Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz bei Neugeborenen, Kindern und Jugend- lichen (ab der Geburt bis unter 18 Jahre).

Dosierung

Die Dosis muss abhängig vom Ansprechen des Patienten individuell angepasst wer- den. Es soll die niedrigstmögliche Dosis angewendet werden.

Das klinische Ansprechen auf die Behand- lung ist zu überwachen und die Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen beob- achtet werden, die möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich machen. Hier- zu zählen Veränderungen im klinischen Zu- stand, die infolge einer Remission oder Ver-

schlechterung der Krankheit, durch das in- dividuelle Ansprechen auf das Arzneimittel oder durch Stress (z. B. Operation, Infektion, Trauma) auftreten können. In Zeiten mit hoher Stressbelastung kann eine zeitweilige Erhöhung der Dosis erforderlich sein.

Ersatztherapie bei primärer und sekun- därer Nebenniereninsuffizienz

Alkindi wird als orale Ersatztherapie in Form eines Granulats gegeben und gemäß der klinischen Praxis angewendet. Die Dosis- einstellung erfolgt individuell abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten.

Die empfohlenen Ersatzdosen von Hydro- cortison betragen 8 – 10 mg/m²/Tag bei Patienten mit reiner Nebenniereninsuffizienz und 10 – 15 mg/m²/Tag bei Patienten, die zusätzlich am adrenogenitalen Syndrom (AGS) leiden. Die Anwendung erfolgt nor- malerweise aufgeteilt auf drei oder vier Einzelgaben.

Bei Patienten, bei denen noch eine verblei- bende endogene Cortisolproduktion be- steht, ist eine niedrigere Dosierung mög- licherweise ausreichend.

In Situationen mit hoher körperlicher und/ oder psychischer Stressbelastung benötigen die Patienten möglicherweise höhere Dosis- gaben, vor allem nachmittags oder abends.

Vor  Operationen,  während  schwerer Verletzungen  oder  Erkrankungen  bei Patienten  mit  bekannter  Nebennieren- insuffizienz  oder  zweifelhaften  Neben- nierenreserven

Vor Operationen muss der Anästhesist in- formiert werden, wenn der Patient Cortico- steroide anwendet oder angewendet hat.

In weniger schwerwiegenden Situationen, in denen keine parenterale Gabe von Hydro- cortison erforderlich ist (z. B. bei leichten Infektionen, mittelschwerem Fieber jeglicher Ursache und Stresssituationen wie kleineren chirurgischen Eingriffen), sollte besonders auf die Möglichkeit des Auftretens einer akuten Nebenniereninsuffizienz geachtet werden und die normale tägliche orale Er- satzdosis sollte zeitweilig erhöht werden. Die tägliche Gesamtdosis von Alkindi sollte in diesem Fall auf das Doppelte oder Dreifa- che der üblichen Dosis gesteigert werden. Am Ende der zeitweiligen Erkrankungsepi- sode können die Patienten wieder zu ihrer normalen Ersatzdosis von Alkindi zurück- kehren.

In schwerwiegenden Situationen ist eine sofortige Dosiserhöhung erforderlich, und die orale Hydrocortisongabe muss durch eine parenterale Behandlung ersetzt werden. Eine parenterale Anwendung von Hydro- cortison ist während vorübergehender Krankheitsepisoden wie schweren Infektio- nen, insbesondere bei Gastroenteritis mit Erbrechen und/oder Durchfall, hohem Fie- ber jeglicher Ursache sowie bei starkem körperlichem Stress, beispielsweise bei einem schweren Unfall oder einer Operation unter Allgemeinnarkose, angezeigt. Wenn eine parenterale Gabe von Hydrocortison erforderlich ist, sollte die Anwendung in einer Einrichtung erfolgen, in der Reanima- tionsausrüstungen für den Fall einer adre- nalen Krise vorhanden sind.

