Bei Erwachsenen:

• Analgosedierung vor und während diag- nostischer oder therapeutischer Eingriffe mit oder ohne Lokalanästhetika.

• Narkose (Allgemeinanästhesie):

  • Prämedikation vor Narkoseeinleitung

  • Narkoseeinleitung

  • Sedierende Komponente einer Kom- binationsnarkose

• Sedierung auf der Intensivstation

  Bei Kindern:

• Analgosedierung vor und während diag- nostischer oder therapeutischer Eingriffe mit oder ohne Lokalanästhetika.

• Narkose:

  • Prämedikation vor Narkoseeinleitung

• Sedierung auf der Intensivstation

Dosierung

Standarddosierung

Midazolam ist ein stark wirksames Beruhi- gungsmittel, das einschleichende Dosie- rung und langsame Anwendung erfordert. Eine Dosistitrationsphase ist sehr zu emp- fehlen, um den gewünschten Sedierungs- grad entsprechend den klinischen Bedürf- nissen, dem Allgemeinzustand, Alter und der Begleitmedikation des Patienten zu er- zielen. Die Dosis bei Patienten über 60 Jah- re, bei Patienten mit reduziertem Allgemein- zustand oder chronischer Erkrankung und bei Kindern sollte vorsichtig und unter Be- rücksichtigung der Risikofaktoren für den einzelnen Patienten festgelegt werden. In der folgenden Tabelle sind Standarddosie- rungen aufgeführt. Weitere Einzelheiten sind dem Text im Anschluss an die Tabelle zu entnehmen.

Art der Anwendung

Dosierung für Analgosedierung

Für die Analgosedierung vor diagnostischen oder operativen Eingriffen wird Midazolam intravenös angewendet. Die Dosierung muss individuell eingestellt und eingeschlichen werden, von einer raschen Applikation oder

einer einzigen Bolusinjektion ist abzusehen. Je nach körperlicher Verfassung des Patien- ten und dem genauen Verabreichungsmo- dus (z. B. Injektionsgeschwindigkeit, verab- reichte Menge) kann der Eintritt der Sedie- rung individuell unterschiedlich erfolgen. Wenn erforderlich, können weitere Dosen individuell nach Bedarf gegeben werden. Der Wirkungseintritt erfolgt etwa 2 Minuten nach der Injektion. Die maximale Wirkung wird nach etwa 5 – 10 Minuten erreicht.

Erwachsene

Die i. v. Injektion von Midazolam sollte lang- sam mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 mg/30 Sekunden vorgenommen werden. Bei Erwachsenen unter 60 Jahren wird die Anfangsdosis von 2 – 2,5 mg 5 – 10 Minuten vor Beginn des Eingriffs injiziert. Je nach Bedarf können weitere 1 mg-Dosen ange- wendet werden. Die Gesamtdosen betragen in der Regel im Mittel zwischen 3,5 – 7,5 mg. Eine höhere Gesamtdosis als 5 mg ist nor- malerweise nicht erforderlich.

Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung muss die An- fangsdosis auf 0,5 – 1,0 mg reduziert wer- den und 5 – 10 Minuten vor Beginn des Ein- griffs erfolgen. Je nach Bedarf können wei- tere 0,5 – 1 mg-Dosen angewendet werden. Da bei diesen Patienten die maximale Wirk- samkeit unter Umständen nicht so schnell erreicht wird, sollten weitere Midazolam- Gaben nur sehr langsam und sorgfältig er- folgen. Eine höhere Gesamtdosis als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Kinder

Intravenöse Anwendung: Midazolam sollte langsam bis zum Eintreten der gewünsch- ten klinischen Wirkung gesteigert werden. Die Anfangsdosis Midazolam muss über ei- nen Zeitraum von 2 – 3 Minuten verabreicht werden. Eine Wartezeit von weiteren 2 – 5 Minuten ist erforderlich, um die sedierende Wirkung vor Einleitung eines Eingriffs oder einer weiteren Dosisgabe ausreichend ein- schätzen zu können. Ist eine weitere Sedie- rung erforderlich, so ist in kleinen Dosis- schritten bis zur Erreichung des gewünsch- ten Sedierungsgrads fortzufahren. Säuglin- ge und Kleinkinder < 5 Jahren benötigen möglicherweise wesentlich höhere Dosen (mg/kg) als ältere Kinder und Jugendliche.

• Kinder < 6 Monate: Kinder unter 6 Mo- naten sind besonders anfällig für Atem- wegsobstruktion und Hypoventilation. Deshalb wird die Anwendung einer Anal- gosedierung bei Kindern unter 6 Mona- ten nicht empfohlen.

• Kinder > 6 Monate und < 5 Jahre: An- fangsdosis 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Ge- samtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann bis zur Erreichung des gewünschten End- punktes erforderlich werden, die Ge- samtdosis sollte aber 6 mg insgesamt nicht überschreiten. Die höheren Dosie- rungen können die Sedierung verlängern und das Risiko einer Hypoventilation be- dingen.

• Kinder von 6 bis 12 Jahren: Anfangs- dosis 0,025 – 0,05 mg/kg. Eine Gesamt- dosis von bis zu 0,4 mg/kg bis maximal 10 mg kann erforderlich werden. Mit hö- heren Dosierungen können eine verlän-

gerte Sedierung und das Risiko einer Hypoventilation verbunden sein.

