Salmeterol/Fluticasonpropionat AL 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm
Salmeterol/Fluticasonpropionat AL wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab 12 Jahren.
Asthma
Salmeterol/Fluticasonpropionat AL wird angewendet für die regelmäßige Behandlung von Asthma bronchiale, bei dem die Anwendung von langwirksamen β2-Agonisten und inhalativem Kortikosteroid in Kombination angezeigt ist:
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bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und kurzwirksamen β2-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind.
oder
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bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und langwirksamen β2-Agonisten ausreichend eingestellt sind.
Chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (COPD) Salmeterol/Fluticasonpropionat AL ist angezeigt für die symptomatische Behandlung von Patienten mit COPD, mit FEV1 <60% des Normwertes (prä-bronchodilatatorisch) und wiederholt aufgetretenen Exazerbationen, die trotz regelmäßiger bronchienerweiternder Therapie signifikante Symptome aufweisen.
Dosierung
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es für den bestmöglichen Behandlungserfolg erforderlich ist, Salmeterol/Fluticasonpropionat AL täglich anzuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.
Die Patienten sollten sich regelmäßig weiterhin vom Arzt untersuchen lassen, sodass die Dosisstärke von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL, die sie erhalten, optimal bleibt und nur nach ärztlichem Rat geändert wird. Die Dosis ist auf den Patienten individuell abzustimmen und auf die niedrigste Dosis zu titrieren mit der eine effektive Symptomkontrolle aufrecht erhalten wird..
Wird unter zweimal täglicher Inhalation der niedrigsten Dosisstärke von der Kombination eine gute Symptomkontrolle erreicht, könnte der nächste Schritt darin bestehen, zu prüfen, ob ein inhalatives Kortikosteroid allein ausreichend ist. Patienten, die einen langwirksamen β2-Agonisten benötigen, könnten alternativ auf eine einmal tägliche Inhalation von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL heruntertitriert werden, wenn damit im Ermessen des Arztes eine adäquate Kontrolle des Krankheitsbildes gewährleistet ist. Im Falle der Umstellung auf eine einmal tägliche Dosierung sollten die Patienten, die in der Anamnese nächtliche Symptome aufweisen, spätabends, und die Patienten, die in der Anamnese überwiegend tagsüber Symptome aufweisen, morgens inhalieren.
Patienten sollte diejenige Dosisstärke von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL verordnet werden, welche die für den Schweregrad der Erkrankung geeignete Dosis an Fluticason-17-propionat enthält. Wenn ein Patient Dosierungen außerhalb des empfohlenen Behandlungsschemas benötigt, sollten ausreichende Dosierungen eines β2-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids verschrieben werden.
Dosierungsempfehlungen:
Asthma bronchiale
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:
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2-mal täglich 1 Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticason-17-propionat.
Bei Erwachsenen und Jugendlichen mit persistierendem mittelschwerem Asthma bronchiale (definiert als: Patienten mit täglichen Symptomen, mit täglicher Anwendung von Akutmedikation und mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung des Atemflusses), für die eine schnelle Asthmakontrolle essenziell ist, kann ein kurzzeitiger Behandlungsversuch mit Salmeterol/Fluticasonpropionat AL in Form einer initialen Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist die empfohlene Initialdosierung 2-mal täglich eine Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm Fluticason-17-propionat. Sobald eine Asthmakontrolle erreicht ist, sollte die Behandlung überprüft und abgewogen werden, ob auf die Inhalation mit einem Kortikosteroid allein reduziert werden kann. Eine regelmäßige Beurteilung der Patienten bei einer Reduzierung der Behandlung ist wichtig.
Bei Patienten, bei denen ein oder zwei Kriterien des Schweregrads nicht erfüllt waren, zeigte sich kein klarer Nutzen der Kombinationsbehandlung gegenüber einer Inhalation von Fluticason-17-propionat allein als initiale Erhaltungstherapie. Im Allgemeinen bleiben inhalative Kortikosteroide für die meisten Patienten die erste Behandlungsempfehlung.
Salmeterol/Fluticasonpropionat AL ist nicht vorgesehen für die Initialbehandlung bei leichtem Asthma bronchiale. Die Arzneimittelstärke von 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm ist für Erwachsene und Kinder mit schwerem Asthma bronchiale nicht geeignet; es wird empfohlen, die geeignete Dosierung des inhalativen Kortikosteroids festzulegen, bevor eine fixe Kombination bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale eingesetzt werden kann.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL bei Kindern im Alter unter 12 Jahren wird nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.
COPD
Erwachsene:
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2-mal täglich 1 Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticason-17-propionat.
Spezielle Patientengruppen
Es ist nicht erforderlich, die Dosierung bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion anzupassen.
Für die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zur Inhalation.
Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL, erforderliche Einweisung des Patienten
Um eine wirksame Behandlung zu erreichen, muss Salmeterol/Fluticasonpropionat AL ordnungsgemäß angewendet werden. Alle Patienten sind anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig durchzulesen und die Anwendungshinweise wie in der Packungsbeilage beschrieben zu befolgen. Der jeweilige verordnende Gesundheitsexperte muss alle Patienten im Umgang mit Salmeterol/Fluticasonpropionat AL schulen, vor allem dann, wenn die Patienten diesen Inhalator das erste Mal anwenden. Damit soll sichergestellt werden, dass sie wissen, wie der Inhalator ordnungsgemäß anzuwenden ist.