Umstellung von herkömmlichem oralem Glucocorticoid auf Alkindi 

Bei der Umstellung von Patienten von einer herkömmlichen oralen Hydrocortisoner- satztherapie, in Form von zerkleinerten Ta- bletten oder als Rezeptur hergestellt, auf Alkindi kann eine identische tägliche Ge- samtdosis gegeben werden. Alkindi ist the- rapeutisch gleichwertig mit herkömmlichen oralen Hydrocortisonformulierungen. Wenn ein Patient von einer anderen Hydrocorti- sonformulierung auf Alkindi umgestellt wird, kann eine ungenaue Dosierung, die bei anderen oralen Hydrocortisonformulie- rungen möglich ist, einen relativen Abfall der Hydrocortisonexposition unter der glei- chen nominalen Dosis hervorrufen, was zu Symptomen einer Nebenniereninsuffizienz bzw. adrenalen Krise führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Versäumte oder unvollständig eingenom- mene Dosis

Wenn eine volle Dosis Alkindi ausgelassen wurde, muss diese Dosis so bald wie mög- lich gegeben werden. Die nächste Dosis ist zum üblichen Zeitpunkt zu geben, auch wenn das Kind dadurch zwei Dosen gleich- zeitig erhält.

Patienten und/oder Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn der Großteil des Granu- lats einer Dosis hochgewürgt, erbrochen oder ausgespuckt wird. Eine zusätzliche Dosis kann erforderlich sein, um eine Ne- benniereninsuffizienz zu vermeiden.

Art der Anwendung

Das Granulat muss oral angewendet wer- den und darf nicht gekaut werden. Die Kapselhülle darf nicht geschluckt werden, sondern muss wie folgt vorsichtig geöffnet werden:

• Die Kapsel wird mit dem Dosisaufdruck nach oben gehalten und mit dem Finger angetippt, so dass sich das gesamte Gra- nulat in der unteren Kapselhälfte absetzt.

• Das Unterteil der Kapsel wird leicht zu- sammengedrückt.

• Das Oberteil der Kapsel wird abgedreht.

• Das Granulat wird entweder direkt auf die Zunge des Kindes gestreut, oder das Granulat wird auf einen Löffel gestreut und damit in den Mund des Kindes ge- ben. Falls das Kind weiche Speisen zu sich nehmen kann, kann das Granulat auf einen Löffel mit kalter oder zimmer- temperierter weicher Nahrung (z. B. Jo- ghurt oder Fruchtpüree) gestreut und danach sofort gegeben werden.

• Unabhängig von der verwendeten Me- thode wird die Kapsel angetippt, um si- cherzustellen, dass das gesamte Granu- lat entnommen wird.

Sofort nach der Einnahme sollte Flüssigkeit zum Nachtrinken gegeben werden (z. B. Wasser, Milch, Brustmilch oder Flaschen- nahrung), um sicherzustellen, dass das ge- samte Granulat geschluckt wird.

Wenn das Granulat auf einen Löffel mit weicher Nahrung gestreut wird, sollte diese sofort (innerhalb von 5 Minuten) gegeben werden und nicht zur späteren Verwendung aufbewahrt werden.

Alkindi 0,5 mg/-, 1 mg/-, 2 mg/-, 5 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln

Das Granulat darf nicht in Flüssigkeit gege- ben werden, da dabei möglicherweise nicht die gesamte Dosis eingenommen würde. Die Flüssigkeit könnte auch die Geschmacks- maskierung beeinträchtigen und so den bitteren Geschmack von Hydrocortison zum Vorschein bringen.

Granulat nicht über eine transnasale Ma- gensonde geben, da die Gefahr besteht, dass die Sonde blockiert wird (siehe Ab- schnitt 4.4).

Genaue Abbildungen zur Anwendung des Granulats sind in der Packungsbeilage ent- halten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit Dysphagie oder frühgebore- ne Säuglinge, bei denen die orale Nah- rungsaufnahme noch nicht etabliert ist.

