Impavido 50 mg Kapseln

Behandlung der viszeralen Leishmaniasis verursacht durch Leishmania donovani.

Behandlung der kutanen Leishmaniasis verursacht durch Leishmania brasiliensis Komplex oder Leishmania mexicana Komplex.

Dosierung

Die Dosierung von Impavido Kapseln richtet sich nach dem Körpergewicht.

Viszerale Leishmaniasis

Die tägliche Dosis für Kinder ab 3 Jahren, Jugendliche und Erwachsene beträgt 1,5 – 2,5 mg/kg Körpergewicht gemäß der nachfolgenden Tabelle:

Aus klinischen Studien liegen keine Daten für Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 9 kg und mehr als 67 kg vor. Bei Patienten mit einem Körpergewicht oberhalb von 67 kg kann unter Überwachung der Verträglichkeit eine Erhöhung der Tagesdosis auf 150 mg (3 Kapseln Impavido 50 mg) in Erwägung gezogen werden.

Kutane Leishmaniasis

Für Kinder ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg, Jugendliche und Erwachsene mit einem Körpergewicht von weniger als 45 kg beträgt die Tagesdosis 100 mg Miltefosin (2 Kapseln Impavido 50 mg).

Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 45 kg erhalten täglich 150 mg Miltefosin (3 Kapseln Impavido 50 mg).

Aus klinischen Studien mit Impavido bei kutaner Leishmaniasis liegen keine Daten für Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 30 kg vor. Eine Therapie unter Anwendung der für die viszerale Leishmaniasis empfohlenen Dosierungen kann jedoch in Erwägung gezogen werden.

Art der Anwendung

Impavido Kapseln sind zur oralen Anwendung vorgesehen.

Die Kapseln sollen zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Dosierungen von 2 - 8 Kapseln täglich sind auf 2 - 3 Einzeldosen aufzuteilen, die entweder morgens und abends oder morgens, mittags und abends eingenommen werden.

Die Behandlungsdauer beträgt 28 Tage. Immungeschwächte Patienten benötigen eventuell eine längere Behandlung (siehe Abschnitt 4.4).

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

• Bereits bestehende schwere Schädigung der Leber- oder der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

• Sjögren-Larsson-Syndrom.

• Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter, die während und bis zu 3 Monaten nach der Behandlung keine zuverlässige Verhütungsmaßnahme anwenden.

Immungeschwächte Patienten

Bei immungeschwächten Patienten darf Impavido nur nach Versagen der Standardtherapie angewendet werden, da nur begrenzte Erfahrungen mit der therapeutischen Anwendung von Impavido bei solchen Patienten vorliegen.

Impavido wurde bei 39 HIV-Patienten mit einem mittleren Körpergewicht von 59 kg (Bereich 43 – 99 kg) in einer Dosis von 100 mg pro Tag zur Behandlung einer Leishmaniasis-Koinfektion

eingesetzt, die nach einer medikamentösen Therapie wieder auftrat oder auf diese nicht ansprach. Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 55 Tagen (Medianwert: 30 Tage, Spanne 4 – 732 Tage) sprachen 25 Patienten (65 %) auf die Therapie an; von diesen zeigten 16 Patienten (43 %) eine negative Parasitologie. 22 Patienten erhielten wenigstens einen weiteren Behandlungskurs mit ähnlicher Erfolgsrate und Verträglichkeit.

Kutane Leishmaniasis verursacht durch Leishmania brasiliensis

Die Ergebnisse einer klinischen Studie bei kutaner Leishmaniasis verursacht durch Leishmania brasiliensis deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Impavido gegen diesen Krankheitserreger möglicherweise etwas geringer ist als gegen andere Leishmania-Spezies.

Leber- und Nierenfunktion

Die Behandlung mit Impavido kann zu einem Anstieg des Serumkreatinins und der Leberenzyme (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [AP]) führen. In wenigen Fällen wurde zudem über einen Anstieg der Harnsäurekonzentration im Blut berichtet, teils mit vorübergehender Gichtsymptomatik. Die Leber- und Nierenfunktion sind wöchentlich zu kontrollieren. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Abnormalität der Nierenfunktion sollte die Überwachung bis zur Normalisierung fortgeführt werden.

