Korjuny 50 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Korjuny wird angewendet zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Erwachsenen mit EpCAM(epitheliales Zelladhäsionsmolekül)-positiven Karzinomen, für die keine weitere systemische Krebstherapie infrage kommt.

Die Anwendung von Korjuny ist durch einen Arzt zu überwachen, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist.

EpCAM-Test

Die EpCAM-Expression in den klinischen Studien wurde mithilfe eines validierten immunzytochemischen Assays bestimmt, der auf maligne Aszitesproben angewendet wurde. Der Schwellenwert für Positivität betrug ≥ 400 EpCAM-positive Zellen pro 10⁶ analysierten Asziteszellen.

Wenn kein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck verfügbar ist, sollten alternative in der klinischen Praxis verwendete Assays validiert sein und geeignete analytische Leistungsmerkmale für diesen Verwendungszweck nachweisen.

Dosierung

Vor der intraperitonealen Infusion wird eine Medikation zur prophylaktischen Behandlung von Zytokin-Freisetzungssymptomen empfohlen, einschließlich Analgetika, Antipyretika und nichtsteroidaler Antiphlogistika (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Nebenwirkungen einer Behandlung mit Catumaxomab sollen wie medizinisch indiziert und gemäß der aktuellen Standardbehandlung behandelt werden.

Das Dosierungsschema von Korjuny umfasst die vier in Tabelle 1 aufgeführten intraperitonealen Infusionen.

Tabelle 1: Dosierungsschema von Korjuny

Die Patienten sind nach der ersten Infusion von Korjuny mindestens 24 Stunden lang engmaschig medizinisch zu überwachen. Bei den übrigen Dosen können die Patienten nach der Infusion von Korjuny nach Ermessen des behandelnden Arztes mindestens 6 Stunden oder länger stationär überwacht werden, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten.

Das Intervall zwischen den Infusionstagen kann nach Ermessen des behandelnden Arztes bei Bedarf verlängert werden, um das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren. Insgesamt sollte die Behandlungsdauer 21 Tage nicht überschreiten.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und/oder mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion wurde nicht untersucht. Die Behandlung dieser Patienten mit Korjuny ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Die Behandlung dieser Patienten mit Korjuny ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Korjuny bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen

keine Daten vor. Art der Anwendung

Korjuny ist ausschließlich als intraperitoneale Infusion zu verabreichen.

Korjuny darf nicht als intraperitonealer Bolus und auch nicht über irgendeinen anderen Verabreichungsweg gegeben werden. Hinweise zum anzuwendenden Perfusionssystem, siehe Abschnitt 6.5.

Korjuny ist als intraperitoneale Infusion mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit mit einer Infusionsdauer von mindestens 3 Stunden zu verabreichen. In klinischen Studien wurden eine

3-stündige und eine 6-stündige Infusionsdauer untersucht. Bei der ersten der 4 Dosen kann je nach Gesundheitszustand des Patienten eine Infusionsdauer von 6 Stunden in Betracht gezogen werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Arzneimittels

Vor der Anwendung von Korjuny wird das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt. Die verdünnte Korjuny-Infusionslösung wird mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über ein geeignetes Pumpensystem intraperitoneal infundiert.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen murine Proteine (von Ratte und/oder Maus).

Korjuny darf nicht als Bolus oder über einen anderen als den intraperitonealen Verabreichungsweg gegeben werden.

Mit der Zytokin-Freisetzung assoziierte Symptome (cytokine release symptoms, CRS)

Da durch die Bindung von Catumaxomab an Immunzellen und Tumorzellen die Freisetzung von proinflammatorischen und zytotoxischen Zytokinen ausgelöst wird, sind während und nach der Verabreichung von Catumaxomab klinische Zytokin-Freisetzungssymptome beobachtet worden, z. B. Fieber, Hypotonie, gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Tachykardie, Schüttelfrost, Atemwegssymptome, Hautsymptome und Ermüdung/Fatigue.

Trotz der Prämedikation (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1) können bei Patienten mit der Zytokin-Freisetzung assoziierte Symptome – wie oben beschrieben – auftreten, mit einem Schweregrad von bis zu 4 (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten. Diese sollten wie medizinisch indiziert und gemäß der aktuellen Standardbehandlung behandelt werden.

Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS)

Während und nach der Behandlung mit Catumaxomab wurden vereinzelte Fälle von SIRS (mit gleichzeitigem Fieber, erhöhter Herz- und Atemfrequenz und anormaler Leukozytenzahl) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome von SIRS auftreten. Diese sollten wie medizinisch indiziert und gemäß der aktuellen Standardbehandlung behandelt werden.

Akute Infektionen

Bei Vorliegen von Faktoren, die mit dem Immunsystem interferieren, insbesondere akuten Infektionen, wird die Anwendung von Catumaxomab nicht empfohlen. Die Patienten sollen vor und nach der Gabe von Korjuny auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden.

Erkrankungen mit Auswirkung auf den hämodynamischen Status des Patienten

Ein angemessenes medizinisches Vorgehen zur Aszites-Drainage ist Voraussetzung für die Behandlung mit Korjuny, um eine stabile Kreislauf- und Nierenfunktion sicherzustellen. Die Behandlung muss mindestens die Aszites-Drainage bis zum Versiegen des spontanen Abflusses oder bis zur Symptombesserung umfassen.

Vor jeder Korjuny-Infusion sollten Blutvolumen, Proteingehalt des Blutes, Blutdruck, Puls und Nierenfunktion bestimmt werden. Zustände wie Hypovolämie, Hypoproteinämie, Hypotonie, Kreislaufdekompensation und akute Einschränkungen der Nierenfunktion müssen vor jeder Korjuny-Infusion behoben werden.

Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. In klinischen Studien wurden nach Catumaxomab-Infusionen vorübergehende Erhöhungen der Leberwerte beobachtet, die sich anschließend bei der Mehrzahl der Patienten kurz nach Abschluss der letzten Catumaxomab-Infusion besserten. In seltenen Fällen kann arzneimittelbedingter Leberschaden durch Catumaxomab oder Hepatitis auftreten, die möglicherweise zu Leberversagen, einschließlich tödlicher Verläufe, führen kann. Mit Korjuny behandelte Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen klinisch signifikant erhöhter Leberwerte überwacht werden.

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und/oder mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion wurde nicht

untersucht. Die Behandlung dieser Patienten mit Catumaxomab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Catumaxomab wird nicht über die Nieren ausgeschieden. Die Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Die Behandlung dieser Patienten mit Korjuny ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 5.2).

Abdominalschmerz

Abdominalschmerz wurde häufig als Nebenwirkung gemeldet. Diese vorübergehende Wirkung wird zum Teil als Auswirkung der intraperitonealen Arzneimittelanwendung gewertet.

Überwachung

Eine angemessene Überwachung des Patienten nach dem Ende der Korjuny-Infusion wird in Form einer engmaschigen medizinischen Bobachtung während mindestens 24 Stunden nach der ersten Korjuny-Infusion und mindestens 6 Stunden nach den nachfolgenden Infusionen empfohlen.

Leistungsstatus und Body-Mass-Index (BMI)

In der zulassungsrelevanten Studie IP-REM-AC-01 wurden Patienten mit einem Karnofsky-Leistungsscore < 60 und einem BMI < 17 oder > 40 kg/m² nicht untersucht. Die Behandlung solcher Patienten mit Korjuny kann nach Ermessen des behandelnden Arztes in Erwägung gezogen werden.

Patientenpass

Der verschreibende Arzt muss die Risiken der Korjuny-Therapie mit dem Patienten besprechen. Dem Patienten ist der Patientenpass auszuhändigen und er ist anzuweisen, diesen stets bei sich zu tragen. Der Patientenpass beschreibt die allgemeinen Anzeichen und Symptome von CRS und SIRS und enthält Anweisungen dazu, wann ärztlicher Rat einzuholen ist.

Sonstiger Bestandteil

Dieses Arzneimittel enthält 21,6 Mikrogramm Polysorbat 80 pro Fertigspritze Korjuny

10 Mikrogramm beziehungsweise 108 Mikrogramm Polysorbat 80 pro Fertigspritze Korjuny 50 Mikrogramm. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiseinheit, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“. Die bei jeder Infusion verabreichte Natriummenge übersteigt aufgrund der Verdünnung des Konzentrats mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) die im Arzneimittel enthaltene Menge. Vor jeder Korjuny-Infusion werden weitere 500 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) und parallel zu jeder Korjuny-Infusion 250 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml

(0,9 %) verabreicht. Siehe Abschnitt 6.6.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Die Anwendung von Korjuny bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Catumaxomab bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Korjuny während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Catumaxomab/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Korjuny verzichtet werden soll/die Behandlung mit Korjuny zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Daten über die Auswirkungen von Catumaxomab auf die Fertilität liegen nicht vor.

