Midazolam-hameln 1 mg/ml Injektions-/Infusionslösung, 50 ml

Midazolam-hameln ist ein schlafinduzierendes Mittel mit kurzer Wirkungsdauer und folgen-den Indikationen:

Bei Erwachsenen:

• Analgosedierung vor und während diagnostischer oder therapeutischer Eingriffe mit oder ohne Lokalanästhetika.

• Narkose (Allgemeinanästhesie):

  • Prämedikation vor Narkoseeinleitung

  • Narkoseeinleitung

  • Sedierende Komponente einer Kombinationsnarkose

• Sedierung auf der Intensivstation

  Bei Kindern:

• Analgosedierung vor und während diagnostischer oder therapeutischer Eingriffe mit oder ohne Lokalanästhetika.

• Narkose:

  • Prämedikation vor Narkoseeinleitung

• Sedierung auf der Intensivstation

Dosierung

Standarddosierung

Midazolam ist ein stark wirksames Beruhigungsmittel, das einschleichende Dosierung und langsame Anwendung erfordert. Eine Dosistitrationsphase ist sehr zu empfehlen, um den gewünschten Sedierungsgrad entsprechend den klinischen Bedürfnissen, dem Allgemeinzu-stand, Alter und der Begleitmedikation des Patienten zu erzielen. Die Dosis bei Patienten über 60 Jahre, bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung und bei Kindern sollte vorsichtig und unter Berücksichtigung der Risikofaktoren für den ein-zelnen Patienten festgelegt werden. In der folgenden Tabelle sind Standarddosierungen auf-geführt. Weitere Einzelheiten sind dem Text im Anschluss an die Tabelle zu entnehmen.

Art der Anwendung

Dosierung für Analgosedierung

Für die Analgosedierung vor diagnostischen oder operativen Eingriffen wird Midazolam intra-venös angewendet. Die Dosierung muss individuell eingestellt und eingeschlichen werden, von einer raschen Applikation oder einer einzigen Bolusinjektion ist abzusehen. Je nach kör-perlicher Verfassung des Patienten und dem genauen Verabreichungsmodus (z.B. Injekti-onsgeschwindigkeit, verabreichte Menge) kann der Eintritt der Sedierung individuell unter-schiedlich erfolgen. Wenn erforderlich, können weitere Dosen individuell nach Bedarf gege-ben werden. Der Wirkungseintritt erfolgt etwa 2 Minuten nach der Injektion. Die maximale Wirkung wird nach etwa 5 – 10 Minuten erreicht.

Erwachsene

Die i.v. Injektion von Midazolam sollte langsam mit einer Geschwindigkeit von etwa 1mg/30 Sekunden vorgenommen werden. Bei Erwachsenen unter 60 Jahren wird die Anfangsdosis von 2 – 2,5 mg 5 – 10 Minuten vor Beginn des Eingriffs injiziert. Je nach Bedarf können wei-tere 1 mg-Dosen angewendet werden. Die Gesamtdosen betragen in der Regel im Mittel zwischen 3,5 – 7,5 mg. Eine höhere Gesamtdosis als 5 mg ist normalerweise nicht erforder-lich.

Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung muss die Anfangsdosis auf 0,5 – 1,0 mg reduziert werden und 5 – 10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Je nach Bedarf können weitere 0,5 – 1 mg-Dosen angewendet werden. Da bei diesen Patienten die maximale Wirksamkeit unter Um-ständen nicht so schnell erreicht wird, sollten weitere Midazolam-Gaben nur sehr langsam und sorgfältig erfolgen. Eine höhere Gesamtdosis als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforder-lich.

Kinder

Intravenöse Anwendung: Midazolam sollte langsam bis zum Eintreten der gewünschten kli-nischen Wirkung gesteigert werden. Die Anfangsdosis Midazolam muss über einen Zeitraum von 2 – 3 Minuten verabreicht werden. Eine Wartezeit von weiteren 2 – 5 Minuten ist erfor-derlich, um die sedierende Wirkung vor Einleitung eines Eingriffs oder einer weiteren Dosis-gabe ausreichend einschätzen zu können. Ist eine weitere Sedierung erforderlich, so ist in kleinen Dosisschritten bis zur Erreichung des gewünschten Sedierungsgrads fortzufahren. Säuglinge und Kleinkinder <5 Jahren benötigen möglicherweise wesentlich höhere Dosen (mg/kg) als ältere Kinder und Jugendliche.

• Kinder <6 Monate: Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsob-struktion und Hypoventilation. Deshalb wird die Anwendung einer Analgosedierung bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen.

• Kinder >6 Monate und <5 Jahre: Anfangsdosis 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann bis zur Erreichung des gewünschten Endpunktes erforderlich werden, die Gesamtdosis sollte aber 6 mg insgesamt nicht überschreiten. Die höheren Dosierungen können die Sedierung verlängern und das Risiko einer Hypoventilation be-dingen.

• Kinder von 6 bis 12 Jahren: Anfangsdosis 0,025 – 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg bis maximal 10mg kann erforderlich werden. Mit höheren Dosierungen können eine verlängerte Sedierung und das Risiko einer Hypoventilation verbunden sein.

• Kinder von 12 bis 16 Jahren: Dosierung wie Erwachsene

  Rektale Anwendung: Die Gesamtdosis Midazolam liegt in der Regel zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg. Die rektale Anwendung der Ampullen-/Durchstechflaschen-Lösung wird mit einem am Ende der Spritze befestigten Kunststoffapplikator durchgeführt. Ist das zu applizierende Vo-lumen zu gering, kann die Lösung mit Wasser auf bis zu 10 ml aufgefüllt werden. Die gesam-te Dosis wird auf einmal appliziert, mehrfache rektale Gaben sind zu vermeiden. Die Anwen-dung bei Kindern bis zu 6 Monaten wird aufgrund mangelnder Erfahrung mit dieser Alters-gruppe nicht empfohlen.