Die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL erfolgt in drei einfachen Schritten, die nachfolgend aufgeführt werden:
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Zum Öffnen des Geräts den roten Sicherheitsverschluss drücken und zum Laden einer Dosis die violette (für 50/500 Mikrogramm Stärke) Abdeckung des Mundstücks zur Seite schieben, bis ein „Klicken“ zu hören ist.
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Der Patient sollte zuerst ausatmen. Das Mundstück wird dann an den Mund gesetzt, sodass die Lippen es umschließen können. Die Dosis kann dann durch gleichmäßiges und tiefes Einatmen durch den Inhalator inhaliert werden. Anschließend sollte der Patient den Inhalator vom Mund absetzen und den Atem entweder 10 Sekunden lang oder solange es sich angenehm anfühlt anhalten.
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Der Patient ist dann anzuweisen, langsam auszuatmen und die Abdeckung wieder zu schließen, bis ein „Klicken“ zu hören ist.
Den Patienten sollte zudem geraten werden, im Anschluss an das Inhalieren den Mund mit Wasser zu spülen und dieses wieder auszuspucken und/oder die Zähne zu putzen.
Krankheitsverschlechterung
Salmeterol/Fluticasonpropionat AL darf nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen eingesetzt werden, für die ein schnell und kurz wirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalles jederzeit bei sich zu haben.
Die Patienten dürfen während einer Exazerbation oder bei signifikanter oder akuter Verschlechterung ihres Asthmas nicht auf Salmeterol/Fluticasonpropionat AL eingestellt werden.
Während der Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat AL können schwere Asthma-bezogene Nebenwirkungen und Exazerbationen auftreten. Die
Patienten sollten aufgefordert werden die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, falls die Asthma-Symptome unkontrolliert bleiben oder sich nach Behandlungsbeginn mit Salmeterol/Fluticasonpropionat AL verschlechtern.
Eine gesteigerte Notwendigkeit für die Anwendung von Relievern/Bedarfsmedikation (kurz wirksamen Bronchodilatatoren) oder ein verlangsamtes Ansprechen auf die Reliever/Bedarfsmedikation sind Anzeichen für eine Verschlechterung des Krankheitsbildes, und diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.
Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Beschwerden ist potenziell lebensbedrohlich, und der Patient muss dringend von einem Arzt untersucht werden. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis in Betracht zu ziehen.
Wenn eine Kontrolle der Asthma-Symptome erreicht ist, kann eine schrittweise Reduktion der Salmeterol/Fluticasonpropionat AL-Dosis in Erwägung gezogen werden. Während der Dosisreduktion ist eine regelmäßige Untersuchung der Patienten wichtig. Es ist die geringste wirksame Dosis von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit akuten COPD-Exazerbationen ist typischerweise eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden indiziert; infolgedessen sollten Patienten darauf hingewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich die Symptome unter Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat AL verschlechtern.
Beendigung der Therapie
Bei Asthma-Patienten sollte wegen des Risikos einer Exazerbation die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat AL nicht abrupt abgebrochen werden. Die Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht schrittweise reduziert werden.
Bei COPD-Patienten kann das Absetzen der Therapie auch mit einer Verschlechterung der Symptome verbunden sein, es sollte deshalb von einem Arzt überwacht werden.
Vorsicht bei bestimmten Erkrankungen
Wie alle kortikosteroidhaltigen Arzneimittel zur Inhalation ist Salmeterol/Fluticasonpropionat AL bei Patienten mit offener oder geschlossener Lungentuberkulose sowie bei Pilzinfektionen, viralen oder anderen Infektionen des Respirationstrakts mit Vorsicht anzuwenden. Eine entsprechende Behandlung sollte, wenn indiziert, unverzüglich eingeleitet werden.
Kardiovaskuläre Effekte
In seltenen Fällen kann Salmeterol/Fluticasonpropionat AL Herzrhythmusstörungen, z.B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und
Vorhofflimmern, sowie eine leichte vorübergehende Senkung der Serum-Kaliumwerte bei hohen therapeutischen Dosen verursachen.
Salmeterol/Fluticasonpropionat AL sollte bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen oder Herzrhythmusstörungen und bei Patienten mit Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unbehandelter Hypokaliämie oder Patienten, die für geringe Serum-Kaliumwerte anfällig sind, mit Vorsicht angewendet werden.
Hyperglykämie
Es ist sehr selten über einen Anstieg der Blutglukosespiegel berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8), und dies sollte bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Anamnese berücksichtigt werden.
Paradoxe Bronchospasmen
Wie bei anderen Inhalationsbehandlungen können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des pfeifenden Atmens und Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Paradoxe Bronchospasmen sprechen auf die Behandlung mit einem rasch wirksamen Bronchodilatator an und sollten unverzüglich behandelt werden. Die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL sollte dann sofort abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.
Beta-2-Adrenozeptor-Agonisten
Es wurde über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer β2-Agonisten-Behandlung wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen berichtet. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung ab.
Sonstige Bestandteile
Salmeterol/Fluticasonpropionat AL enthält Lactose-Monohydrat etwa 13 mg pro Einzeldosis. Diese Menge ist im Allgemeinen bei Patienten mit Lactose-Intoleranz unbedenklich. Der Bestandteil Lactose enthält geringe Mengen an Milchprotein und kann deshalb allergische Reaktionen hervorrufen.