• Kinder von 12 bis 16 Jahren: Dosierung wie Erwachsene

  Rektale Anwendung: Die Gesamtdosis Midazolam liegt in der Regel zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg. Die rektale Anwendung der Ampullen-/Durchstechflaschen-Lösung wird mit einem am Ende der Spritze befestigten Kunststoffapplikator durchgeführt. Ist das zu applizierende Volumen zu gering, kann die Lösung mit Wasser auf bis zu 10 ml aufge- füllt werden. Die gesamte Dosis wird auf ein- mal appliziert, mehrfache rektale Gaben sind zu vermeiden. Die Anwendung bei Kindern bis zu 6 Monaten wird aufgrund mangelnder Erfahrung mit dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

  Intramuskuläre Anwendung: Die verwende- ten Dosen liegen zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg. In der Regel reicht eine Ge- samtdosis bis zu 10,0 mg aus. Diese An- wendungsart ist nur in Ausnahmefällen zu wählen. Der rektalen Anwendung ist der Vorzug zu geben, da die intramuskuläre Ver- abreichung schmerzhaft für die Patienten ist. Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg darf die Konzentration der Midazolam- lösung 1 mg/ml nicht überschreiten. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu ver- dünnen.

  Dosierung bei Narkose Prämedikation

  Eine Prämedikation mit Midazolam kurz vor einem Eingriff führt zu einer Sedierung (Aus- lösen von Schläfrigkeit oder Benommenheit und Angstlösung) sowie einer präoperativen Beeinträchtigung des Erinnerungsvermö- gens. Die gleichzeitige Gabe von Midazo- lam und Anticholinergika ist möglich. In diesem Fall ist Midazolam intramuskulär oder intravenös (in eine große Muskelmas- se, 20 – 60 Minuten vor Einleitung der Nar- kose) bzw. bei Kindern vorzugsweise rektal (s. u.) zu verabreichen. Die Patienten müs- sen nach der Prämedikation engmaschig und kontinuierlich beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten un- terschiedlich sein kann und Symptome ei- ner Überdosierung auftreten können.

  Erwachsene

  Zur präoperativen Sedierung und zur Ab- schwächung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse wird für körper- lich stabile Erwachsene (ASA I/II) bis zu ei- nem Alter von 60 Jahren eine Dosis von 1 – 2 mg i. v. nach Bedarf wiederholt oder intramuskulär empfohlen. Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit re- duziertem Allgemeinzustand oder chroni- scher Erkrankung ist die Dosis zu reduzie- ren und individuell anzupassen. Die emp- fohlene intravenöse Anfangsdosis beträgt 0,5 mg und ist je nach Bedarf langsam zu steigern. Empfohlen wird eine i. m. Dosis von 0,025 bis 0,05 mg/kg. Bei gleichzei- tiger Verabreichung von Narkosemitteln muss die Midazolam-Dosis reduziert wer- den. In der Regel beträgt die Dosis 2 – 3 mg.

  Pädiatrische Patienten

  Neugeborene und Kinder bis 6 Monate Die Anwendung bei Kindern unter 6 Mona- te wird aufgrund der begrenzt verfügbaren Daten nicht empfohlen.

  Kinder über 6 Monate

  Rektale Anwendung: Die gesamte Midazo- lamdosis, die im Normalfall 0,3 – 0,5 mg/kg beträgt, ist 15 – 30 Minuten vor Einleitung der Narkose zu verabreichen.

  Die rektale Applikation der Ampullenlösung wird mit einem am Ende der Spritze befes- tigten Kunststoffapplikator durchgeführt. Ist das zu applizierende Volumen zu gering, kann die Lösung mit Wasser auf bis zu 10 ml aufgefüllt werden.

  Intramuskuläre Anwendung: Da die intra- muskuläre Anwendung schmerzhaft für die Patienten ist, sollte sie nur in Ausnahme- fällen gewählt werden. Vorzuziehen ist eine rektale Anwendung. Ein Dosisbereich von 0,08 – 0,2 mg/kg i. m. appliziertem Midazo- lam hat sich jedoch als sicher und wirksam erwiesen. Bei Kindern im Alter von 1 – 15 Jahren sind im Verhältnis zum Kör- pergewicht proportional höhere Dosen er- forderlich als bei Erwachsenen.

  Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg sollte die Konzentration der Midazo- lamlösung 1 mg/ml nicht überschreiten. Hö- here Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

  Narkoseeinleitung

  Erwachsene

  Wird Midazolam zur Narkoseeinleitung vor anderen Anästhetika angewendet, so ist das Ansprechen der einzelnen Patienten sehr unterschiedlich. Die Dosis ist bis zur gewünschten Wirkung je nach Alter und kli- nischem Zustand des Patienten zu steigern. Soll die Narkose mit Midazolam vor oder zusammen mit der Gabe von anderen intra- venösen oder Inhalationsanästhetika einge- leitet werden, so ist die Anfangsdosis der einzelnen Mittel deutlich zu reduzieren, in bestimmten Fällen bis auf 25 % der üblichen Anfangsdosis der einzelnen Mittel. Der ge- wünschte Sedierungsgrad wird durch eine schrittweise Dosiserhöhung erreicht. Die i. v. Einleitungsdosis Midazolam sollte allmäh- lich und schrittweise verabreicht werden, wobei jeder Dosisschritt von max. 5 mg über 20 – 30 Sek., mit einem Zeitintervall von 2 Minuten zwischen den einzelnen Do- sisschritten, injiziert wird.

• Bei Erwachsenen unter 60 Jahren mit Prämedikation reicht in der Regel eine i. v. Dosis von 0,15 – 0,2 mg/kg aus. Bei Pa- tienten < 60 Jahre ohne Prämedikation kann die Dosis höher sein (0,3 bis 0,35 mg/kg i. v.). Falls zum Abschließen der Narkoseeinleitung notwendig, kön- nen die einzelnen Dosisschritte etwa 25 % der Anfangsdosis des Patienten be- tragen. Alternativ kann die Narkoseein- leitung mit Inhalationsanästhetika abge- schlossen werden. Bei Nichtansprechen kann die Dosis zur Einleitung der Narkose bis zu 0,6 mg/kg betragen, nach solch hohen Dosen kann sich die Aufwach- phase jedoch verlängern.