  Teil I

  Zusammenfassung des Dossiers

  Seite 5

  Teil I B

  1. Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SPC)

  Intramuskuläre Anwendung: Die verwendeten Dosen liegen zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg. In der Regel reicht eine Gesamtdosis bis zu 10,0 mg aus. Diese Anwendungsart ist nur in Ausnahmefällen zu wählen. Der rektalen Anwendung ist der Vorzug zu geben, da die in-tramuskuläre Verabreichung schmerzhaft für die Patienten ist.

  Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg darf die Konzentration der Midazolamlö-sung 1 mg/ml nicht überschreiten. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

  Dosierung bei Narkose Prämedikation

  Eine Prämedikation mit Midazolam kurz vor einem Eingriff führt zu einer Sedierung (Auslö-sen von Schläfrigkeit oder Benommenheit und Angstlösung) sowie einer präoperativen Be-einträchtigung des Erinnerungsvermögens. Die gleichzeitige Gabe von Midazolam und Anti-cholinergika ist möglich. In diesem Fall ist Midazolam intramuskulär oder intravenös (in eine große Muskelmasse, 20 – 60 Minuten vor Einleitung der Narkose) bzw. bei Kindern vor-zugsweise rektal (s.u.) zu verabreichen. Die Patienten müssen nach der Prämedikation engmaschig und kontinuierlich beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patien-ten unterschiedlich sein kann und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

  Erwachsene

  Zur präoperativen Sedierung und zur Abschwächung des Erinnerungsvermögens an präope-rative Ereignisse wird für körperlich stabile Erwachsene (ASA I/II) bis zu einem Alter von 60 Jahren eine Dosis von 1 – 2 mg i.v. nach Bedarf wiederholt oder intramuskulär empfohlen. Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung ist die Dosis zu reduzieren und individuell anzupassen. Die empfoh-lene intravenöse Anfangsdosis beträgt 0,5 mg und ist je nach Bedarf langsam zu steigern. Empfohlen wird eine i.m. Dosis von 0,025 bis 0.05 mg/kg. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Narkosemitteln muss die Midazolam-Dosis reduziert werden. In der Regel beträgt die Dosis 2 – 3 mg.

  Pädiatrische Patienten

  Neugeborene und Kinder bis 6 Monate

  Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monate wird aufgrund der begrenzt verfügbaren Daten nicht empfohlen.

  Kinder über 6 Monate

  Rektale Anwendung: Die gesamte Midazolamdosis, die im Normalfall 0,3 – 0,5 mg/kg be-trägt, ist 15 – 30 Minuten vor Einleitung der Narkose zu verabreichen.

  Die rektale Applikation der Ampullenlösung wird mit einem am Ende der Spritze befestigten Kunststoffapplikator durchgeführt. Ist das zu applizierende Volumen zu gering, kann die Lö-sung mit Wasser auf bis zu 10 ml aufgefüllt werden.

  Teil I

  Zusammenfassung des Dossiers

  Seite 6

  Teil I B

  1. Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SPC)

  Intramuskuläre Anwendung: Da die intramuskuläre Anwendung schmerzhaft für die Patien-ten ist, sollte sie nur in Ausnahmefällen gewählt werden. Vorzuziehen ist eine rektale An-wendung. Ein Dosisbereich von 0,08 – 0,2 mg/kg i.m. appliziertem Midazolam hat sich je-doch als sicher und wirksam erwiesen. Bei Kindern im Alter von 1 – 15 Jahren sind im Ver-hältnis zum Körpergewicht proportional höhere Dosen erforderlich als bei Erwachsenen.

  Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg sollte die Konzentration der Midazolamlö-sung 1 mg/ml nicht überschreiten. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

  Narkoseeinleitung

  Erwachsene

  Wird Midazolam zur Narkoseeinleitung vor anderen Anästhetika angewendet, so ist das An-sprechen der einzelnen Patienten sehr unterschiedlich. Die Dosis ist bis zur gewünschten Wirkung je nach Alter und klinischem Zustand des Patienten zu steigern. Soll die Narkose mit Midazolam vor oder zusammen mit der Gabe von anderen intravenösen oder Inhalati-onsanästhetika eingeleitet werden, so ist die Anfangsdosis der einzelnen Mittel deutlich zu reduzieren, in bestimmten Fällen bis auf 25% der üblichen Anfangsdosis der einzelnen Mit-tel. Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch eine schrittweise Dosiserhöhung erreicht.

  Die i.v. Einleitungsdosis Midazolam sollte allmählich und schrittweise verabreicht werden, wobei jeder Dosisschritt von max. 5 mg über 20 – 30 Sek., mit einem Zeitintervall von 2 Mi-nuten zwischen den einzelnen Dosisschritten, injiziert wird.

• Bei Erwachsenen unter 60 Jahren mit Prämedikation reicht in der Regel eine i.v. Dosis von 0,15 – 0,2 mg/kg aus. Bei Patienten <60 Jahre ohne Prämedikation kann die Dosis höher sein (0,3 bis 0,35 mg/kg i.v.). Falls zum Abschließen der Narkoseeinleitung not-wendig, können die einzelnen Dosisschritte etwa 25% der Anfangsdosis des Patienten betragen. Alternativ kann die Narkoseeinleitung mit Inhalationsanästhetika abgeschlos-sen werden. Bei Nichtansprechen kann die Dosis zur Einleitung der Narkose bis zu 0,6 mg/kg betragen, nach solch hohen Dosen kann sich die Aufwachphase jedoch verlän-gern.