Systemische Kortikosteroid-Effekte
Systemische Effekte können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die für einen langen Zeitraum verschrieben werden. Diese Effekte sind allerdings unter der Inhalationsbehandlung viel weniger wahrscheinlich als unter der oralen Gabe von Kortikosteroiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoides Erscheinungsbild, Nebennierenrindensuppression, Verminderung der Knochendichte, Katarakt und Glaukom ein. Seltener kommt es zu Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzuständen, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) (siehe Abschnitt „Kinder und Jugendliche“ für Informationen über systemische Effekte inhalativer Kortikosteroide bei Kindern und Jugendlichen).
Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu untersuchen und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.
Nebennierenfunktion
Die Inhalation von hohen Dosierungen inhalativer Kortikosteroide über einen längeren Zeitraum kann zu einer Nebennierenrindensuppression und zu einer akuten adrenalen Krise führen. In sehr seltenen Fällen wurde von Nebennierenrindensuppression und akuter adrenaler Krise auch bei Dosen von Fluticason-17-propionat zwischen 500 Mikrogramm und weniger als 1.000 Mikrogramm berichtet. Situationen, die möglicherweise eine akute Nebennierenkrise auslösen könnten, sind Traumata, Operationen, Infektionen oder eine schnelle Reduzierung der Dosierung. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch, wie z.B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübung, Hypoglykämie und Krampfanfälle. Während Stressperioden oder im Rahmen einer geplanten Operation sollte eine zusätzliche systemische Gabe von Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.
Die Vorteile einer Inhalationsbehandlung mit Fluticason-17-propionat sollten den Bedarf an oralen Kortikosteroiden vermindern, allerdings können Patienten, die von oralen Kortikosteroiden umgestellt werden, für einen beträchtlichen Zeitraum der Gefahr einer eingeschränkten adrenalen Reserve ausgesetzt bleiben. Daher sollten diese Patienten mit besonderer Sorgfalt behandelt und die Nebennierenfunktion sollte regelmäßig überwacht werden. Patienten, die zur Notfallbehandlung vorher hohe Dosierungen systemischer Kortikosteroide erhielten, sind ebenfalls gefährdet. Die Möglichkeit einer verbleibenden Schädigung sollte bei Notfällen oder auch elektiven Situationen, die Stress verursachen könnten, immer in Betracht gezogen und eine entsprechende Kortikosteroidbehandlung erwogen werden. Das Ausmaß der Nebennierenfunktionseinschränkung könnte es erforderlich machen, vor bestimmten Eingriffen einen Facharzt zu konsultieren.
Pneumonien bei Patienten mit COPD
Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhielten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht, doch dies konnte nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.
Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonie-Risikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.
Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Infektion mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.
Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body-Mass-Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticason-17-propionat erheblich erhöhen. Deshalb sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen. Es besteht auch ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei der Kombination von Fluticason-17-propionat mit anderen potenten CYP3A-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Gabe von systemischem Ketoconazol erhöht signifikant die systemische Exposition von Salmeterol. Dies kann zu erhöhtem Auftreten systemischer Effekte führen (z.B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen). Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Hemmern sollte deshalb vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen einer Behandlung mit Salmeterol (siehe Abschnitt 4.5).
Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. zentralseröse Chorioretinopathie (CSCR), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL bei Kindern im Alter unter 12 Jahren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren, die hohe Dosen Fluticason-17-propionat einnehmen (normalerweise ≥1.000 Mikrogramm/Tag) könnte ein besonderes Risiko bestehen. Besonders bei hohen Dosen über längere Zeiträume kann es zu systemischen Auswirkungen kommen. Mögliche systemische Wirkungen schließen Cushing-Syndrom, cushingoides Erscheinungsbild, adrenale Suppression, akuten Ausfall des Nebennierenrindenhormons und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen ein. Seltener kommt es zu Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen,
Angstzuständen, Depression oder Aggression. Eine Überweisung des Kindes oder Jugendlichen an einen pädiatrischen Lungenfacharzt sollte in Betracht gezogen werden.
Bei Kindern unter Langzeitbehandlung mit inhalierten Kortikosteroiden werden regelmäßige Kontrollen des Längenwachstums empfohlen. Die inhalierte Kortikosteroiddosis sollte auf die niedrigste, zur Kontrolle von Asthma gerade noch wirksame Dosis reduziert werden.
β-adrenerge Blocker können die Wirksamkeit von Salmeterol abschwächen oder ihr entgegenwirken. Die Anwendung von sowohl nicht selektiven als auch selektiven Beta-Blockern sollte vermieden werden, solange es nicht zwingende Gründe für ihre Anwendung gibt. Eine Therapie mit β2-Agonisten kann zu potenziell schwerwiegender Hypokaliämie führen. Besondere Vorsicht ist geboten bei akutem schwerem Asthma, da dieser Effekt durch eine begleitende Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden kann.
Die gleichzeitige Anwendung von anderen β-adrenergen Arzneimitteln kann einen potenziell additiven Effekt haben.
Fluticason-17-propionat
Unter normalen Umständen werden nach inhalativer Anwendung aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und einer hohen systemischen Clearance durch das Cytochrom CYP3A4 in Darm und Leber niedrige Plasmakonzentrationen von Fluticason-17-propionat erreicht. Daher sind durch Fluticason-17-propionat vermittelte, klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen unwahrscheinlich.
In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden mit intranasalem Fluticason-17-propionat erhöhte Ritonavir (ein hochpotenter Cytochrom-CYP3A4-Hemmer) 100 mg zweimal täglich die Plasmakonzentrationen von Fluticason-17-propionat um das mehrere Hundertfache, was zu deutlich reduzierten Kortisolkonzentrationen im Serum führte.
