen Studien wurde Zometa gemein- sam mit häufig verwendeten antitumorösen Arzneimitteln sowie mit Diuretika, Antibiotika und Analgetika angewandt, ohne dass kli- nisch erkennbare Wechselwirkungen auf- getreten wären. Zoledronsäure wird nur unwesentlich an Plasmaproteine gebunden und hemmt in vitro keine humanen P450- Enzyme (siehe Abschnitt 5.2). Spezielle kli- nische Studien zu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden, Calcitonin oder Schleifendiuretika angewendet werden,

weil diese Substanzklassen einen additiven Effekt zeigen können, der zu einem niedrige- ren Serum-Kalzium-Spiegel über einen länger als erforderlichen Zeitraum führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten, wenn Zometa zusam- men mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunk- tion beeinträchtigen könnten. Es ist auch auf eine möglicherweise während der Behand- lung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.

Bei Patienten mit Multiplem Myelom kann das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöht sein, wenn Zometa zusammen mit Thalidomid angewendet wird.

Vorsicht ist geboten, wenn Zometa zusam- men mit anti-angiogenetischen Arzneimitteln angewendet wird, da eine erhöhte Inzidenz von ONJ bei Patienten beobachtet wurde, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln be- handelt wurden.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Zoledronsäure haben eine Reprodukti- onstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Zometa sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte emp- fohlen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zometa ist in der Still- zeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Zoledronsäure wurde bei Ratten hinsichtlich möglicher unerwünschter Wirkungen auf die Fertilität der Eltern- und der F1-Generation untersucht. Dabei kam es zu einem über- steigerten pharmakologischen Effekt, der auf die hemmende Wirkung der Substanz auf den Kalziummetabolismus im Knochen zu- rückgeführt wurde. Dies führte zu periparta- ler Hypokalzämie, einem Klasseneffekt von Bisphosphonaten, Dystokie und einer früh- zeitigen Beendigung der Studie. Die Ergeb- nisse lassen daher keinen definitiven Schluss auf die Wirkung von Zoledronsäure auf die Fertilität beim Menschen zu.

Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdig- keit können einen Einfluss auf die Verkehrs- tüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, daher ist bei der Anwendung von Zometa zusammen mit Autofahren oder dem Bedienen von Ma- schinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Innerhalb von drei Tagen nach Gabe von Zometa wird häufig über eine Akute-Phase- Reaktion, mit Symptomen wie Knochen- schmerzen, Fieber, Müdigkeit, Arthralgie, Myalgie, Rigor und Arthritis mit darauf fol- genden Gelenkschwellungen berichtet. Diese Symptome verschwinden üblicherwei- se innerhalb einiger Tage (siehe Beschrei- bung ausgewählter Nebenwirkungen).

Nachfolgend sind die wichtigen identifizierten Risiken mit Zometa in den zugelassenen Anwendungsgebieten aufgeführt: Nierenfunktionsstörung, Osteonekrose des Kieferknochens, Akute-Phase-Reaktion, Hypokalzämie, Vorhofflimmern, Anaphylaxie, interstitielle Lungenerkrankung. Die Häufig- keiten jedes dieser identifizierten Risiken sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die folgenden, in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind in klinischen Studien und nach Markteinführung hauptsächlich bei chronischer Behandlung mit Zoledronsäure 4 mg aufgetreten.

Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste Nebenwirkung wird zuerst genannt. Fol- gende Beschreibung wird verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).

Gelegentlich: Asthenie, periphere

Ödeme, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Schmerz, Irritationen, Schwellung, Induration), Thorax- schmerzen, Gewichts- zunahme, Anaphylakti- sche Reaktion/Schock, Urtikaria

Selten: Arthritis und Gelenk- schwellung als Symptom einer Akute- Phase-Reaktion

Untersuchungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie Häufig: Erhöhung des Serum-