• Bei Erwachsenen über 60 Jahre mit Prämedikation sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung muss die Dosis deutlich herabgesetzt werden, z.B. bis auf 0,05 – 0,15 mg/kg, bei intravenöser Verabreichung über 20 – 30 Sekunden, wobei bis zum Wirkungseintritt 2 Minuten vergehen können. Bei Patienten über 60 Jahre ohne Prämedikation ist in der Regel eine größere Menge Midazolam zur Einleitung erforderlich; empfohlen wird eine Anfangsdosis von 0,15 bis 0,3 mg/kg. Bei Patienten ohne Prämedikation mit schweren systemischen Erkrankungen oder anderen Schwächezuständen ist die zur Einleitung benötigte Midazolamdosis üblicherweise nied-riger. Eine Anfangsdosis von 0,15 bis 0,25 mg/kg reicht hier in der Regel aus.

Sedative Komponente einer Kombinationsanästhesie

Erwachsene

Soll Midazolam die sedative Komponente einer Kombinationsanästhesie sein, so erfolgt die Applikation entweder durch weitere intermittierende kleine intravenöse Gaben (Dosisbereich 0,03 – 0,1 mg/kg) oder als intravenöse Midazolam-Dauerinfusion (Dosisbereich 0,03 – 0,1 mg/kg/h), in der Regel zusammen mit Analgetika. Dosishöhe und -intervalle richten sich nach dem Ansprechen des einzelnen Patienten.

Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung sind niedrigere Erhaltungsdosen erforderlich.

Sedierung auf der Intensivstation

Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung von Midazolam mit nachfolgender Dauerinfusion oder intermittierender Bolusgabe erreicht und richtet sich nach den klinischen Bedürfnissen sowie dem körperlichen Zustand, Alter und der Begleitmedikati-on des Patienten (siehe Abschnitt 4.5).

Erwachsene

Intravenöse Bolusgabe: 0,03 – 0,3 mg/kg sind langsam und schrittweise zu verabreichen. Jeder Dosisschritt von 1 bis 2,5 mg wird über einen Zeitraum von 20-30 Sek. injiziert, zwi-schen den einzelnen Dosisschritten sollten 2 Minuten liegen. Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Bolusdosis zu reduzieren oder ganz auszulassen. Wird Midazolam mit potenten Analgetika appliziert, sollten diese zuerst verabreicht werden, damit die sedierende Wirkung von Midazolam sicher zu der durch diese Analgetika ausge-lösten Sedierung addiert werden kann.

Intravenöse Erhaltungsdosis: Die Dosis kann in einem Bereich von 0,03 – 0,2 mg/kg/h lie-gen. Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Erhaltungs-dosis zu reduzieren. Der Sedierungsgrad ist regelmäßig zu beurteilen. Bei langfristiger Se-dierung kann sich eine Gewöhnung einstellen und die Dosis muss dann unter Umständen erhöht werden.

Neugeborene und Kinder bis zu 6 Monate

Die Anfangsdosis von Midazolam als i.v. Dauerinfusion sollte bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter <32 Wochen 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/Min) bzw. bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter >32 Wochen und Kindern bis zu einem Alter von 6 Monaten 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/Min) betragen.

Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kindern bis zu einem Alter von 6 Monaten werden intravenöse Bolusgaben nicht empfohlen; um die therapeutischen Plasmaspiegel zu errei-chen, sollte vorzugsweise die Infusionsgeschwindigkeit in den ersten Stunden erhöht wer-den. Die Infusionsgeschwindigkeit ist – vor allem nach den ersten 24 Stunden – wiederholt und sorgfältig engmaschig zu beurteilen, damit die niedrigste wirksame Dosis verabreicht wird und die Möglichkeit einer Anreicherung des Arzneimittels verringert wird.

Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Kinder über 6 Monate

Bei intubierten und beatmeten Kindern ist eine i.v. Bolusgabe von 0,05 – 0,2 mg/kg langsam über mindestens 2 – 3 Minuten zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung zu ver-abreichen. Midazolam darf nicht rasch intravenös gegeben werden. Auf die Bolusgabe folgt eine i.v. Dauerinfusion von 0,06 – 0,12 mg/kg/h (1 – 2 µg/kg/Min.). Die Infusionsgeschwin-digkeit kann -falls erforderlich- erhöht oder verringert werden (in der Regel um ein Viertel der anfänglichen oder der dann folgenden Infusionsgeschwindigkeit). Ebenso ist es möglich, zur Erhöhung oder Aufrechterhaltung des gewünschten Effekts Midazolam zusätzlich i.v. anzu-wenden.

Bei Einleitung einer Midazolaminfusion bei kreislaufgeschwächten Patienten sollte die übli-che Bolusdosis in kleinen Schritten angehoben und der Patient auf hämodynamische Instabi-litäten wie z.B. Hypotonie überwacht werden. Diese Patienten sind auch anfällig für die atemdepressiven Wirkungen von Midazolam und benötigen eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung.

Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg sollte die Konzentration der Midazolamlösung 1 mg/ml nicht überschreiten. Höhere Konzentratio-nen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Anwendung bei Risikogruppen

Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kann Midazolam mit einer stärkeren und längeren Sedierung, einschließlich möglicherweise klinisch relevanter Atem- und Herz-Kreislauf-Depression, assoziiert sein. Daher sollte Mida-zolam in dieser Patientenpopulation sorgfältig dosiert und auf die gewünschte Wirkung titriert werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance

< 10ml/min) ist die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam nach einer intravenösen Einzeldosis vergleichbar mit der von gesunden Freiwilligen. Nach längerer Infusion bei Pati-enten auf der Intensivstation war die mittlere Dauer der sedierenden Wirkung bei der Patien-tengruppe mit Niereninsuffizienz jedoch beträchtlich höher, vermutlich aufgrund der Akkumu-lation von 1’-Hydroxymidazolamglucuronid. (Siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Leberinsuffizienz reduziert die Clearance von Midazolam i.v. mit einem anschließenden An-stieg der terminalen Halbwertszeit. Die klinischen Wirkungen können daher bei Patienten mit Leberfunktionsstörung stärker sein und länger anhalten. Es kann notwendig sein, die erfor-derliche Midazolam-Dosis zu reduzieren und die Vitalparameter sollten entsprechend über-wacht werden. (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Siehe oben und Abschnitt 4.4.

Überempfindlichkeit gegen Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sons-tigen Bestandteile des Arzneimittels.

Analgosedierung bei Patienten mit schwerer Ateminsuffizienz oder akuter Atemdepression.

Midazolam darf nur von erfahrenen Ärzten verabreicht werden, die über eine vollständige Einrichtung zur Überwachung und Unterstützung der Atem- und Herzkreislauf-Funktion ver-fügen, sowie von Personen, die im Erkennen und in der Behandlung von erwarteten uner-wünschten Ereignissen einschließlich respiratorischer und kardialer Reanimation besonders geschult wurden. Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen wurden berichtet, u. a.

Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Die Wahrscheinlichkeit des Eintretens dieser lebensbedrohlichen Ereignisse ist erhöht, wenn die Injektion zu rasch er-folgt, oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung als Analgosedierung bei Patienten mit eingeschränkter Atem-funktion.

Benzodiazepine werden nicht zur Primärbehandlung von psychotischen Störungen empfoh-len.

Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilati-on. Deshalb ist es in diesen Fällen unbedingt erforderlich, dass die Dosiserhöhung in kleinen Schritten bis zum Eintreten der klinischen Wirkung erfolgt und Atemfrequenz sowie Sauer-stoffsättigung sorgfältig überwacht werden.

Bei Anwendung von Midazolam zur Prämedikation muss der Patient nach Gabe des Arznei-mittels entsprechend beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unter-schiedlich ist und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Besondere Vorsicht ist bei der Gabe von Midazolam bei Risikopatienten geboten:

• Patienten über 60 Jahre

• Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung, z.B.

  • Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz

  • Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

  • Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine Enzephalopathie verursachen oder ver-schlimmern)

  • Patienten mit Herzinsuffizienz

  • Kinder, vor allem Kinder mit Herz-Kreislaufschwäche

Die Dosierung bei diesen Risikopatienten muss niedriger sein (siehe Abschnitt 4.2), außer-dem müssen sie ständig auf frühe Anzeichen von Änderungen der Vitalfunktionen überwacht werden.

Wie bei allen Substanzen mit zentral dämpfenden und/oder muskelrelaxierenden Eigen-schaften ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam bei Patienten mit Myasthenia gravis angewendet werden soll.

Gewöhnung

Es liegen Berichte über einen gewissen Wirksamkeitsverlust vor, wenn Midazolam zur Lang-zeitsedierung auf Intensivstationen verabreicht wurde.

Abhängigkeit

Wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf einer Intensivstation angewendet wird, so ist an die mögliche Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam zu denken. Das Abhängigkeitsrisiko steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung und ist außerdem höher bei Patienten mit einer Anamnese von Alkohol- bzw. Drogenabusus (siehe Abschnitt 4.8).

Entzugserscheinungen

Bei längerfristiger Behandlung mit Midazolam auf der Intensivstation kann sich eine körperli-che Abhängigkeit entwickeln. Deshalb führt ein plötzliches Absetzen der Behandlung zu Ent-zugserscheinungen. Folgende Symptome können dann auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. Bei schweren Fällen können folgende Symptome auftreten: Depersonalisierung, Taubheitsgefühl und Krib-beln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und Körperkontakt. Da die Gefahr von Entzugserscheinungen nach einem plötzlichen Absetzen der Behandlung größer ist, wird ein allmähliches Reduzieren der Arzneimitteldosis empfohlen.

Amnesie

Unter therapeutischen Dosen kann eine anterograde Amnesie auftreten (häufig ist dies sogar sehr erwünscht, z.B. vor und während operativer und diagnostischer Eingriffe), deren Dauer direkt proportional zur verabreichten Dosis ist, und für die das Risiko unter höheren Dosen zunimmt. Bei ambulanten Patienten, die nach einem Eingriff entlassen werden sollen, kann eine länger anhaltende Amnesie problematisch sein. Nach parenteraler Gabe von Mida-zolam sollten die Patienten deshalb nur in Begleitung aus dem Krankenhaus oder der ärztli-chen Praxis entlassen werden.

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie z.B. Unruhe, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (einschließlich tonischer/klonischer Krämpfe und Muskeltremor), Hyperaktivität, Feindselig-keit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angstzustände, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte Verhaltensweisen, paro-xysmale Erregung und Tätlichkeiten wurden unter Midazolam berichtet. Diese Reaktionen können unter hohen Dosen und/oder bei rascher Injektion auftreten. Die höchste Inzidenz dieser Reaktionen wurde bei Kindern und älteren Menschen beobachtet. Wenn diese Reak-tionen auftreten, sollte ein Abbruch der Behandlung mit dem Medikament in Betracht gezo-gen werden.