Für die inhalative Anwendung von Fluticason-17-propionat liegen über diese Interaktion keine Informationen vor, jedoch ist ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticason-17-propionat zu erwarten. Es wurde über Fälle von Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression berichtet. Diese Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen.
In einer kleinen Studie an gesunden Probanden erhöhte der etwas weniger starke CYP3A-Hemmer Ketoconazol die Fluticason-17-propionat-Exposition nach einer einzelnen Inhalation um 150%. Dies reduzierte, verglichen mit
Fluticason-17-propionat alleine, das Kortisol im Plasma stärker. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenten CYP3A-Hemmern, wie z.B. Itraconazol, Cobicistat-haltigen Produkten, und moderaten CYP3A-Hemmern, wie z.B. Erythromycin, ist ebenfalls eine Zunahme der systemischen Fluticason-17-propionat-Exposition und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Kombinationen sollten vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen. In diesem Fall sollten die Patienten hinsichtlich systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden.
Salmeterol
Starke CYP3A4-Hemmer
Bei 15 gesunden Probanden ergab die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (400 mg oral, einmal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhaliert, zweimal täglich) über 7 Tage eine signifikant erhöhte Plasmaexposition von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 15-fache AUC). Dies kann, verglichen mit einer Behandlung mit Salmeterol oder Ketoconazol alleine (siehe Abschnitt 4.4), zu einem erhöhten Auftreten anderer systemischer Nebenwirkungen der Salmeterolbehandlung führen (z.B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen).
Es konnten keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz, Blutglucose oder Kaliumblutwerte beobachtet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol erhöhte weder die Eliminationszhalbwertszeit von Salmeterol noch die Akkumulation von Salmeterol bei wiederholten Gaben.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol sollte vermieden werden, außer wenn die Vorteile gegenüber dem potenziell erhöhten Risiko von systemischen Nebenwirkungen einer Behandlung mit Salmeterol überwiegen. Ein ähnliches Wechselwirkungsrisiko mit anderen starken CYP3A4-Hemmern ist wahrscheinlich (z.B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir).
Moderate CYP3A4-Hemmer
Bei 15 gesunden Probanden ergab eine gleichzeitige Verabreichung von Erythromycin (500 mg oral, dreimal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhaliert, zweimal täglich) über 6 Tage eine kleine, aber statistisch nicht signifikante Erhöhung der Salmeterolexposition (1,4-fache Cmax und 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen assoziiert.
Fertilität
Es gibt keine Humandaten. Jedoch zeigten Tierstudien zeigten keine Wirkungen von Salmeterol oder Fluticason-17-propionat auf die Fertilität.
Schwangerschaft
Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Salmeterol und Fluticason-17-propionat hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach Gabe von β2-Adrenorezeptor-Agonisten und Glukokortikosteroiden gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL bei Schwangeren sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als jegliches mögliche Risiko für den Fötus.
Bei der Behandlung von Schwangeren sollte die niedrigste wirksame Dosis an Fluticason-17-propionat eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Asthmakontrolle zu gewährleisten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticason-17-propionat und deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Studien haben ergeben, dass Salmeterol, Fluticason-17-propionat und ihre Metaboliten in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden werden.
Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat AL zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Salmeterol/Fluticasonpropionat AL hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Da Salmeterol/Fluticasonpropionat AL Salmeterol und Fluticason-17-propionat enthält, können diejenigen Nebenwirkungen nach Art und Schweregrad erwartet werden, die mit jedem der beiden Wirkstoffe verbunden sind. Es gibt keinen Hinweis dafür, dass zusätzliche Nebenwirkungen nach einer gemeinsamen Anwendung der beiden Wirkstoffe auftreten.
Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Salmeterol oder Fluticason-17-propionat auftraten, sind nachfolgend aufgeführt, geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind aus den Daten der klinischen Studien abgeleitet, wobei die Inzidenz in der Placebo-Gruppe nicht berücksichtigt wurde.
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Candidiasis im Mund- und Rachenraum | Häufig |
| Pneumonie (bei COPD-Patienten) | Häufig1,3,5 | |
| Bronchitis | Häufig1,3 | |
| Candidiasis des Ösophagus | Selten | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeitsreaktionen mit den folgenden Erscheinungen: | |
| Hautallergie | Gelegentlich | |
| Angioödem (überwiegend faziales und oropharyngeales Ödem) | Selten | |
| Atemwegssymptome (Dyspnoe) | Gelegentlich | |
| Atemwegssymptome (Bronchospasmus) | Selten | |
| Anaphylaktische Reaktion einschließlich anaphylaktischer Schock | Selten | |
| Endokrine Erkrankungen | Cushing-Syndrom, cushingoides Erscheinungsbild, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung bei Kindernund Jugendlichen, Verminderung der Knochenmineraldichte | Selten4 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie | Häufig3 |
| Hyperglykämie | Gelegentlich4 | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Angstzustände | Gelegentlich |
| Schlafstörungen | Gelegentlich | |
| Verhaltensänderungen, einschließlich psychomotorische Hyperaktivität undReizbarkeit (überwiegend bei Kindern) | Selten | |
| Depression, Aggression (überwiegend bei Kindern) | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerz | Sehr häufig1 |
| Tremor | Gelegentlich | |
| Augenerkrankungen | Katarakt | Gelegentlich |
| Glaukom | Selten4 | |
| Verschwommenes Sehen | Nicht bekannt4 | |
| Herzerkrankungen | Palpitationen | Gelegentlich |
| Tachykardie | Gelegentlich | |
| Herzrhythmusstörungen (einschließlich Tachykardie supraventrikulär und Extrasystolen) | Selten | |
| Vorhofflimmern | Gelegentlich | |
| Angina pectoris | Gelegentlich | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Nasopharyngitis | Sehr häufig2,3 |
| Rachenreizung | Häufig | |
| Heiserkeit/Dysphonie | Häufig | |
| Sinusitis | Häufig1,3 | |
| Paradoxer Bronchospasmus | Selten4 | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Blutergüsse | Häufig1,3 |
| Muskelkrämpfe | Häufig | |
| Traumatische Frakturen | Häufig1,3 |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Arthralgie | Häufig |
| Myalgie | Häufig |
1 unter Placebo häufig berichtet
2 unter Placebo sehr häufig berichtet
3 in einer COPD-Studie über 3 Jahre berichtet
4 siehe Abschnitt 4.4
5 siehe Abschnitt 5.1
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer β2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen, ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung ab.