• Bei Erwachsenen über 60 Jahre mit Prä- medikation sowie bei Patienten mit redu- ziertem Allgemeinzustand oder chroni- scher Erkrankung muss die Dosis deut- lich herabgesetzt werden, z. B. bis auf 0,05 – 0,15 mg/kg, bei intravenöser Ver- abreichung über 20 – 30 Sekunden, wo- bei bis zum Wirkungseintritt 2 Minuten vergehen können. Bei Patienten über

60 Jahre ohne Prämedikation ist in der Regel eine größere Menge Midazolam zur Einleitung erforderlich; empfohlen wird eine Anfangsdosis von 0,15 bis 0,3 mg/ kg. Bei Patienten ohne Prämedikation mit schweren systemischen Erkrankungen oder anderen Schwächezuständen ist die zur Einleitung benötigte Midazolam- dosis üblicherweise niedriger. Eine An- fangsdosis von 0,15 bis 0,25 mg/kg reicht hier in der Regel aus.

Sedative Komponente einer Kombina- tionsanästhesie

Erwachsene

Soll Midazolam die sedative Komponente einer Kombinationsanästhesie sein, so er- folgt die Applikation entweder durch weitere intermittierende kleine intravenöse Gaben (Dosisbereich 0,03 – 0,1 mg/kg) oder als in- travenöse Midazolam-Dauerinfusion (Dosis- bereich 0,03 – 0,1 mg/kg/h), in der Regel zusammen mit Analgetika. Dosishöhe und

-intervalle richten sich nach dem Anspre- chen des einzelnen Patienten.

Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung sind niedrige- re Erhaltungsdosen erforderlich.

Sedierung auf der Intensivstation

Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung von Mi- dazolam mit nachfolgender Dauerinfusion oder intermittierender Bolusgabe erreicht und richtet sich nach den klinischen Bedürf- nissen sowie dem körperlichen Zustand, Alter und der Begleitmedikation des Patien- ten (siehe Abschnitt 4.5).

Erwachsene

Intravenöse Bolusgabe: 0,03 – 0,3 mg/kg sind langsam und schrittweise zu verabrei- chen. Jeder Dosisschritt von 1 bis 2,5 mg wird über einen Zeitraum von 20 – 30 Sek. injiziert, zwischen den einzelnen Dosis- schritten sollten 2 Minuten liegen. Bei Pa- tienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Bolusdosis zu re- duzieren oder ganz auszulassen. Wird Mi- dazolam mit potenten Analgetika appliziert, sollten diese zuerst verabreicht werden, da- mit die sedierende Wirkung von Midazolam sicher zu der durch diese Analgetika aus- gelösten Sedierung addiert werden kann. Intravenöse Erhaltungsdosis: Die Dosis kann in einem Bereich von 0,03 – 0,2 mg/ kg/h liegen. Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Erhaltungsdosis zu reduzieren. Der Sedie- rungsgrad ist regelmäßig zu beurteilen. Bei langfristiger Sedierung kann sich eine Ge- wöhnung einstellen und die Dosis muss dann unter Umständen erhöht werden.

Neugeborene und Kinder bis zu 6 Mo- nate

Die Anfangsdosis von Midazolam als i. v. Dauerinfusion sollte bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter < 32 Wochen 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/min) bzw. bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter

> 32 Wochen und Kindern bis zu einem Alter von 6 Monaten 0,06 mg/kg/h (1 μg/ kg/min) betragen.

Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kindern bis zu einem Alter von 6 Monaten werden intravenöse Bolusgaben nicht emp-

fohlen; um die therapeutischen Plasma- spiegel zu erreichen, sollte vorzugsweise die Infusionsgeschwindigkeit in den ersten Stunden erhöht werden. Die Infusionsge- schwindigkeit ist – vor allem nach den ers- ten 24 Stunden – wiederholt und sorgfältig engmaschig zu beurteilen, damit die nied- rigste wirksame Dosis verabreicht wird und die Möglichkeit einer Anreicherung des Arzneimittels verringert wird.

Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Kinder über 6 Monate

Bei intubierten und beatmeten Kindern ist eine i. v. Bolusgabe von 0,05 – 0,2 mg/kg langsam über mindestens 2 – 3 Minuten zur Erreichung der gewünschten klinischen Wir- kung zu verabreichen. Midazolam darf nicht rasch intravenös gegeben werden. Auf die Bolusgabe folgt eine i. v. Dauerinfusion von 0,06 – 0,12 mg/kg/h (1 – 2 μg/kg/min). Die Infusionsgeschwindigkeit kann – falls erfor- derlich – erhöht oder verringert werden (in der Regel um ein Viertel der anfänglichen oder der dann folgenden Infusionsge- schwindigkeit). Ebenso ist es möglich, zur Erhöhung oder Aufrechterhaltung des ge- wünschten Effekts Midazolam zusätzlich i. v. anzuwenden.

Bei Einleitung einer Midazolaminfusion bei kreislaufgeschwächten Patienten sollte die übliche Bolusdosis in kleinen Schritten an- gehoben und der Patient auf hämodynami- sche Instabilitäten wie z. B. Hypotonie über- wacht werden. Diese Patienten sind auch anfällig für die atemdepressiven Wirkungen von Midazolam und benötigen eine sorgfäl- tige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung.

Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kin- dern mit einem Körpergewicht unter 15 kg sollte die Konzentration der Midazolam- lösung 1 mg/ml nicht überschreiten. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu ver- dünnen.