Veränderte Ausscheidung von Midazolam

Die Ausscheidung von Midazolam kann bei Patienten verändert sein, die CYP3A4-hemmende oder -induzierende Arzneimittel erhalten. Es kann daher eine entsprechende Anpassung der Midazolam-Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Die Midazolam-Ausscheidung kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedri-gem Herzminutenvolumen und bei Neugeborenen verzögert sein (siehe Abschnitt 5.2).

Schlafapnoe

Midazolam sollte bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom mit äußerster Vorsicht angewendet werden, und die Patienten sollten regelmäßig überwacht werden.

Früh- und Neugeborene:

Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Apnoe ist äußerste Vorsicht geboten, wenn Frühge-borene oder ehemals Frühgeborene ohne Intubation sediert werden sollen. In diesen Fällen ist eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung erforderlich.

Bei Neugeborenen ist eine rasche Injektionsgeschwindigkeit zu vermeiden.

Die Organfunktionen von Neugeborenen sind reduziert bzw. nicht ausgereift, außerdem sind diese Kinder anfällig für die ausgeprägten und nachhaltigen Atemwegseffekte von Mida-zolam.

Bei Kindern mit Herzkreislaufschwäche wurden unerwünschte hämodynamische Wirkungen beobachtet; bei dieser Patientengruppe ist deshalb eine rasche intravenöse Gabe zu ver-meiden.

Kinder unter 6 Monaten:

In dieser Altersgruppe ist Midazolam nur zur Sedierung auf der Intensivstation angezeigt. Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilati-on, daher muss die Dosiserhöhung bis zur klinischen Wirkung in kleinen Schritten erfolgen. Außerdem ist eine sorgfältige Überwachung der Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung uner-lässlich (siehe auch Abschnitt „Früh- und Neugeborene“ weiter oben).

Gleichzeitige Einnahme von Alkohol / ZNS-dämpfenden Substanzen:

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam mit Alkohol bzw. ZNS-dämpfenden Substanzen sollte vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung kann die klinischen Wirkungen von Midazolam verstärken und möglicherweise zu schwerer Sedierung, die Koma oder Tod aus-lösen kann, oder klinisch relevanter Atemdepression führen (siehe Abschnitt 4.5).

Alkohol- oder Drogenabusus in der Anamnese:

Bei Patienten mit einer Anamnese von Alkohol- oder Drogenabusus ist die Anwendung von Midazolam, wie auch von anderen Benzodiazepinen, zu vermeiden.

Risiken durch eine gleichzeitige Anwendung mit Opioiden:

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam-hameln und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Ver-schreibung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel wie Midazolam-hameln zusammen mit Opioiden nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Ver-schreibung von Midazolam-hameln zusammen mit Opioiden für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosierungsempfehlung in Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patien-ten und deren Bezugspersonen (falls zutreffend) über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Entlassungskriterien:

Nach Verabreichung von Midazolam sollten Patienten das Krankenhaus oder die Arztpraxis erst verlassen, wenn es der behandelnde Arzt für angebracht hält und auch nur, wenn sie von einem Betreuer begleitet werden. Es wird empfohlen, dass der Patient nach der Entlas-sung nach Hause begleitet wird.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Midazolam wird durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert.

CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren haben die Fähigkeit, die Plasmakonzentrationen zu er-höhen bzw. zu erniedrigen, weshalb die Wirkungen von Midazolam entsprechende Dosisan-passungen erfordern.

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind bei oraler Gabe von Midazolam im Vergleich zur i.v. Anwendung stärker ausgeprägt, vor al-lem da CYP3A4 auch im oberen Magen-Darm-Trakt vorhanden ist. Beim oralen Applikati-onsweg werden sowohl die systemische Clearance als auch die Verfügbarkeit geändert, während beim parenteralen Applikationsweg nur eine Änderung in der systemischen Clearance erfolgt.

Nach einer intravenösen Einzelgabe von Midazolam wird die Auswirkung auf die maximale klinische Wirkung aufgrund der CYP3A4-Hemmung gering sein, während es zu einer länge-ren Wirkungsdauer kommen kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmaß als auch die Dauer der Wirkung erhöht.

Es liegen keine Studien zur CYP3A4-Modulierung der Pharmakokinetik von Midazolam nach rektaler und intramuskulärer Anwendung vor. Es ist davon auszugehen, dass die Wechsel-wirkungen für den rektalen Applikationsweg weniger ausgeprägt sind als für den oralen Weg, da der Magen-Darm-Trakt umgangen wird, während die Wirkungen einer CYP3A4-Modulation nach i.m. Gabe sich nicht wesentlich von denen unterscheiden sollten, die unter Midazolam i.v. beobachtet werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einem CYP3A4-Hemmer kann die klinische Wirkung von Midazolam stärker und auch länger anhaltend sein, und es kann eine geringere Dosis erforderlich sein. Es wird daher empfohlen, die klinischen Wirkungen und Vitalzeichen wäh-rend der Anwendung von Midazolam sorgfältig zu überwachen, wobei zu berücksichtigen ist, dass sie nach gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4-Hemmers ausgeprägter sein und länger anhalten können. Es ist auch zu beachten, dass die Verabreichung höherer Dosierungen oder Dauerinfusionen von Midazolam bei Patienten, die mit starken CYP3A4-Hemmern be-handelt werden – z.B. auf der Intensivstation – zu lang andauernden hypnotischen Effekten, verzögerter Genesung und Atemdepression führen kann, weshalb Dosisanpassungen erfor-derlich sind. Wenn Midazolam gleichzeitig mit einem CYP3A-Induktor verabreicht wird, kann seine Wirkung schwächer und kürzer sein, und eine höhere Dosis kann benötigt werden.