Wie bei anderen Inhalationsbehandlungen können paradoxe Bronchospasmen mit einem unmittelbaren Anstieg von pfeifendem Atmen (Giemen) und Kurzatmigkeit nach der Anwendung einhergehen. Paradoxe Bronchospasmen sprechen auf die Behandlung mit einem rasch wirksamen Bronchodilatator an und sollten unverzüglich behandelt werden. Die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL muss sofort abgebrochen werden, der Patient muss untersucht und gegebenenfalls eine alternative Behandlung begonnen werden.
Durch den Fluticason-17-propionat-Anteil können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidiasis (Soorbefall) im Mund- und Rachenraum sowie in seltenen Fällen in der Speiseröhre auftreten. Sowohl Heiserkeit als auch dem Auftreten einer Candidiasis kann vorgebeugt werden, indem nach der Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL der Mund mit Wasser ausgespült wird und/oder die Zähne geputzt werden. Bei symptomatischer Candidiasis des Mund-und Rachenraums empfiehlt sich die lokale Behandlung mit einem gegen diese Pilzerkrankung wirksamen Arzneimittel. Die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat AL sollte währenddessen fortgeführt werden.
Kinder und Jugendliche
Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoides Erscheinungsbild, adrenale Suppression und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.4) ein. Bei Kindern können auch Angstzustände, Schlafstörungen und Verhaltensänderungen einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit auftreten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
Aus klinischen Prüfungen sind keine Daten zur Überdosierung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat AL verfügbar. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den Einzelwirkstoffen aufgeführt:
Salmeterol
Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Schwindelgefühl, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat AL aufgrund einer Überdosierung des β-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, sollte die Anwendung einer geeigneten Kortikosteroid-Ersatzbehandlung in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten, daher sollte der Plasmakaliumspiegel überwacht werden. Eine Kaliumsubstitution sollte in Erwägung gezogen werden.
Fluticason-17-propionat
Akute Überdosierung: Die kurzzeitige Inhalation von höheren als den therapeutisch empfohlenen Dosierungen von Fluticason-17-propionat kann zu einer zeitweiligen Suppression der Nebennierenrindenfunktion führen. Diese erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenrindenfunktion innerhalb weniger Tage wiederhergestellt ist, wie durch Plasma-Kortisol-Messungen belegt wurde.
Chronische Überdosierung von inhaliertem Fluticason-17-propionat: Die adrenale Reserve muss überwacht werden, und die Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid kann notwendig sein. Nach erfolgter Stabilisierung sollte die Behandlung mit der empfohlenen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids fortgesetzt werden. Siehe Abschnitt 4.4: Risiko einer Nebennierenrindensuppression.
In den Fällen einer sowohl akuten als auch chronischen Überdosierung mit Fluticason-17-propionat sollte die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat AL in einer geeigneten Dosierung zur Kontrolle der Symptome weiter fortgeführt werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm
Pharmakotherapeutische Gruppe: Sympathomimetika in Kombination mit Kortikosteroiden oder anderen Mitteln, exkl. Anticholinergika.
ATC-Code: R03AK06
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen Salmeterol/Fluticasonpropionat AL enthält Salmeterol und Fluticason-17-propionat, die verschiedene Wirkmechanismen haben. Die jeweiligen Wirkmechanismen der beiden Wirkstoffe werden im Folgenden dargestellt:
Salmeterol:
Salmeterol ist ein selektiver, lang wirkender (12 Stunden) β2-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exostelle des Rezeptors bindet.
Salmeterol bewirkt mit mindestens 12 Stunden eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurz wirksame β2-Agonisten in empfohlenen Dosierungen.
Fluticason-17-propionat:
Fluticason-17-propionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine Glukokortikosteroid-antiinflammatorische Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und - exazerbationen, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikosteroidtherapie.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In den nachfolgend beschriebenen Studien (GOAL, TORCH und SMART) wurde(n) die gleiche(n) Fixdosiskombination(en) aus Salmeterolxinafoat und Fluticason-17-propionat verwendet, wobei ein bereits zugelassenes Produkt untersucht wurde. In den beschriebenen Studien wurde kein Salmeterol/Fluticasonpropionat AL verwendet.