Anwendung bei Risikogruppen

Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit einer schweren Nieren- funktionsstörung (Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min) kann Midazolam mit einer stärkeren und längeren Sedierung, ein- schließlich möglicherweise klinisch relevan- ter Atem- und Herz-Kreislauf-Depression, assoziiert sein. Daher sollte Midazolam in dieser Patientenpopulation sorgfältig do- siert und auf die gewünschte Wirkung titriert werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance

< 10 ml/min) ist die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam nach einer in- travenösen Einzeldosis vergleichbar mit der von gesunden Freiwilligen. Nach längerer Infusion bei Patienten auf der Intensivstation war die mittlere Dauer der sedierenden Wir- kung bei der Patientengruppe mit Nierenin- suffizienz jedoch beträchtlich höher, ver- mutlich aufgrund der Akkumulation von 1’-Hydroxymidazolamglucuronid. (Siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Leberinsuffizienz reduziert die Clearance von Midazolam i. v. mit einem anschließen- den Anstieg der terminalen Halbwertszeit. Die klinischen Wirkungen können daher bei

Patienten mit Leberfunktionsstörung stärker sein und länger anhalten. Es kann notwen- dig sein, die erforderliche Midazolam-Dosis zu reduzieren und die Vitalparameter sollten entsprechend überwacht werden. (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Siehe oben und Abschnitt 4.4.

Analgosedierung bei Patienten mit schwe- rer Ateminsuffizienz oder akuter Atemde- pression.

Benzodiazepine werden nicht zur Primärbe- handlung von psychotischen Störungen empfohlen.

Kinder unter 6 Monaten sind besonders an- fällig für Atemwegsobstruktion und Hypo- ventilation. Deshalb ist es in diesen Fällen unbedingt erforderlich, dass die Dosiserhö- hung in kleinen Schritten bis zum Eintreten der klinischen Wirkung erfolgt und Atemfre- quenz sowie Sauerstoffsättigung sorgfältig überwacht werden.

Bei Anwendung von Midazolam zur Präme- dikation muss der Patient nach Gabe des Arzneimittels entsprechend beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unterschiedlich ist und Sympto- me einer Überdosierung auftreten können.

Besondere Vorsicht ist bei der Gabe von Midazolam bei Risikopatienten geboten:

• Patienten über 60 Jahre

• Patienten mit reduziertem Allgemeinzu- stand oder chronischer Erkrankung, z. B. – Patienten mit chronischer Ateminsuffi-

  zienz

  • Patienten mit chronischer Niereninsuf- fizienz

  • Patienten mit Leberfunktionsstörun- gen (Benzodiazepine können bei Pa- tienten mit schwerer Leberfunktions- störung eine Enzephalopathie verur- sachen oder verschlimmern)

  • Patienten mit Herzinsuffizienz

  • Kinder, vor allem Kinder mit Herz- Kreislaufschwäche

Die Dosierung bei diesen Risikopatienten muss niedriger sein (siehe Abschnitt 4.2), außerdem müssen sie ständig auf frühe An- zeichen von Änderungen der Vitalfunktio- nen überwacht werden.

Wie bei allen Substanzen mit zentral dämp- fenden und/oder muskelrelaxierenden Ei- genschaften ist besondere Vorsicht gebo- ten, wenn Midazolam bei Patienten mit Myasthenia gravis angewendet werden soll.

Gewöhnung

Es liegen Berichte über einen gewissen Wirksamkeitsverlust vor, wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf Intensivstationen verabreicht wurde.

Abhängigkeit

Wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf einer Intensivstation angewendet wird, so ist an die mögliche Entwicklung einer kör- perlichen Abhängigkeit von Midazolam zu denken. Das Abhängigkeitsrisiko steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung und ist außerdem höher bei Patienten mit einer Anamnese von Alkohol- bzw. Drogen- abusus (siehe Abschnitt 4.8).

Entzugserscheinungen

Bei längerfristiger Behandlung mit Mida- zolam auf der Intensivstation kann sich eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Des- halb führt ein plötzliches Absetzen der Be- handlung zu Entzugserscheinungen. Folgen- de Symptome können dann auftreten: Kopf- schmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. Bei schweren Fällen können folgende Symptome auftreten: Depersonali- sierung, Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegen- über Licht, Lärm und Körperkontakt. Da die Gefahr von Entzugserscheinungen nach einem plötzlichen Absetzen der Behandlung größer ist, wird ein allmähliches Reduzieren der Arzneimitteldosis empfohlen.

Amnesie

Unter therapeutischen Dosen kann eine anterograde Amnesie auftreten (häufig ist dies sogar sehr erwünscht, z. B. vor und während operativer und diagnostischer Ein- griffe), deren Dauer direkt proportional zur verabreichten Dosis ist, und für die das Risi- ko unter höheren Dosen zunimmt. Bei am- bulanten Patienten, die nach einem Eingriff entlassen werden sollen, kann eine länger anhaltende Amnesie problematisch sein. Nach parenteraler Gabe von Midazolam sollten die Patienten deshalb nur in Beglei- tung aus dem Krankenhaus oder der ärztli- chen Praxis entlassen werden.

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie z. B. Unruhe, Agi- tiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewe- gungen (einschließlich tonischer/klonischer Krämpfe und Muskeltremor), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Ag- gressivität, Angstzustände, Alpträume, Hal- luzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte Verhal- tensweisen, paroxysmale Erregung und Tät- lichkeiten wurden unter Midazolam berichtet. Diese Reaktionen können unter hohen Do- sen und/oder bei rascher Injektion auftreten.