Kreatinins und – Harnstoffs, Hypokalzämie

Gelegentlich: Hypomagnesiämie,

Hypokaliämie

Selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Nierenfunktionsstörung

Zometa wurde mit Berichten über Nieren- funktionsstörungen in Zusammenhang ge- bracht. In einer gemeinsamen Auswertung der Sicherheitsdaten aus den Zometa- Zulassungsstudien zur Prävention skelett- bezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausge- dehnten Tumorerkrankungen war die Häufig- keit von Nierenfunktionsstörungen als un- erwünschtes Ereignis mit einem Verdacht auf einen Zusammenhang mit Zometa (Ne- benwirkung) wie folgt: Multiples Myelom (3,2 %), Prostatakrebs (3,1 %), Brustkrebs (4,3 %), Lunge und andere solide Tumoren (3,2 %). Faktoren, die die Möglichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhö- hen, sind: Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörung, die mehrfache An- wendung von Zometa oder von anderen Bisphosphonaten sowie die gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel oder eine kürzere Infusionszeit als derzeit empfohlen. Eine Verschlechterung der Nie- renfunktion, ein Fortschreiten bis hin zum Nierenversagen und zur Dialyse wurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach der einmaligen Gabe von 4 mg Zoledronsäu- re berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose des Kieferknochens

Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde in erster Linie bei Tumorpatienten berichtet, die mit Arzneimitteln, welche die Knochen- resorption hemmen wie z. B. Zometa, be- handelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Viele dieser Patienten erhielten gleichzeitig eine Chemotherapie oder Kortikosteroide und hatten Anzeichen einer lokalen Infektion ein- schließlich Osteomyelitis. Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten nach Zahnextraktion oder anderen dentalen Eingriffen.

Vorhofflimmern

In einer randomisierten, doppelblind-kon- trollierten Studie über 3 Jahre zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Zole- dronsäure 5 mg einmal jährlich vs. Plazebo

zur Behandlung von postmenopausaler Osteoporose (PMO) betrug die Gesamt- häufigkeit an Vorhofflimmern 2,5 % (96 von 3.862) bzw. 1,9 % (75 von 3.852) bei Patien- ten, die 5 mg Zoledronsäure bzw. Plazebo erhielten. Die Häufigkeit von als schwerwie- gende Ereignisse gemeldeten Fällen von Vorhofflimmern war bei Patienten, die Zole- dronsäure 5 mg erhielten, 1,3 % (51 von 3.862) im Vergleich zu 0,6 % bei Patienten, die Plazebo erhielten (22 von 3.852). Die in dieser Studie beobachtete Unausgewogen- heit wurde in anderen Studien mit Zoledron- säure nicht beobachtet, einschließlich sol- cher Studien, die mit Zometa (Zoledronsäu- re) 4 mg alle 3 – 4 Wochen bei onkologischen Patienten durchgeführt wurden. Der Mecha- nismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern in dieser einzelnen Studie ist unbekannt.

Akute-Phase-Reaktion

Diese Nebenwirkung beinhaltet eine Reihe von Symptomen wie Fieber, Myalgie, Kopf- schmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Arthralgie und Arthritis mit darauf folgenden Gelenkschwel- lungen. Diese treten innerhalb von 3 Tagen nach der Infusion von Zometa auf. Die Reak- tion wird auch als „grippeähnlich“ oder als

„Postinfusions-Symptom“ bezeichnet.

Atypische Femurfrakturen

Über die folgenden Reaktionen wurde nach der Markteinführung berichtet (Häufigkeit: selten):

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Hypokalzämie

Hypokalzämie ist ein wesentliches identifi- ziertes Risiko für Zometa in den zugelasse- nen Anwendungsgebieten. Basierend auf der Bewertung von Fällen aus klinischen Studien und nach Markteinführung gibt es ausreichend Hinweise, die einen Zusammen- hang zwischen einer Behandlung mit Zometa, dem berichteten Ereignis Hypokalz- ämie und der daraus folgenden Entwicklung von Herzrhythmusstörungen unterstützen. Darüber hinaus gibt es Anzeichen für einen Zusammenhang zwischen Hypokalzämie und daraus folgenden neurologischen Ereignis- sen, die für diese Fälle berichtet wurden ein- schließlich Konvulsionen, Hypästhesie und Tetanie (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesys- tem anzuzeigen.

Klinische Erfahrungen über akute Überdosie- rung mit Zometa sind begrenzt. Die verse- hentliche Anwendung von Dosen bis zu 48 mg Zoledronsäure wurde berichtet. Pa- tienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) erhalten

haben, müssen sorgfältig überwacht werden, da eine eingeschränkte Nierenfunktion (ein- schließlich Nierenversagen) und Veränderun- gen der Elektrolyte im Serum (einschließlich Kalzium, Phosphor und Magnesium) beob- achtet wurden. Im Falle einer klinisch rele- vanten Hypokalzämie müssen Kalziumglu- conat-Infusionen wie klinisch angezeigt verabreicht werden.