Salmeterol/Fluticason-17-propionat - klinische Asthmastudien
Eine 12-monatige Studie („Gaining Optimal Asthma ControL“, GOAL) an 3.416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticason-17-propionat mit dem inhalativen Kortikosteroid (Fluticason-17-propionat) allein, um zu prüfen, ob die Zielkriterien des Asthmamanagements erreichbar sind. Die Dosis des inhalativen Kortikosteroids allein und die Dosis der Kombination wurden alle 12 Wochen bis zum Erreichen einer **vollständigen Asthmakontrolle oder der Maximaldosis der Studienmedikation erhöht. Die Ergebnisse von GOAL zeigten, dass unter Behandlung mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat mehr Patienten eine Asthmakontrolle erreichten als Patienten unter dem inhalativen Kortikosteroid (ICS) allein, und diese Kontrolle wurde bei einer niedrigeren Kortikosteroiddosis erreicht.
*Gute Asthmakontrolle wurde mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat schneller als mit ICS allein erreicht. Die Behandlungszeit, bis 50% der Patienten eine gute Asthmakontrolle über eine Woche erreichten, betrug bei den mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten 37 Tage. In der Subgruppe der steroid-naiven Asthmatiker betrug die Behandlungszeit bis zur guten Asthmakontrolle über eine Woche bei den mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten Patienten 23 Tage.
Die Gesamtstudienergebnisse zeigten Folgendes:
| Patienten (in Prozent), die über 12 Monate *gute Asthmakontrolle und **vollständige Asthmakontrolle erreichten | ||||
| Behandlung vor Studienbeginn | Salmeterol/Fluticason-17-propionat | Fluticason-17-propionat | ||
| Gute Kontrolle | Vollständige Kontrolle | Gute Kontrolle | Vollständige Kontrolle | |
| Keine ICS (kurzwirksame Beta-2-Agonisten allein) | 78% | 50% | 70% | 40% |
| Niedrig dosierte ICS (≤500 Mikrogramm BDP oder entsprechende Dosis einesanderen ICS/Tag) | 75% | 44% | 60% | 28% |
| Mittlere Dosis ICS (>500 -1.000 Mikrogramm BDP oder entsprechende Dosis eines anderen ICS/Tag) | 62% | 29% | 47% | 16% |
| Gemittelte Ergebnisse über die 3 Behandlungsstufen | 71% | 41% | 59% | 28% |
* Gute Asthmakontrolle; weniger als oder genau zwei Tage mit Symptom Score größer als 1 (Symptom Score 1 wird definiert als „Symptome für einen kurzen Zeitraum im Laufe des Tages“), Gebrauch von kurzwirksamen β2-Agonisten an weniger als oder genau zwei Tagen und weniger als oder genau viermal pro Woche, größer als oder genau 80% des prognostizierten mittleren morgendlichen PEF-Wertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.
** Vollständige Asthmakontrolle; keine Symptome, kein Gebrauch von kurzwirksamen β2-Agonisten, größer als oder genau 80% des prognostizierten mittleren morgendlichen PEF-Wertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.
Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm bei 2-mal täglicher Inhalation als initiale Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem persistierendem Asthma bronchiale in Betracht gezogen werden kann, wenn eine schnelle Asthmakontrolle als essenziell erachtet wird (siehe Abschnitt 4.2).
Eine doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie mit 318 Patienten ab 18 Jahren mit persistierendem Asthma untersuchte die Sicherheit und Verträglichkeit von zwei Inhalationen zweimal täglich (doppelte Dosis) Salmeterol/Fluticason-17-propionat über zwei Wochen. Die Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen jeder Stärke von Salmeterol/Fluticason-17-propionat über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen zu einem geringen
Ansteigen der β-Agonist-bezogenen Nebenwirkungen führte (Tremor; 1 Patient [1%] versus 0, Palpitationen; 6 [3%] versus 1 [<1%], Muskelkrämpfe; 6 [3%] versus 1 [<1%]) und einer ähnlichen Inzidenz von mit inhalativen Kortikosteroiden in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen (z.B. orale Candidiasis; 6 [6%] versus 16 [8%], Heiserkeit; 2 [2%] versus 4 [2%]) verglichen mit einer Inhalation zweimal täglich. Der geringe Anstieg der β-Agonist-bezogenen Nebenwirkungen sollte berücksichtigt werden, wenn der Arzt daran denkt, die Salmeterol/Fluticason-17-propionat-Dosis bei erwachsenen Patienten, die kurzfristig (bis zu 14 Tage) eine zusätzliche Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden benötigen, zu verdoppeln.
Salmeterol/Fluticason-17-propionat COPD – klinische Prüfungen TORCH war eine über 3 Jahre durchgeführte Studie zur Bewertung der Wirkung der Behandlung mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/500
Mikrogramm 2-mal täglich, Salmeterol 50 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation 2-mal täglich, Fluticason-17-propionat 500 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation 2-mal täglich oder Placebo auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit COPD. Patienten mit COPD, mit FEV1 <60% des Normwertes (präbronchodilatatorisch) bei Studienbeginn, wurden auf die doppelblinde Medikation randomisiert. Im Verlauf der Studie erhielten die Patienten die übliche COPD-Therapie mit Ausnahme von anderen inhalativen Kortikosteroiden, lang wirksamen Bronchodilatatoren und der Langzeittherapie mit systemischen Kortikosteroiden. Der Überlebensstatus nach 3 Jahren wurde bei allen Patienten, ungeachtet einer Absetzung der Studienmedikation, erhoben. Der primäre Endpunkt war die Reduktion der Gesamtmortalität nach 3 Jahren im Vergleich von Salmeterol/Fluticason-17-propionat mit Placebo.