Die höchste Inzidenz dieser Reaktionen wur- de bei Kindern und älteren Menschen beob- achtet. Wenn diese Reaktionen auftreten, sollte ein Abbruch der Behandlung mit dem Medikament in Betracht gezogen werden.

Veränderte Ausscheidung von Mida- zolam

Die Ausscheidung von Midazolam kann bei Patienten verändert sein, die CYP3A4-hem- mende oder -induzierende Arzneimittel er- halten. Es kann daher eine entsprechende Anpassung der Midazolam-Dosis erforder- lich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Die Midazolam-Ausscheidung kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen und bei Neugeborenen verzögert sein (siehe Ab- schnitt 5.2).

Schlafapnoe

Midazolam sollte bei Patienten mit Schlaf- apnoe-Syndrom mit äußerster Vorsicht an- gewendet werden, und die Patienten soll- ten regelmäßig überwacht werden.

Früh- und Neugeborene:

Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Ap- noe ist äußerste Vorsicht geboten, wenn Frühgeborene oder ehemals Frühgeborene ohne Intubation sediert werden sollen. In diesen Fällen ist eine sorgfältige Überwa- chung von Atemfrequenz und Sauerstoff- sättigung erforderlich.

Bei Neugeborenen ist eine rasche Injek- tionsgeschwindigkeit zu vermeiden.

Die Organfunktionen von Neugeborenen sind reduziert bzw. nicht ausgereift, außer- dem sind diese Kinder anfällig für die aus- geprägten und nachhaltigen Atemwegsef- fekte von Midazolam.

Bei Kindern mit Herzkreislaufschwäche wur- den unerwünschte hämodynamische Wir- kungen beobachtet; bei dieser Patienten- gruppe ist deshalb eine rasche intravenöse Gabe zu vermeiden.

Kinder unter 6 Monaten:

In dieser Altersgruppe ist Midazolam nur zur Sedierung auf der Intensivstation angezeigt. Kinder unter 6 Monaten sind besonders an- fällig für Atemwegsobstruktion und Hypo- ventilation, daher muss die Dosiserhöhung bis zur klinischen Wirkung in kleinen Schrit- ten erfolgen. Außerdem ist eine sorgfältige Überwachung der Atemfrequenz und Sau- erstoffsättigung unerlässlich (siehe auch Abschnitt „Früh- und Neugeborene“ weiter oben).

Gleichzeitige Einnahme von Alkohol/ ZNS-dämpfenden Substanzen:

Die gleichzeitige Anwendung von Mida- zolam mit Alkohol bzw. ZNS-dämpfenden Substanzen sollte vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung kann die klini- schen Wirkungen von Midazolam verstär- ken und möglicherweise zu schwerer Se- dierung, die Koma oder Tod auslösen kann, oder klinisch relevanter Atemdepression führen (siehe Abschnitt 4.5).

Alkohol- oder Drogenabusus in der An- amnese:

Bei Patienten mit einer Anamnese von Al- kohol- oder Drogenabusus ist die Anwen- dung von Midazolam, wie auch von ande- ren Benzodiazepinen, zu vermeiden.

Risiken durch eine gleichzeitige An- wendung mit Opioiden:

Die gleichzeitige Anwendung von Mida- zolam-hameln und Opioiden kann zu Se- dierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung von sedieren- den Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel wie Midazolam-ha- meln zusammen mit Opioiden nur bei den Patienten angebracht, für die es keine al- ternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschrei- bung von Midazolam-hameln zusammen mit Opioiden für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis ver- wendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosierungsempfehlung in Ab- schnitt 4.2).

Die Patienten sollten engmaschig auf An- zeichen und Symptome von Atemdepressi- on und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und deren Bezugs- personen (falls zutreffend) über diese Symp- tome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Entlassungskriterien:

Nach Verabreichung von Midazolam sollten Patienten das Krankenhaus oder die Arzt- praxis erst verlassen, wenn es der behan- delnde Arzt für angebracht hält und auch nur, wenn sie von einem Betreuer begleitet werden. Es wird empfohlen, dass der Pa- tient nach der Entlassung nach Hause be- gleitet wird.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Midazolam wird durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert.

CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren haben die Fähigkeit, die Plasmakonzentrationen zu erhöhen bzw. zu erniedrigen, weshalb die Wirkungen von Midazolam entsprechende Dosisanpassungen erfordern.

Die pharmakokinetischen Wechselwirkun- gen mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Indukto- ren sind bei oraler Gabe von Midazolam im Vergleich zur i. v. Anwendung stärker aus- geprägt, vor allem da CYP3A4 auch im oberen Magen-Darm-Trakt vorhanden ist. Beim oralen Applikationsweg werden so- wohl die systemische Clearance als auch die Verfügbarkeit geändert, während beim parenteralen Applikationsweg nur eine Än- derung in der systemischen Clearance er- folgt.

Nach einer intravenösen Einzelgabe von Midazolam wird die Auswirkung auf die maximale klinische Wirkung aufgrund der CYP3A4-Hemmung gering sein, während es zu einer längeren Wirkungsdauer kom- men kann. Nach länger dauernder Verabrei- chung von Midazolam sind jedoch bei Vor- liegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmaß als auch die Dauer der Wirkung erhöht.