Hinsichtlich der Induktion ist zu beachten, dass der Prozess der Induktion mehrere Tage be-nötigt, um seine maximale Wirkung zu erreichen, und auch wieder einige Tage, um abzuklin-gen. Man geht davon aus, dass eine kurzfristige Behandlung mit einem Induktor zu weniger offensichtlichen Arzneimittelwechselwirkungen mit Midazolam führt. Bei starken Induktoren kann jedoch selbst nach kurzzeitiger Behandlung eine deutliche Induktion nicht ausge-schlossen werden.

Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht be-kannt.

Arzneimittel, die CYP3A hemmen

Azol-Antimykotika

• Ketoconazol bewirkte eine fünffache Erhöhung der Plasmakonzentration von intrave-nös verabreichtem Midazolam, während die terminale Halbwertszeit um etwa das

  Teil I

  Zusammenfassung des Dossiers

  Seite 13

  Teil I B

  1. Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SPC)

  Dreifache zunahm. Parenteral sollte Midazolam nur auf einer Intensivstation oder ähnlicher Einrichtung zusammen mit dem starken CYP3A-Hemmer Ketoconazol ver-abreicht werden, damit die engmaschige klinische Überwachung im Falle einer Atemdepression bzw. verlängerten Sedierung sichergestellt ist. Besonders wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird, ist eine stufenweise Dosierung und Dosisanpassung in Betracht zu ziehen. Die gleiche Empfehlung gilt auch für andere Azol-Antimykotika (siehe unten), da eine erhöhte sedierende Wir-kung von Midazolam i.v., wenngleich weniger ausgeprägt, gemeldet wurden.

• Voriconazol bewirkte eine dreifache Erhöhung der Plasmakonzentration von intrave-nös verabreichtem Midazolam, während seine Eliminations-Halbwertszeit um etwa das Dreifache zunahm.

• Sowohl Fluconazol als auch Itraconazol erhöhten die Plasmakonzentration von intra-venös verabreichtem Midazolam um das Zwei- bis Dreifache, bei gleichzeitigem An-stieg der terminalen Halbwertszeit um das 2,4-fache für Itraconazol und 1,5-fache für Fluconazol.

• Posaconazol erhöhte die Plasmakonzentration von intravenös verabreichtem Mida-zolam um etwa das Zweifache.

Es sollte bedacht werden, dass bei oraler Gabe von Midazolam dessen Aufnahme wesent-lich höher ist als oben angegeben, vor allem bei Verabreichung zusammen mit Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol.

Midazolam-Ampullen/Durchstechflaschen sind nicht für die orale Verabreichung ge-eignet.

Makrolid-Antibiotika

• Erythromycin führte zu einer etwa 1,6- bis 2-fachen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von intravenös verabreichtem Midazolam bei gleichzeitiger Erhöhung der terminalen Halb-wertszeit von Midazolam um das 1,5- bis 1,8-fache.

• Clarithromycin erhöhte die Plasmakonzentrationen von Midazolam um das bis zu 2,5-fache, verbunden mit einer 1,5- bis 2-fachen Erhöhung der Halbwertszeit.

  Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam

  • Telithromycin erhöhte die Plasmaspiegel von oralem Midazolam um das 6-fache.

  • Roxithromycin: Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Roxithromy-cin mit Midazolam i.v. vor. Die geringe Wirkung auf die terminale Halbwertszeit von oral verabreichten Midazolam-Tabletten, nämlich eine Erhöhung um 30%, lässt je-doch vermuten, dass die Wirkung von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam gering ist.

    Intravenöse Anästhetika

  • Intravenöses Propofol erhöhte die AUC und die Halbwertzeit von intravenösem Mida-zolam um das 1,6-fache.

    Protease-Hemmer

  • Saquinavir und andere Protease-Hemmer des humanen Immundefizienzvirus (HIV): Die gleichzeitige Verabreichung mit Protease-Hemmern kann zu einem deutlichen Anstieg der Midazolam-Konzentration führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ri-tonavir verstärktem Lopinavir nahm die Plasmakonzentration von intravenös verab-

    Teil I

    Zusammenfassung des Dossiers

    Seite 14

    Teil I B

    1. Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SPC)

    reichtem Midazolam um das 5,4-fache zu, mit einem ähnlichen Anstieg der termina-len Halbwertszeit. Wenn Midazolam parenteral als Begleitmedikation zu HIV-Protease-Hemmern verabreicht wird, sollte die Behandlung entsprechend der Be-schreibung für Azol-Antimykotika (siehe Ketoconazol) im vorherigen Abschnitt erfol-gen.

  • Protease-Hemmer des Hepatitis-C-Virus (HCV): Boceprevir und Telaprevir verringern die Midazolam-Clearance. Dieser Effekt führte zu einem 3,4-fachen Anstieg der AUC von Midazolam nach i. v.-Verabreichung und verlängerte seine Eliminationshalb-wertszeit von Midazolam um das 4-fache.

    Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam

    Basierend auf den Daten für andere CYP3A4-Hemmer geht man davon aus, dass die Plas-makonzentrationen von Midazolam nach oraler Gabe erheblich höher sind. Protease-Hemmer dürfen daher nicht gleichzeitig mit oral gegebenem Midazolam angewendet werden.