| Placebo n = 1.524 | Salmeterol 50n = 1.521 | Fluticason-17-propionat 500n = 1.534 | Salmeterol/Flut icason-17-propionat 50/500n = 1.533 | |
| Gesamtmortalität nach 3 Jahren | ||||
| Todesfälle (%) | 231 | 205 | 246 | 193 |
| (15,2%) | (13,5%) | (16,0%) | (12,6%) | |
| Hazard Ratio | nicht | 0,879 | 1,060 | 0,825 |
| gegenüber Placebo | zutreffend | (0,73, 1,06) | (0,89, 1,27) | (0,68, 1,00) |
| (CIs) | 0,180 | 0,525 | 0,0521 | |
| p-Wert | ||||
| Hazard Ratio | nicht | 0,932 | 0,774 | nicht zutreffend |
| Salmeterol/Fluticason- | zutreffend | (0,77, 1,13) | (0,64, 0,93) | |
| 17-propionat 50/500 | 0,481 | 0,007 | ||
| gegenüber | ||||
| Einzelkomponenten | ||||
| (CIs) | ||||
| p-Wert | ||||
1 Nicht signifikanter p-Wert nach Adjustierung für 2 Zwischenanalysen des Vergleichs der primären Wirksamkeit aus einer Log-Rank-Analyse, nach Raucherstatus stratifiziert
Mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat behandelte Patienten zeigten im Verlauf von 3 Jahren einen Trend zu verbesserten Überlebensraten im Vergleich zur Placebo-Gruppe, ohne jedoch das statistische Signifikanzniveau von p ≤0,05 zu erreichen.
Der Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 3 Jahren an COPD-bedingten Ursachen verstorben sind, betrug 6,0% unter Placebo, 6,1% unter Salmeterol, 6,9% unter Fluticason-17-propionat und 4,7% unter Salmeterol/Fluticason-17-propionat.
Die durchschnittliche Zahl mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr wurde mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat im Vergleich zur Therapie mit Salmeterol, Fluticason-17-propionat und Placebo signifikant reduziert (mittlere Rate in der Salmeterol/Fluticason-17-propionat-Gruppe 0,85, verglichen mit 0,97 in der Salmeterol-Gruppe, 0,93 in der Fluticason-17-propionat-Gruppe sowie 1,13 in der Placebo-Gruppe). Dies bedeutet eine Reduktion der Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen um 25% (95% CI: 19% bis 31%; p
<0,001) im Vergleich zu Placebo, 12% im Vergleich zu Salmeterol (95% CI: 5%
bis 19%, p = 0,002) und 9% im Vergleich zu Fluticason-17-propionat (95% CI: 1% bis 16%, p = 0,024). Salmeterol und Fluticason-17-propionat bewirkten eine signifikante Reduktion der Exazerbationsraten verglichen mit Placebo um 15% (95% CI: 7% bis 22%; p <0,001) bzw. 18% (95% CI: 11% bis 24%; p <0,001).
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen anhand des St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), verbesserte sich unter allen aktiven Therapien, verglichen mit Placebo. Die durchschnittliche Verbesserung über 3 Jahre betrug unter Salmeterol/Fluticason-17-propionat -3,1 Einheiten im Vergleich zu Placebo (95% CI: −4,1 bis −2,1; p <0,001), −2,2 Einheiten (p
<0,001) im Vergleich zu Salmeterol, sowie −1,2 Einheiten (p = 0,017) im Vergleich zu Fluticason-17-propionat. Als klinisch relevant gilt eine Senkung um 4 Einheiten.
Die geschätzte 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit, eine als unerwünschte Wirkung berichtete Pneumonie zu erleiden, betrug für Placebo 12,3%, für Salmeterol 13,3%, für Fluticason-17-propionat 18,3% und für Salmeterol/Fluticason-17-propionat 19,6% (Hazard Ratio für Salmeterol/Fluticason-17-propionat verglichen mit Placebo: 1,64, 95% CI: 1,33 bis 2,01, p <0,001). Es gab keinen Anstieg der auf Pneumonien zurückzuführenden Todesfälle; die Anzahl der Todesfälle während der Therapie, die primär auf Pneumonie zurückgeführt wurden, betrug 7 für Placebo, 9 für Salmeterol, 13 für Fluticason-17-propionat und 8 für Salmeterol/Fluticason-17-propionat. Es gab keinen signifikanten Unterschied bei der Wahrscheinlichkeit einer Knochenfraktur (5,1% Placebo, 5,1% Salmeterol, 5,4% Fluticason-17-propionat und 6,3% Salmeterol/Fluticason-17-propionat; Hazard Ratio Salmeterol/Fluticason-17-propionat verglichen mit Placebo: 1,22, 95% CI: 0,87 bis 1,72, p = 0,248).
Placebo-kontrollierte klinische Prüfungen über 6 und 12 Monate haben gezeigt, dass die regelmäßige Anwendung von Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm die Lungenfunktion verbessert und Atemnot sowie die Anwendung von Bedarfsmedikation reduziert.
Die Studien SCO40043 und SCO100250 waren randomisierte, doppelblinde Replikationsstudien in Parallelgruppen zum Vergleich der Wirkung von Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich (einer in der Europäischen Union nicht zugelassenen Dosis zur Behandlung von COPD) und Salmeterol 50 Mikrogramm 2-mal täglich auf die jährliche Rate mittelschwerer/schwerer Exazerbationen bei Patienten mit COPD, mit FEV1
<50% des Normwerts und Exazerbationen in der Vorgeschichte. Mittelschwere/schwere Exazerbationen wurden definiert als: Verschlechterung von Symptomen, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika oder einen stationären Krankenhausaufenthalt des Patienten erforderlich machte.