Es liegen keine Studien zur CYP3A4-Modu- lierung der Pharmakokinetik von Midazolam nach rektaler und intramuskulärer Anwen- dung vor. Es ist davon auszugehen, dass die Wechselwirkungen für den rektalen Ap- plikationsweg weniger ausgeprägt sind als für den oralen Weg, da der Magen-Darm- Trakt umgangen wird, während die Wirkun- gen einer CYP3A4-Modulation nach i.m. Gabe sich nicht wesentlich von denen un- terscheiden sollten, die unter Midazolam i. v. beobachtet werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einem CYP3A4-Hemmer kann die klinische Wir- kung von Midazolam stärker und auch län- ger anhaltend sein, und es kann eine gerin- gere Dosis erforderlich sein. Es wird daher empfohlen, die klinischen Wirkungen und Vitalzeichen während der Anwendung von Midazolam sorgfältig zu überwachen, wo- bei zu berücksichtigen ist, dass sie nach gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4-Hem- mers ausgeprägter sein und länger anhalten können. Es ist auch zu beachten, dass die Verabreichung höherer Dosierungen oder Dauerinfusionen von Midazolam bei Patien- ten, die mit starken CYP3A4-Hemmern be- handelt werden – z. B. auf der Intensivsta- tion – zu lang andauernden hypnotischen Effekten, verzögerter Genesung und Atem- depression führen kann, weshalb Dosisan- passungen erforderlich sind. Wenn Mida- zolam gleichzeitig mit einem CYP3A-Induk- tor verabreicht wird, kann seine Wirkung schwächer und kürzer sein, und eine höhe- re Dosis kann benötigt werden.

Hinsichtlich der Induktion ist zu beachten, dass der Prozess der Induktion mehrere Tage benötigt, um seine maximale Wirkung zu erreichen, und auch wieder einige Tage, um abzuklingen. Man geht davon aus, dass eine kurzfristige Behandlung mit einem In- duktor zu weniger offensichtlichen Arznei- mittelwechselwirkungen mit Midazolam führt. Bei starken Induktoren kann jedoch selbst nach kurzzeitiger Behandlung eine deutliche Induktion nicht ausgeschlossen werden.

Eine Veränderung der Pharmakokinetik an- derer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.

Arzneimittel, die CYP3A hemmen

Azol-Antimykotika

• Ketoconazol bewirkte eine fünffache Er- höhung der Plasmakonzentration von in- travenös verabreichtem Midazolam, wäh- rend die terminale Halbwertszeit um etwa das Dreifache zunahm. Parenteral sollte Midazolam nur auf einer Intensivstation oder ähnlicher Einrichtung zusammen mit dem starken CYP3A-Hemmer Ketocon- azol verabreicht werden, damit die eng- maschige klinische Überwachung im Falle einer Atemdepression bzw. verlängerten Sedierung sichergestellt ist. Besonders wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird, ist eine stu- fenweise Dosierung und Dosisanpassung in Betracht zu ziehen. Die gleiche Emp- fehlung gilt auch für andere Azol-Antimy- kotika (siehe unten), da eine erhöhte se- dierende Wirkung von Midazolam i. v., wenngleich weniger ausgeprägt, gemel- det wurden.

• Voriconazol bewirkte eine dreifache Er- höhung der Plasmakonzentration von in- travenös verabreichtem Midazolam, wäh- rend seine Eliminations-Halbwertszeit um etwa das Dreifache zunahm.

• Sowohl Fluconazol als auch Itraconazol erhöhten die Plasmakonzentration von intravenös verabreichtem Midazolam um das Zwei- bis Dreifache, bei gleichzeiti- gem Anstieg der terminalen Halbwerts- zeit um das 2,4-fache für Itraconazol und 1,5-fache für Fluconazol.

• Posaconazol erhöhte die Plasmakonzen- tration von intravenös verabreichtem Mi- dazolam um etwa das Zweifache.

  Es sollte bedacht werden, dass bei oraler Gabe von Midazolam dessen Aufnahme wesentlich höher ist als oben angegeben, vor allem bei Verabreichung zusammen mit Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol.

  Midazolam-Ampullen/Durchstechfla- schen sind nicht für die orale Verabrei- chung geeignet.

  Makrolid-Antibiotika

• Erythromycin führte zu einer etwa 1,6- bis 2-fachen Erhöhung der Plasmakon- zentrationen von intravenös verabreich- tem Midazolam bei gleichzeitiger Erhö- hung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um das 1,5- bis 1,8-fache.

• Clarithromycin erhöhte die Plasmakon- zentrationen von Midazolam um das bis zu 2,5-fache, verbunden mit einer 1,5- bis 2-fachen Erhöhung der Halbwertszeit.

  Zusätzliche Information für oral verabreich- tes Midazolam

• Telithromycin erhöhte die Plasmaspiegel von oralem Midazolam um das 6-fache.

• Roxithromycin: Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Roxithro- mycin mit Midazolam i. v. vor. Die geringe Wirkung auf die terminale Halbwertszeit von oral verabreichten Midazolam-Ta- bletten, nämlich eine Erhöhung um 30 %, lässt jedoch vermuten, dass die Wirkung von Roxithromycin auf intravenös verab- reichtes Midazolam gering ist.

  Intravenöse Anästhetika

• Intravenöses Propofol erhöhte die AUC und die Halbwertzeit von intravenösem Midazolam um das 1,6-fache.

  Protease-Hemmer

• Saquinavir und andere Protease-Hemmer des humanen Immundefizienzvirus (HIV): Die gleichzeitige Verabreichung mit Pro- tease-Hemmern kann zu einem deutli- chen Anstieg der Midazolam-Konzentra- tion führen. Bei gleichzeitiger Verabrei- chung mit Ritonavir verstärktem Lopina- vir nahm die Plasmakonzentration von intravenös verabreichtem Midazolam um das 5,4-fache zu, mit einem ähnlichen Anstieg der terminalen Halbwertszeit. Wenn Midazolam parenteral als Begleit- medikation zu HIV-Protease-Hemmern verabreicht wird, sollte die Behandlung entsprechend der Beschreibung für Azol- Antimykotika (siehe Ketoconazol) im vor- herigen Abschnitt erfolgen.