    Kalziumkanalblocker

• Diltiazem: Eine Einzelgabe Diltiazem an Patienten, die sich einer Koronararterienbypass-Operation unterziehen, erhöht die Plasmakonzentration von intravenös verabreichtem Mida-zolam um etwa 25% und verlängert die terminale Halbwertszeit um 43%. Dieser Wert war kleiner als die 4-fache Zunahme, die nach oraler Einnahme von Midazolam beobachtet wur-de.

  Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam

• Verapamil erhöhte die Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 3-fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam erhöhte sich um 41%.

  Sonstige Arzneimittel/Phytopharmaka

  • Atorvastatin führte zu einem 1,4-fachen Anstieg der Plasmakonzentration von Mida-zolam i.v. im Vergleich zur Kontrollgruppe.

  • Intravenöses Fentanyl ist ein schwacher Inhibitor der Midazolam-Elimination: AUC und Halbwertszeit von IV-Midazolam zeigten unter Fentanyl eine Erhöhung um das 1,5-fache.

    Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam

  • Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentrationen von oral verabreichtem Midazolam um das 4,6-fache, verbunden mit einer 1,6-fachen Erhöhung der Halbwertszeit.

  • Aprepitant erhöhte ab 80 mg/Tag dosisabhängig die Plasmakonzentrationen von oral verabreichtem Midazolam um das 3,3-fache, verbunden mit einer 2-fachen Erhöhung der Halbwertszeit.

    Arzneimittel, die CYP3A induzieren

  • Rifampicin senkte die Plasmakonzentration von intravenös verabreichtem Midazolam nach 7-tägiger Behandlung mit Rifampicin 600mg/Tag um etwa 60%. Die terminale Halbwertszeit nahm um etwa 50–60% ab.

  • Ticagrelor ist ein schwacher CYP3A-Induktor und hat nur geringe Auswirkungen auf die Exposition gegenüber intravenös verabreichtem Midazolam (-12%) und 4-Hydroxymidazolam (-23%).

    Teil I

    Zusammenfassung des Dossiers

    Seite 15

    Teil I B

    1. Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SPC)

    Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam

  • Rifampicin verringerte die Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam bei gesunden Probanden um 96 %, seine psychomotorischen Effekte waren fast völ-lig verschwunden.

  • Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamazepin oder Phenytoin führten zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von oral verabreichtem Mida-zolam um bis zu 90% und einer Verkürzung der Halbwertszeit von 60%.

  • Die sehr starke CYP3A4-Induktion nach Mitotan oder Enzalutamid führte zu einer ausgeprägten und langanhaltenden Senkung des Midazolamspiegels bei Krebspati-enten. Die AUC von oral verabreichtem Midazolam wurde auf 5% und 14% der Nor-malwerte verringert.

  • Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verringern die AUC der Ausgangsverbindung um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4–5-fache Erhöhung des Verhältnisses des aktiven Metaboliten (1'-Hydroxymidazolam) zur Ausgangsverbindung, deren klinische Bedeutung jedoch un-bekannt ist.

  • Vermurafenib moduliert CYP-Isoenzyme und führt zu einer geringfügigen Induktion von CYP3A4: Die Verabreichung von Mehrfachdosen führte zu einem mittleren Rückgang der oralen Midazolam-Exposition um 32% (bis zu 80% bei einzelnen Per-sonen).

    Phytopharmaka und Lebensmittel

• Johanniskraut senkte die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 20-40%, verbun-den mit einer Verkürzung der terminalen Halbwertszeit von etwa 15-17%. Die Induktion von CYP3A4 variiert je nach Johanniskrautextrakt.

  Zusätzliche Informationen über orales Midazolam

  Quercetin (auch in Ginkgo biloba enthalten) und Panax-Ginseng besitzen beide eine schwa-che enzyminduzierende Wirkung und reduzierten die Exposition gegenüber Midazolam nach der oralen Verabreichung um etwa 20-30%.

  Akute Proteinverdrängung

  • Valproinsäure: Eine erhöhte Konzentration von freiem Midazolam durch Verdrängung von Plasmaproteinbindungsstellen durch Valproinsäure kann nicht ausgeschlossen werden, doch die klinische Relevanz einer solchen Interaktion ist unbekannt.

  Pharmakodynamische Wechselwirkungen

  Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam mit anderen Sedativa/Hypnotika und ZNS-dämpfenden Arzneimitteln, einschließlich Alkohol, führt voraussichtlich zu verstärkter Sedie-rung und kardiorespiratorischer Depression.

  Beispiele hierfür sind unter anderem Opiatderivate (wenn sie als Analgetika, Antitussiva oder in der Substitutionstherapie eingesetzt werden), Antipsychotika, andere Benzodiazepine (bei Anwendung als Anxiolytika oder Hypnotika), Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat; sedie-rende Antidepressiva, ältere H¹-Antihistaminika und zentral wirksame Antihypertensiva.

  Teil I

  Zusammenfassung des Dossiers

  Seite 16

  Teil I B

  1. Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SPC)

  Alkohol kann die sedierende Wirkung von Midazolam deutlich verstärken. Es wird dringend empfohlen, den Konsum von Alkohol während der Einnahme von Midazolam zu meiden (siehe Abschnitt 4.4).

  Midazolam senkt die minimale alveolare Konzentration (MAC) von Inhalationsanästhetika. Opioide:

  Die gleichzeitige Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder ver-

  wandte Arzneimitteln wie Midazolam-hameln mit Opioiden erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Ab-schnitt 4.4).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichendenden Daten für eine Beurteilung der Sicherheit von Midazolam während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien ergeben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung, aber wie bei anderen Benzodiazepinen wurde Fetotoxizität beo-bachtet.

Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften für die beiden ersten Schwanger-schaftstrimester vor. Es wird vermutet, dass die Anwendung von Benzodiazepinen im ersten Trimester der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden ist.

Es wurde berichtet, dass die Anwendung von hoch dosiertem Midazolam im letzten Tri-menon der Schwangerschaft, während der Geburt oder bei Gabe zur Narkoseeinleitung bei Kaiserschnitt zu Nebenwirkungen bei Mutter und Fötus (Aspirationsgefahr bei der Mutter, Unregelmäßigkeiten der fetalen Herzfrequenz, herabgesetzte Muskelspannung, Saugschwä-che, Hypothermie und Atemdepression beim Neugeborenen) geführt hat.

Zudem können Säuglinge von Müttern, die während der letzten Schwangerschaftsphase längerfristig Benzodiazepine erhalten haben, eine körperliche Abhängigkeit entwickelt haben und daher einem gewissen Risiko Entzugserscheinungen nach der Geburt zu entwickeln, ausgesetzt sein.

Deshalb sollte Midazolam während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer dies ist eindeutig erforderlich. Es ist vorzuziehen, seine Anwendung bei einem Kaiserschnitt zu vermeiden.

Bei einer Midazolam-Gabe für geburtsnahe chirurgische Eingriffe sollte das Risiko für das Neugeborene berücksichtigt werden.

Stillzeit

Midazolam geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillenden Frauen sollte gera-ten werden, das Stillen nach der Anwendung von Midazolam für 24 Stunden zu unterbre-chen.

Sedierung, Amnesie, eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit und gestörte Muskelfunktionen können die Fähigkeit zum Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen nega-tiv beeinflussen. Bevor ein Patient Midazolam erhält, sollte er darauf hingewiesen werden, dass er nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder eine Maschine bedienen darf, bis er sich vollständig erholt hat. Der Arzt entscheidet darüber, wann diese Aktivitäten wiederauf-genommen werden können. Es wird empfohlen, dass der Patient nach der Entlassung nach Hause von jemandem begleitet wird.

Bei Schlafmangel oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit einer Beeinträchtigung der Wachsamkeit erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Nach Injektion von Midazolam wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden Neben-wirkungen berichtet.

*Diese paradoxen Arzneimittelreaktionen wurden vor allem bei Kindern und älteren Men-schen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

** Die anterograde Amnesie kann am Ende des Eingriffs noch vorliegen, und in wenigen Fäl-len wurde eine verlängerte Amnesie gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

***Es gibt Berichte über Stürze und Brüche bei Anwendern von Benzodiazepin. Das Risiko von Stürzen und Brüchen ist bei gleichzeitiger Einnahme von Beruhigungsmitteln (ein-schließlich alkoholischer Getränke) und bei älteren Menschen erhöht.

****insbesondere nach parenteraler Anwendung

Abhängigkeit:

Die Anwendung von Midazolam – auch in therapeutischen Dosen – kann zur Entwicklung von körperlicher Abhängigkeit führen. Nach längerer i.v.-Verabreichung kann das Absetzen, insbesondere das abrupte Absetzen des Produkts, mit Entzugserscheinungen einschließlich Entzugskrämpfen assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde über Missbrauch berichtet. Es sind schwere Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen aufgetreten. Lebensbedrohliche Vorfälle treten mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei Menschen mit bereits bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion auf, insbeson-dere wenn die Injektion zu schnell erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe Ab-schnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wich-tigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma-kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de an-zuzeigen.

Symptome

Wie andere Benzodiazepine führt auch Midazolam häufig zu Benommenheit, Ataxie, Dys-arthrie und Nystagmus. Eine Überdosierung von Midazolam ist bei alleiniger Einnahme des Arzneimittels selten lebensbedrohlich, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, kardiore-spiratorischer Depression und in seltenen Fällen zum Koma führen. Falls es zu einem Koma kommt, dauert dieses in der Regel einige Stunden, kann sich aber auch länger hinziehen und besonders bei älteren Patienten zyklisch verlaufen. Bei Patienten mit vorher bestehen-den Atemwegserkrankungen sind die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer ZNS-dämpfender Mittel, einschließlich Al-kohol.

Gegenmaßnahmen

Überwachung der Vitalzeichen des Patienten und, je nach klinischem Zustand des Patienten, Einleitung unterstützender Maßnahmen. Bei den Patienten kann insbesondere eine sympto-matische Behandlung der kardiorespiratorischen oder zentralnervösen Wirkungen erforder-lich sein.

Bei oraler Einnahme sollte eine weitere Resorption durch geeignete Maßnahmen, z. B. der Gabe von Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden, verhindert werden. Bei schläfrigen Patien-ten, die mit Aktivkohle behandelt werden, ist es unbedingt notwendig, die Atemwege freizu-halten. Bei einer Mehrfachintoxikation kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Dies wird jedoch nicht als eine Routinemaßnahme empfohlen.

Bei schwerer ZNS-Depression ist die Anwendung von Flumazenil, einem Benzodiazepin-Antagonisten, in Betracht zu ziehen.

Flumazenil darf nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von etwa einer Stunde müssen die Patienten, nachdem die Wirkung von Flumazenil abgeklungen ist, unter Beobachtung bleiben. Flumazenil ist bei gleichzeitiger

Anwendung von Arzneimitteln, welche die Krampfschwelle herabsetzen (z. B. trizyklische Antidepressiva), nur mit äußerster Vorsicht anzuwenden. Weitere Informationen zum be-stimmungsgemäßen Gebrauch dieses Arzneimittels finden sich in der Fachinformation von Flumazenil.