Patienten mit schwerer Schädigung der Leber- oder Nierenfunktion wurden nicht untersucht (siehe auch Abschnitt 4.3). Ausreichende Daten von Patienten mit leichten und mittelschweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen liegen nicht vor. Patienten mit Leberwerten (AST, ALT, AP), die 3-fach und mit Nierenwerten (Serumkreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff [Blood Urea Nitrogen, BUN]), die 1,5-fach über dem Normalbereich lagen, wurden in der klinischen Studie ausgeschlossen.

Gastrointestinale Störungen

Erbrechen und Durchfall sind mögliche Nebenwirkungen einer Therapie mit Impavido (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, bei längerem Andauern dieser Symptome für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu sorgen, um eine Dehydratation und damit die Gefahr einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion zu vermeiden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Impavido nicht einnehmen.

Männliche Fertilität

Spermatogenese

In einer klinischen Studie zur Untersuchung des Effektes von Impavido auf die Spermatogenese wurde eine Verringerung der Samenparameter (Ejakulatvolumen, Gesamtspermienzahl, Spermienkonzentration, Spermienmorphologie, Spermienmotilität) beobachtet (siehe Abschnitt 4.6).

Fortpflanzungsfähigkeit

Die Auswirkungen dieser Befunde auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit sind nicht bekannt. Bislang vorliegende begrenzte Daten zu Fortpflanzungsraten von 300 männlichen Patienten, die in klinischen Studien über 4 Wochen mit bis zu 200 mg Impavido pro Tag behandelt wurden, ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fortpflanzungsrate.

Okuläre Veränderungen

Okuläre Veränderungen sind bekannte Symptome der Leishmaniasis. In Fallberichten, hauptsächlich aus dem südasiatischen Raum, überwiegend bei der Behandlung der Post-Kala-Azar dermalen Leishmaniasis (PKDL), traten jedoch Komplikationen am Auge auf, z.B. ein- oder beidseitige Keratitis und Sehstörungen (teils dauerhaft), nachdem Miltefosin über einige Tage oder mehrere Wochen angewendet wurde. In den meisten dieser Fälle wurde Miltefosin zur Behandlung einer PKDL über einen Zeitraum von 12 Wochen angewendet, also über die zur Behandlung der viszeralen Leishmaniasis empfohlene Anwendungsdauer von 28 Tagen hinaus. Patienten, welche okuläre

Komplikationen unter Miltefosin entwickelten und mit topischen Glucocorticoiden behandelt wurden, zeigten in veröffentlichten Fallberichten eine Verbesserung der Symptome.^1,2,3

Vor Beginn der Behandlung sollten eine Augenuntersuchung erwogen und die Vorgeschichte von Augenerkrankungen erfasst werden. Im Falle einer aktuellen oder vorherigen Augenerkrankung sollten der Nutzen und die Risiken einer Behandlung mit Miltefosin sorgfältig abgewogen und, wenn möglich, der Rat eines Augenarztes eingeholt werden. Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung darüber informiert werden, dass sie im Falle von Augenproblemen (z. B. gerötete Augen, Augenschmerzen, verschwommenes Sehen) Miltefosin absetzen und unverzüglich Ihren behandelnden Arzt kontaktieren.

Falls Komplikationen im Bereich der Augen auftreten und ein Zusammenhang mit Miltefosin nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Miltefosin unverzüglich abgesetzt und ggf. eine alternative Behandlung der Leishmaniasis eingeleitet werden. Da Miltefosin eine sehr lange Halbwertszeit besitzt, kann es vorkommen, dass die okulären Veränderungen auch nach Absetzen von Miltefosin nicht ohne Behandlung abheilen. Daher sollte in diesen Fällen ein Augenspezialist hinzugezogen werden, um mögliche dauerhafte Schädigungen zu vermeiden. Siehe auch Abschnitte 4.8 und 4.9.

1 https://dx.doi.org/10.1136/bjophthalmol-2020-317325

2 https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006781

3 https://doi.org/10.1177/0049475520929822

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über Cytochrom P450 metabolisiert oder anderweitig glucuronidiert oder konjugiert werden, unwahrscheinlich sind. Jedoch kann die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit häufig verwendeten Arzneimitteln nicht völlig ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Miltefosin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Impavido ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Erbrechen und Durchfall sind sehr häufige Nebenwirkungen einer Therapie mit Impavido und können die Wirksamkeit einer oralen Kontrazeption beeinträchtigen. Die Patientin ist von ihrem Arzt dementsprechend zu informieren. Sofern erforderlich, müssen geeignete alternative kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden.