• Protease-Hemmer des Hepatitis-C-Virus (HCV): Boceprevir und Telaprevir verrin- gern die Midazolam-Clearance. Dieser Effekt führte zu einem 3,4-fachen Anstieg der AUC von Midazolam nach i. v.-Ver-

  abreichung und verlängerte seine Elimi- nationshalbwertszeit von Midazolam um das 4-fache.

  Zusätzliche Information für oral verabreich- tes Midazolam

  Basierend auf den Daten für andere CYP3A4-Hemmer geht man davon aus, dass die Plasmakonzentrationen von Mida- zolam nach oraler Gabe erheblich höher sind. Protease-Hemmer dürfen daher nicht gleichzeitig mit oral gegebenem Midazolam angewendet werden.

  Kalziumkanalblocker

• Diltiazem: Eine Einzelgabe Diltiazem an Patienten, die sich einer Koronararterien- bypass-Operation unterziehen, erhöht die Plasmakonzentration von intravenös ver- abreichtem Midazolam um etwa 25 % und verlängert die terminale Halbwertszeit um 43 %. Dieser Wert war kleiner als die 4-fa- che Zunahme, die nach oraler Einnahme von Midazolam beobachtet wurde.

  Zusätzliche Information für oral verabreich- tes Midazolam

• Verapamil erhöhte die Plasmakonzen- tration von oral verabreichtem Midazolam um das 3-fache. Die terminale Halb- wertszeit von Midazolam erhöhte sich um 41 %.

  Sonstige Arzneimittel/Phytopharmaka

• Atorvastatin führte zu einem 1,4-fachen Anstieg der Plasmakonzentration von Midazolam i. v. im Vergleich zur Kontroll- gruppe.

• Intravenöses Fentanyl ist ein schwacher Inhibitor der Midazolam-Elimination: AUC und Halbwertszeit von IV-Mida- zolam zeigten unter Fentanyl eine Erhö- hung um das 1,5-fache.

  Zusätzliche Information für oral verabreich- tes Midazolam

• Nefazodon erhöhte die Plasmakonzen- trationen von oral verabreichtem Midazo- lam um das 4,6-fache, verbunden mit ei- ner 1,6-fachen Erhöhung der Halbwerts- zeit.

• Aprepitant erhöhte ab 80 mg/Tag dosis- abhängig die Plasmakonzentrationen von oral verabreichtem Midazolam um das 3,3-fache, verbunden mit einer 2-fachen Erhöhung der Halbwertszeit.

  Arzneimittel, die CYP3A induzieren

• Rifampicin senkte die Plasmakonzentra- tion von intravenös verabreichtem Mida- zolam nach 7-tägiger Behandlung mit Rifampicin 600 mg/Tag um etwa 60 %. Die terminale Halbwertszeit nahm um etwa 50 – 60 % ab.

• Ticagrelor ist ein schwacher CYP3A-In- duktor und hat nur geringe Auswirkun- gen auf die Exposition gegenüber intra- venös verabreichtem Midazolam (−12 %) und 4-Hydroxymidazolam (−23 %).

  Zusätzliche Information für oral verabreich- tes Midazolam

• Rifampicin verringerte die Plasmakonzen- tration von oral verabreichtem Midazolam bei gesunden Probanden um 96 %, seine psychomotorischen Effekte waren fast völlig verschwunden.

• Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamazepin oder Pheny- toin führten zu einer Abnahme der Plas-

  makonzentrationen von oral verabreich- tem Midazolam um bis zu 90 % und einer Verkürzung der Halbwertszeit von 60 %.

  • Die sehr starke CYP3A4-Induktion nach Mitotan oder Enzalutamid führte zu einer ausgeprägten und langanhaltenden Sen- kung des Midazolamspiegels bei Krebs- patienten. Die AUC von oral verabreich- tem Midazolam wurde auf 5 % und 14 % der Normalwerte verringert.

  • Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwech- sels und verringern die AUC der Aus- gangsverbindung um etwa 30 %. Daraus ergibt sich eine 4 – 5-fache Erhöhung des Verhältnisses des aktiven Metaboli- ten (1‘-Hydroxymidazolam) zur Aus- gangsverbindung, deren klinische Be- deutung jedoch unbekannt ist.

  • Vermurafenib moduliert CYP-Isoenzyme und führt zu einer geringfügigen Induk- tion von CYP3A4: Die Verabreichung von Mehrfachdosen führte zu einem mittleren Rückgang der oralen Midazolam-Exposi- tion um 32 % (bis zu 80 % bei einzelnen Personen).

    Phytopharmaka und Lebensmittel

  • Johanniskraut senkte die Plasmakonzen- tration von Midazolam um etwa 20 – 40 %, verbunden mit einer Verkürzung der ter- minalen Halbwertszeit von etwa 15 – 17 %. Die Induktion von CYP3A4 variiert je nach Johanniskrautextrakt.

    Zusätzliche Informationen über orales Mida- zolam

    Quercetin (auch in Ginkgo biloba enthalten) und Panax-Ginseng besitzen beide eine schwache enzyminduzierende Wirkung und reduzierten die Exposition gegenüber Midazolam nach der oralen Verabreichung um etwa 20 – 30 %.

    Akute Proteinverdrängung

  • Valproinsäure: Eine erhöhte Konzentra- tion von freiem Midazolam durch Verdrän- gung von Plasmaproteinbindungsstellen durch Valproinsäure kann nicht ausge- schlossen werden, doch die klinische Re- levanz einer solchen Interaktion ist unbe- kannt.