Korjuny hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten, bei denen infusionsassoziierte Symptome auftreten, sind anzuweisen, bis zum Abklingen

der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Fieber (62 %), Abdominalschmerz (42 %), Übelkeit (41 %) und Erbrechen (38 %). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind systemisches inflammatorisches Response-Syndrom und Leberversagen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen wurden aus einer integrierten Analyse der Sicherheitsdaten aus 11 Studien abgeleitet, darunter 4 Studien bei Patienten mit malignem Aszites und 7 Studien bei Patienten mit verschiedenen anderen Krebsarten. Dazu gehören Daten aus dem randomisierten, kontrollierten Hauptstudienzeitraum aus der zulassungsrelevanten Studie IP-REM-AC-01. Von 517 analysierten Patienten erhielten 293 Patienten Catumaxomab intraperitoneal als 6-stündige Infusion und

224 Patienten Catumaxomab intraperitoneal als 3-stündige Infusion.

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeitsgruppen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Die mit einem Sternchen gekennzeichneten Nebenwirkungen wurden aufgenommen, da n = 7 Studien zu anderen Indikationen als maligner Aszites berücksichtigt wurden (z. B. bei Krebspatienten, die sich einer kurativen Operation und einer intraoperativen Anwendung von Catumaxomab unterziehen).

** n = 7 Ereignisse des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) wurden in den 11 in der Analyse enthaltenen Studien explizit als Ereignisse bei 6 von 517 Patienten berichtet, die jeweils mit Catumaxomab behandelt wurden (Häufigkeitsgruppe „häufig“). Die in der obigen Tabelle dargestellte Häufigkeit von CRS basiert jedoch auf der retrospektiven, auf Algorithmen basierenden Analyse von CRS, die in der zulassungsrelevanten Studie IP-REM-AC-01 verwendet wurde, in der der Algorithmus CRS-Diagnosen sowie eine Kombination von Symptomen wie Fieber, Hypotonie, gastrointestinalen Symptomen, Kopfschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Tachykardie, Schüttelfrost, Atemwegssymptomen, Hautsymptomen und Ermüdung berücksichtigte.

*** n = 3 Ereignisse von zytolytischer Hepatitis wurden bei 3 Patienten berichtet; 2 Ereignisse waren jedoch leicht und eines von mittelschwerer Intensität, und alle 3 Ereignisse wurden als nicht schwerwiegend beurteilt.

**** n = 5 Ereignisse von Leberversagen wurden bei 3 Patienten berichtet; alle Ereignisse waren von mittelschwerer Intensität und wurden als nicht schwerwiegend beurteilt. Bei den meisten dieser Ereignisse handelte es sich um erhöhte hepatische/hepatobiliäre Laborwerte.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), das aufgrund des Auftretens der kennzeichnenden Symptome

von CRS (Fieber, Hypotonie, gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Tachykardie, Schüttelfrost, Atemwegssymptome, Hautsymptome und Ermüdung) in engem zeitlichen Zusammenhang (Fieber und mindestens 2 zusätzliche Nebenwirkungen innerhalb eines 4-Tage-Zeitraumes) identifiziert wurde. Zum Zeitpunkt der Durchführung der zulassungsrelevanten Studie trat am Tag einer Catumaxomab-Infusion oder innerhalb eines Tages danach bei 72 % der Catumaxomab-exponierten Patienten (ISS2) mindestens eine Nebenwirkung auf, die als kennzeichnende CRS-Symptomatik eingestuft wurde. Da die Analyse sehr unspezifisch war, wurden die Daten aus der zulassungsrelevanten Studie anhand eines Algorithmus, der auf den aktuellen CRS-Definitionen

und -Leitlinien basiert, erneut analysiert. Auf der Grundlage dieser erneuten Analyse trat bei 23 % der mit Catumaxomab behandelten Patienten im Hauptstudienzeitraum oder im Crossover-Zeitraum der zulassungsrelevanten klinischen Phase-II/III-Studie CRS auf.