Die Patientin ist aufzufordern, sich bei jedwedem Verdacht auf Schwangerschaft unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, um einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Sofern dieser Test positiv ausfällt, müssen Arzt und Patientin die für diese Schwangerschaft bestehenden Risiken besprechen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Miltefosin in die Muttermilch übergeht. Impavido darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden, andernfalls ist während der Behandlung und für 3 Monate danach abzustillen.

Fertilität

In einer offenen, unkontrollierten, klinischen Studie mit 58 männlichen Patienten mit kutaner oder mukosaler Leishmaniose, die über 28 Tage Impavido in einer Dosierung von 2,5 mg/kg/Tag erhalten hatten, wurden die Auswirkungen von Impavido auf die Spermatogenese untersucht. Es wurde eine Verringerung der Samenparameter (Ejakulatvolumen, Gesamtspermienzahl, Spermienkonzentration, Spermienmorphologie, Spermienmotilität) beobachtet. Bei allen Parametern, mit Ausnahme der Spermienkonzentration, waren die beobachteten Verringerungen bei den meisten betroffenen Patienten reversibel und besserten sich innerhalb von 3 bis 6 Monaten. Eine Verringerung der Spermienkonzentration von > 50 % blieb bei bis zu 26 % der Patienten bestehen. Verringerungen bis zur unteren Normgrenze der Spermienkonzentration (< 20 Millionen/ml) blieben bei bis zu 8 % der Patienten bestehen. Gemäß Protokoll wurden die Samenparameter bei keinem Patienten länger als 6 Monate bestimmt. Die Auswirkung von Impavido auf die Spermatogenese kann für eine unbekannte Dauer anhalten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Serumtestosteron- oder FSH-Konzentrationen beobachtet.

In einer Beobachtungsstudie mit 33 männlichen Patienten, die Impavido erhielten, wurde über eine Verringerung des Ejakulatvolumens, vorübergehendes Fehlen von Ejakulat und Druckempfindlichkeit des Skrotums berichtet. Bei allen Patienten waren die Nebenwirkungen nach Abschluss der Therapie mit Impavido reversibel (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Die Auswirkungen dieser Befunde auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit sind nicht bekannt. Bislang vorliegende begrenzte Daten zu Fortpflanzungsraten von 300 männlichen Patienten, die in klinischen Studien über 4 Wochen mit bis zu 200 mg Impavido pro Tag behandelt wurden, ergaben jedoch keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fortpflanzungsrate.

In Studien an Ratten zeigten sich nach Behandlung mit Miltefosin Hodenatrophien und eine Beeinträchtigung der Fertilität. Diese Befunde waren innerhalb einer Erholungszeit von 10 Wochen reversibel. Siehe auch Abschnitt 5.3

Impavido kann unerwünschte Wirkungen, wie z. B. Übelkeit, verursachen, wodurch die Fähigkeit des Patienten, sich zu konzentrieren oder angemessen zu reagieren, beeinträchtigt werden kann. In solchen Fällen sollten Patienten davon absehen, Fahrzeuge zu fahren oder Maschinen zu bedienen.

Häufigste Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind vorübergehende gastrointestinale Störungen, Erbrechen, Durchfall, Übelkeit und Erhöhung der Leberenzyme und des Serumkreatinins. Diese Effekte sind in der Regel mild bis moderat und vorübergehend oder reversibel nach Therapieende und erfordern daher keinen Behandlungsabbruch oder eine Dosisreduktion.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

IMP/SPC/10&50/DE/v09 Issued: September 2024

In klinischen Studien und bei der therapeutischen Anwendung wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:

* die meisten Fälle zu Augenerkrankungen wurden bei der Behandlung einer PKDL gemeldet

6/11

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Ein spezifisches Antidot gegen Miltefosin ist nicht bekannt.

Gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust) sind im Falle einer akuten Überdosierung zu erwarten. Bei substanzieller Überdosierung können Nebenwirkungen auf Leber, Nieren- und Retinafunktion nicht ausgeschlossen werden.