Pharmakodynamische Wechselwirkun- gen

Die gleichzeitige Verabreichung von Mida- zolam mit anderen Sedativa/Hypnotika und ZNS-dämpfenden Arzneimitteln, einschließ- lich Alkohol, führt voraussichtlich zu ver- stärkter Sedierung und kardiorespiratori- scher Depression.

Beispiele hierfür sind unter anderem Opiat- derivate (wenn sie als Analgetika, Antitussi- va oder in der Substitutionstherapie einge- setzt werden), Antipsychotika, andere Ben- zodiazepine (bei Anwendung als Anxiolytika oder Hypnotika), Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat; sedierende Antidepres- siva, ältere H1-Antihistaminika und zentral wirksame Antihypertensiva.

Alkohol kann die sedierende Wirkung von Midazolam deutlich verstärken. Es wird drin- gend empfohlen, den Konsum von Alkohol während der Einnahme von Midazolam zu meiden (siehe Abschnitt 4.4).

Midazolam senkt die minimale alveolare Konzentration (MAC) von Inhalationsanäs- thetika.

Opioide:

Die gleichzeitige Anwendung von sedieren- den Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimitteln wie Midazolam- hameln mit Opioiden erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämp- fenden Wirkung. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten be- grenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine ausreichendenden Daten für eine Beurteilung der Sicherheit von Midazolam während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien ergeben keinen Hinweis auf eine teratogene Wir- kung, aber wie bei anderen Benzodiazepi- nen wurde Fetotoxizität beobachtet.

Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften für die beiden ersten Schwangerschaftstrimester vor. Es wird vermutet, dass die Anwendung von Benzo- diazepinen im ersten Trimester der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risi- ko für angeborene Fehlbildungen verbun- den ist.

Es wurde berichtet, dass die Anwendung von hoch dosiertem Midazolam im letzten Trimenon der Schwangerschaft, während der Geburt oder bei Gabe zur Narkoseein- leitung bei Kaiserschnitt zu Nebenwirkun- gen bei Mutter und Fötus (Aspirationsge- fahr bei der Mutter, Unregelmäßigkeiten der fetalen Herzfrequenz, herabgesetzte Mus- kelspannung, Saugschwäche, Hypother- mie und Atemdepression beim Neugebore- nen) geführt hat.

Zudem können Säuglinge von Müttern, die während der letzten Schwangerschafts- phase längerfristig Benzodiazepine erhal- ten haben, eine körperliche Abhängigkeit entwickelt haben und daher einem gewis- sen Risiko Entzugserscheinungen nach der Geburt zu entwickeln, ausgesetzt sein.

Deshalb sollte Midazolam während der Schwangerschaft nicht angewendet wer- den, außer dies ist eindeutig erforderlich. Es ist vorzuziehen, seine Anwendung bei einem Kaiserschnitt zu vermeiden.

Bei einer Midazolam-Gabe für geburtsnahe chirurgische Eingriffe sollte das Risiko für das Neugeborene berücksichtigt werden.

Stillzeit

Midazolam geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillenden Frauen sollte geraten werden, das Stillen nach der An- wendung von Midazolam für 24 Stunden zu unterbrechen.

schinen negativ beeinflussen. Bevor ein Patient Midazolam erhält, sollte er darauf hingewiesen werden, dass er nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder eine Ma- schine bedienen darf, bis er sich vollständig erholt hat. Der Arzt entscheidet darüber, wann diese Aktivitäten wiederaufgenom- men werden können. Es wird empfohlen, dass der Patient nach der Entlassung nach Hause von jemandem begleitet wird.

Bei Schlafmangel oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit einer Beein- trächtigung der Wachsamkeit erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Nach Injektion von Midazolam wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden Nebenwirkungen berichtet.

Siehe Tabelle auf Seite 7 Abhängigkeit:

Die Anwendung von Midazolam – auch in therapeutischen Dosen – kann zur Entwick- lung von körperlicher Abhängigkeit führen. Nach längerer i. v.-Verabreichung kann das Absetzen, insbesondere das abrupte Ab- setzen des Produkts, mit Entzugserschei- nungen einschließlich Entzugskrämpfen as- soziiert sein (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde über Missbrauch berichtet.

Es sind schwere Herz-Kreislauf-Nebenwir- kungen aufgetreten. Lebensbedrohliche Vorfälle treten mit höherer Wahrscheinlich- keit bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei Menschen mit bereits bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion auf, insbesondere wenn die Injektion zu schnell erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Wie andere Benzodiazepine führt auch Midazolam häufig zu Benommenheit, Ata- xie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Über- dosierung von Midazolam ist bei alleiniger Einnahme des Arzneimittels selten lebens-

* Diese paradoxen Arzneimittelreaktionen wurden vor allem bei Kindern und älteren Menschen be- richtet (siehe Abschnitt 4.4).

** Die anterograde Amnesie kann am Ende des Eingriffs noch vorliegen, und in wenigen Fällen wurde eine verlängerte Amnesie gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

*** Es gibt Berichte über Stürze und Brüche bei Anwendern von Benzodiazepin. Das Risiko von Stürzen und Brüchen ist bei gleichzeitiger Einnahme von Beruhigungsmitteln (einschließlich alko- holischer Getränke) und bei älteren Menschen erhöht.

Flumazenil darf nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Auf- grund der kurzen Halbwertszeit von etwa einer Stunde müssen die Patienten, nach- dem die Wirkung von Flumazenil abgeklun- gen ist, unter Beobachtung bleiben. Fluma- zenil ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Krampfschwelle herabsetzen (z. B. trizyklische Antidepressi- va), nur mit äußerster Vorsicht anzuwenden. Weitere Informationen zum bestimmungs- gemäßen Gebrauch dieses Arzneimittels finden sich in der Fachinformation von Flumazenil.