Adrenale Krise

Wenn das Kind erbricht oder akut erkrankt, sollte unverzüglich eine parenterale Hydro- cortisongabe eingeleitet werden. Die Be- treuungspersonen des Kindes sollten darin geschult sein, in Notfällen eine solche An- wendung vorzunehmen.

Bei plötzlichem Absetzen der Behandlung mit Hydrocortison besteht die Gefahr, dass es zu einer adrenalen Krise und zum Tod kommt. Durch zu schnelles Absetzen von Corticosteroiden kann eine arzneimittelin- duzierte sekundäre Nebenniereninsuffizienz auftreten; das Risiko hierfür kann durch eine allmähliche Dosisreduktion reduziert wer- den. Eine solche relative Insuffizienz kann nach Absetzen der Therapie noch mehrere Monate fortbestehen. Wenn in dieser Zeit Stresssituationen auftreten, sollte die Cor- ticosteroidtherapie daher wieder aufge- nommen werden.

Bei der Umstellung von herkömmlichen oralen Hydrocortisonformulierungen, zer- kleinert oder als Rezeptur hergestellt, auf Alkindi kann eine adrenale Krise auftreten. In der ersten Woche nach der Umstellung wird eine engmaschige Überwachung der Patienten empfohlen. Angehörige der Ge- sundheitsberufe sollten Pflegepersonen und Patienten darauf hinweisen, dass zu- sätzliche Dosen von Alkindi verabreicht werden sollten, wenn Symptome einer Ne- benniereninsuffizienz festgestellt werden. Wenn dies erforderlich ist, sollte eine Erhö- hung der täglichen Gesamtdosis von Alkindi in Erwägung gezogen und unver- züglich ärztlicher Rat eingeholt werden.

Impfungen

Ein Ersatz von Corticosteroiden bei Neben- niereninsuffizienz führt nicht zu Immunsup- pression und stellt daher keine Kontraindi- kation für die Gabe von Lebendimpfstoffen dar.

Infektionen

Bei der Hydrocortison-Ersatztherapie ist keine Erhöhung des Infektionsrisikos zu er- warten, alle auftretenden Infektionen sind

jedoch stringent zu behandeln und es muss frühzeitig mit der Gabe von Stressdosen von Steroiden begonnen werden (siehe Ab- schnitt 4.2). Bei Patienten mit Nebennie- reninsuffizienz besteht bei Infektionen die Gefahr einer lebensbedrohlichen adrenalen Krise. Daher ist eine erhöhte klinische Wach- samkeit für Infektionen erforderlich und bei Infektionsverdacht ist frühzeitig ein Spezia- list zu konsultieren.

Unerwünschte Wirkungen der Corticoste- roid-Ersatztherapie

Die meisten unerwünschten Wirkungen von Corticosteroiden sind von der Dosis und der Expositionsdauer abhängig. Bei der Anwendung von Corticosteroiden als Er- satztherapie sind unerwünschte Wirkungen daher weniger wahrscheinlich.

Corticosteroide können bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen zu möglicher- weise irreversiblen Wachstumsverzögerun- gen führen. Zur Behandlung sollte die ge- ringstmögliche Dosis eingesetzt werden, die zur Erzielung der gewünschten klinischen Wirkung erforderlich ist. Falls eine Dosisre- duktion möglich ist, sollte diese allmählich erfolgen. Eine übermäßige Gewichtszunah- me bei gleichzeitiger Verringerung des Län- genwachstums und andere Anzeichen oder Symptome eines Cushing-Syndroms sind ein Hinweis darauf, dass die Glucocorti- coid-Ersatztherapie zu hoch dosiert ist. Bei Säuglingen ist eine engmaschige Überwa- chung erforderlich. Wachstum, Blutdruck und Allgemeinbefinden sollten mindestens alle drei bis vier Monate kontrolliert werden.

Eine hoch dosierte Steroid-Ersatztherapie kann bei Kindern zu einer Beeinträchtigung der Knochenmineraldichte führen. Es sollte, abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten, die niedrigste wirksame Steroid- dosis gegeben werden.