In den meisten Fällen handelte es sich um CRS des CTCAE-Schweregrades 1 oder 2. Von 41 vermuteten CRS-Episoden waren 3 von Schweregrad 1, 27 von Schweregrad 2, 10 von Schweregrad 3 und 1 von Schweregrad 4. Zytokin-Freisetzungssymptome können durch Prämedikation gelindert oder vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS)

SIRS (mit gleichzeitigem Fieber, erhöhter Herz- und Atemfrequenz sowie anomaler Leukozytenzahl) wurde in der zulassungsrelevanten Studie bei 2 von 203 Catumaxomab-exponierten Patienten berichtet (157 im Hauptstudienzeitraum, 46 nach dem Crossover vom Kontrollarm in den Catumaxomab-Arm). Bei beiden Patienten war das SIRS von Schweregrad 4 und erforderte die Aufnahme/Verlängerung einer stationären Behandlung und führte zum Abbruch der Behandlung.

Abdominalschmerz

Bei 38,9 % der Patienten wurde im Hauptstudienzeitraum der zulassungsrelevanten Studie Abdominalschmerz als Nebenwirkung gemeldet, der bei 8,9 % der Patienten Schweregrad 3 oder höher erreichte, jedoch unter symptomatischer Behandlung abklang.

Hepatische Laborwerte

Vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme (Alanintransaminase [ALT], Aspartattransaminase [AST], alkalische Phosphatase [ALP], Gamma-Glutamyltransferase [GGT]) und Gesamtbilirubin wurden nach einer Catumaxomab-Gabe häufig beobachtet. Im Allgemeinen waren die Veränderungen der Laborwerte nicht klinisch relevant, und die Laborwerte kehrten nach Ende der Behandlung meist wieder zu den Ausgangswerten zurück. In der zulassungsrelevanten klinischen Phase-II/III-Studie kam es bei 12 Patienten (5,6 %), die mit Catumaxomab behandelt wurden, zu Erhöhungen der ALT von

• 3 × obere Grenze des Normalbereichs (upper limit of normal, ULN) in Verbindung mit Bilirubin

• 2 × ULN. Bei zwei von 12 Patienten stiegen die Werte nach Ende der Infusion weiter an, während bei 10 von 12 Patienten die erhöhten Werte reversibel waren und kurz nach der letzten Catumaxomab-Infusion eine Besserungstendenz aufwiesen. Nur im Falle einer klinisch relevanten oder anhaltenden Erhöhung sollten weitere Diagnosen oder Therapien in Betracht gezogen werden.

Infusionsdauer

Daten zu einer 3-stündigen Infusionsdauer von Catumaxomab sind aus Studien bei maligner Aszites und aus Studien bei anderen onkologischen Indikationen, hauptsächlich Ovarialkrebs und Magenkarzinom, verfügbar. Das Sicherheitsprofil von Catumaxomab bei einer 3-stündigen im Vergleich zu einer 6-stündigen Infusionsdauer ist im Allgemeinen in Bezug auf Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit einiger Nebenwirkungen wurde in Bezug auf die 3-stündige Verabreichung beobachtet, darunter Schüttelfrost und Hypotonie (Schweregrad 1 oder 2), Diarrhö (alle Schweregrade), Ermüdung/Fatigue (Schweregrad 1 oder 2), Anämie (alle Schweregrade) und Pleuraerguss (Schweregrad 1 oder 2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Symptome

Höhere geplante Dosen von Catumaxomab wurden in Dosiseskalationsstudien bis zu einzelnen Behandlungszyklen mit Catumaxomab 10-20-50-200-200 Mikrogramm untersucht. Insgesamt entsprachen die Wirkungen, die bei Catumaxomab-Dosen beobachtet wurden, die die vorgeschlagene Dosis überstiegen, den bekannten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung und dem Wirkmechanismus von Catumaxomab. Die Laborwerte, insbesondere Veränderungen der Leberwerte, zeigten vorübergehende Anstiege, die dosisabhängig waren und eine Akkumulationstendenz aufwiesen.

Behandlung

Es gibt kein Gegenmittel für Catumaxomab. Im Falle einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung nach ärztlichem Ermessen einzuleiten.