Die Patienten und/oder ihre Betreuungs- personen sind darauf hinzuweisen, dass bei erwachsenen Patienten unter Ersatzdo- sen von Hydrocortison potenziell schwere psychiatrische Nebenwirkungen wie Eupho- rie, Manie, Psychose mit Halluzinationen und Delirium beobachtet wurden (siehe Ab- schnitt 4.8). Die Symptome treten meist in- nerhalb einiger Tage oder Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Bei hoher Dosie- rung/systemischer Exposition ist das Risiko möglicherweise höher (siehe auch Ab- schnitt 4.5), die Dosierung lässt jedoch keine Vorhersage bezüglich des Einsetzens, der Art, des Schweregrads oder der Dauer der Reaktionen zu. Die meisten Reaktionen klingen nach einer Dosisreduktion oder nach Absetzen der Behandlung ab, es kann jedoch eine spezifische Behandlung erforderlich sein. Die Patienten/Betreuungs- personen sollten angehalten werden, ärzt- lichen Rat einzuholen, wenn bedenkliche psychologische Symptome auftreten, ins- besondere wenn ein Verdacht auf depressive Verstimmung oder auf Suizidgedanken be- steht. Die Patienten/Betreuungspersonen sollten auch wachsam für mögliche psychi- sche Störungen sein, die während oder un- mittelbar nach dem Ausschleichen/Abset- zen systemischer Steroide auftreten kön- nen; solche Reaktionen wurden jedoch nur selten berichtet.

In seltenen Fällen wurden unter Cortico- steroidbehandlung anaphylaktoide Reak- tionen beobachtet, insbesondere bei Pa- tienten, bei denen bereits anamnestisch Arzneimittelallergien aufgetreten waren.

Sehstörungen

Bei der systemischen und topischen An- wendung von Corticosteroiden können Sehstörungen berichtet werden. Wenn Pa- tienten mit Symptomen wie verschwomme- nem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig werden, sollten sie zur Ursachen- abklärung an einen Augenarzt überwiesen werden. Zu den möglichen Ursachen ge- hören Katarakte, Glaukome oder seltene Erkrankungen wie die zentrale seröse Cho- rioretinopathie, die nach der systemischen und topischen Therapie mit Corticostero- iden berichtet wurden.

Ausscheidung von Granulat

Da der innere Teil der Körnchen nach Frei- setzung des Wirkstoffs nicht vom Darm re- sorbiert wird, sind im Stuhl manchmal Gra- nulatreste sichtbar. Dies bedeutet nicht, dass das Arzneimittel seine Wirkung nicht entfaltet hat, und der Patient sollte deshalb keine zusätzliche Dosis einnehmen.

Ernährung über transnasale Magensonde Alkindi Granulat ist nicht zur nasogastralen Anwendung geeignet, da es die Sonde blockieren kann.

Hydrocortison wird über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die als CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren wirken, kann daher zu unerwünschten Ver- änderungen in der Serumkonzentration von Alkindi und zum Risiko von Nebenwirkun- gen, insbesondere einer adrenalen Krise, führen. Bei der Anwendung solcher Arznei- mittel ist vermutlich eine Dosisanpassung erforderlich und die Patienten sollten eng- maschig überwacht werden.

Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren und bei denen die Dosis von Alkindi möglicher- weise erhöht werden muss, sind unter an- derem:

• Antikonvulsiva: Phenytoin, Carbamazepin und Oxcarbazepin

• Antibiotika: Rifampicin und Rifabutin

• Barbiturate einschließlich Phenobarbital und Primidon

• Antiretrovirale Arzneimittel: Efavirenz und Nevirapin

  Arzneimittel/Substanzen, die CYP3A4 hemmen und bei denen die Dosis von Al- kindi möglicherweise reduziert werden muss, sind unter anderem:

• Antimykotika: Itraconazol, Posaconazol,

  Voriconazol

• Antibiotika: Erythromycin und Clarithro- mycin

• Antiretrovirale Arzneimittel: Ritonavir

• Grapefruitsaft

• Lakritz

  Alkindi 0,5 mg/-, 1 mg/-, 2 mg/-, 5 mg Granulat

  zur Entnahme aus Kapseln

Schwangerschaft

Hydrocortison kann als Ersatztherapie während der Schwangerschaft angewen- det werden. Hydrocortison wird vorzugs- weise durch plazentare 11βHSD2 zu inakti- vem Cortison metabolisiert, wodurch die fetale Exposition reduziert wird. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass eine Hy- drocortisonersatztherapie bei schwangeren Frauen mit negativen Auswirkungen für den Fetus assoziiert ist..

Tierexperimentelle Studien haben eine Re- produktionstoxizität von Corticosteroiden gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Hydrocortison kann als Ersatztherapie während der Stillzeit angewendet werden. Hydrocortison geht in die Muttermilch über. Die bei der Hydrocortisonersatztherapie verwendeten Hydrocortisondosen haben vermutlich jedoch keine klinisch signifi- kanten Auswirkungen auf das Kind.

Fertilität

Zu den möglichen Auswirkungen von Alkin- di auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

Alkindi hat keinen oder einen vernachläs- sigbaren Einfluss auf die Fähigkeit, Ge- schick erfordernde Aufgaben (z. B. Fahrrad fahren) auszuführen oder Maschinen zu bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Insgesamt 30 gesunde (jedoch Dexame- thason-supprimierte) erwachsene männ- liche Probanden in zwei Phase-I-Studien sowie 24 pädiatrische Patienten mit Neben- niereninsuffizienz in zwei Phase-III-Studien wurden mit Alkindi behandelt. In keiner der Studien traten irgendwelche Nebenwirkun- gen oder adrenalen Krisen auf.

In der klinischen Praxis waren die meisten Nebenwirkungen vorübergehend und selbstlimitierend, adrenale Krisen wurden jedoch bei der Umstellung von anderen Hydrocortisonpräparaten beobachtet. Da- her wird eine Überwachung der Patienten während der Umstellung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Fachliteratur bei erwachsenen Patien- ten unter anderen Hydrocortison-haltigen Arzneimitteln berichtet, wenn diese als Er- satztherapie bei Nebenniereninsuffizienz gegeben wurden; die Häufigkeit ist nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 – Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Wenn ein Patient von einer anderen Hydro- cortisonformulierung auf Alkindi umgestellt wird, kann eine ungenaue Dosierung, die bei anderen oralen Hydrocortisonformulie- rungen möglich ist, einen relativen Abfall der Hydrocortisonexposition unter der glei- chen nominalen Dosis hervorrufen, was zu Symptomen einer Nebenniereninsuffizienz wie Müdigkeit, übermäßigem Schlafen und Trinkschwäche bzw. zu einer adrenalen Krise führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Bei historischen Kohorten erwachsener Patienten, die seit ihrer Kindheit gegen AGS behandelt werden, wurden eine ver- ringerte Knochenmineraldichte und eine erhöhte Frakturhäufigkeit sowie Wachs- tumsverzögerungen beobachtet (siehe Ab- schnitt 4.4). Es ist unklar, ob diese mit dem aktuellen Hydrocortison-Ersatzregime im Zusammenhang stehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefor- dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir- kung über anzuzeigen an: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kie- singer-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de .

In seltenen Fällen wurden nach einer Über- dosierung von Hydrocortison eine akute Toxizität und/oder Todesfälle berichtet. Ein Antidot existiert nicht. Bei durch chronische Vergiftung verursachten Reaktionen ist ver- mutlich keine Behandlung erforderlich, es sei denn der Patient leidet an einer Erkran- kung, die ihn besonders anfällig für negative Effekte von Hydrocortison macht. In die- sem Fall sollte bei Bedarf eine systemati- sche Behandlung eingeleitet werden.

Die biologische Halbwertszeit von Hydro- cortison beträgt etwa 100 Minuten.