Den Studien ging eine 4-wöchige Run-in-Phase voraus, während dieser alle Patienten “open-label” Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/250 zur Standardisierung der COPD-Pharmakotherapie sowie zur Stabilisierung der Krankheit erhielten, bevor sie für die Dauer von 52 Wochen randomisiert die verblindete Studienmedikation erhielten. Die Patienten wurden 1:1 auf Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/250 (Gesamt ITT n = 776) oder Salmeterol (Gesamt ITT n = 778) randomisiert. Vor dem Run-in setzten die Patienten ihre vorherige COPD-Medikation ab, mit Ausnahme von kurz wirksamen Bronchodilatatoren. Die gleichzeitige Verwendung inhalativer langwirksamer Bronchodilatatoren (β2-Agonisten und Anticholinergika), von Ipratropium/Salbutamol-Kombinationsprodukten, oraler β2-Agonisten sowie Theophyllinpräparaten wurde während der Behandlungszeit nicht gestattet. Orale Kortikosteroide und Antibiotika wurden zur akuten Behandlung von COPD-Exazerbationen mit speziellen Benutzungsanweisungen gestattet.
Während der Studie verwendeten die Patienten Salbutamol als Bedarfsmedikation.
Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/250 gegenüber Salmeterol zu einer signifikant niedrigeren jährlichen Rate mittelschwerer/schwerer COPD-Exazerbationen führte (SCO40043: 1,06 und 1,53 pro Patient und Jahr, Rate Ratio 0,70, 95% CI: 0,58 bis 0,83, p <0,001; SCO100250: 1,10 und 1,59 pro
Patient pro Jahr, Rate Ratio 0,70, 95% CI: 0,58 bis 0,83, p <0,001). Die Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte (Zeit bis zur ersten mittelschweren/schweren Exazerbation, jährliche Rate der Exazerbationen, die die Gabe oraler Kortikosteroide erforderlich machten, sowie ein präbronchodilatatorischer morgendlicher FEV1) waren signifikant besser unter Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich gegeben als unter Salmeterol. Das Verträglichkeitsprofil war für Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich gegeben mit Salmeterol
vergleichbar, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Pneumonien und bekannter lokaler Nebenwirkungen (Candidiasis und Dysphonie). Pneumonie-bezogene Ereignisse wurden bei 55 (7%) Patienten unter Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich sowie bei 25 (3%) Patienten unter Salmeterol berichtet. Die höhere Inzidenz berichteter Pneumonien bei Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich scheint dieselbe Größenordnung wie die Inzidenz zu haben, die bei Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/500 Mikrogramm 2-mal täglich in der TORCH-Studie berichtet wurde.
Asthma
Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)
Das Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) war eine 28-wöchige US-Studie, welche die Sicherheit von Salmeterol im Vergleich zu Placebo – zusätzlich zur üblichen Asthmatherapie bei erwachsenen und jugendlichen Personen – evaluierte. Obwohl beim primären Endpunkt die zusammengefasste Anzahl an atemwegsbezogenen Todesfällen und atemwegsbezogenen lebensbedrohlichen Erfahrungen keine signifikanten Unterschiede ergab, zeigte die Studie einen signifikanten Anstieg der atemwegsbezogenen Todesfälle bei Patienten, die Salmeterol erhielten (13 Todesfälle von 13.176 mit Salmeterol behandelten Patienten im Vergleich zu 3 Todesfällen von 13.179 Patienten auf Placebo). Die Studie war nicht dafür konzipiert, den Einfluss der Verwendung von gleichzeitig inhalierten Kortikosteroiden zu evaluieren, und nur 47% der Probanden berichteten über die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zu Beginn der Studie.
Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticason-17-propionat verglichen mit Fluticason-17-propionat bei Asthma bronchiale
Es wurden zwei multizentrische Studien über 26 Wochen durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticason-17-propionat versus Fluticason-17-propionat alleine zu vergleichen, eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen (AUSTRI Studie), die andere bei Kindern im Alter von 4 - 11 Jahren (VESTRI Studie). In beiden Studien hatten die aufgenommenen Patienten mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma mit einem daraus resultierenden Krankenhausaufenthalt oder Asthma-Exazerbation im letzten Jahr. Das Hauptziel jeder Studie war zu untersuchen, ob die Zugabe von langwirksamen β2-Agonisten (LABA) zur ICS-Therapie (Salmeterol/Fluticason-17-propionat) der ICS-Therapie (nur Fluticason-17-propionat) alleine im Vergleich in Bezug auf das Risiko von schweren asthmabedingten Ereignissen (asthmabedingte Krankenhausaufenthalte, endotracheale Intubation und Tod) nicht unterlegen war. Das sekundäre Wirksamkeitsziel dieser Studien war zu evaluieren, ob ICS/LABA (Salmeterol/Fluticason-17-propionat) der alleinigen ICS-Therapie (Fluticason-17-propionat) überlegen war in Bezug auf schwere Asthma-Exazerbation (definiert als Verschlimmerung des Asthmas, was den Gebrauch von systemischen Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage nötig macht, oder ein Krankenhausaufenthalt bzw. das Aufsuchen einer
Notfallambulanz aufgrund von Asthma, wobei systemische Kortikosteroide benötigt wurden).
In Summe wurden 11.679 bzw. 6.208 Patienten randomisiert und erhielten eine Therapie im Rahmen der AUSTRI bzw. VESTRI Studie. Bezüglich des primären Sicherheitsendpunkts wurde bei beiden Studien keine Unterlegenheit beobachtet (siehe nachfolgende Tabelle).
Schwerwiegende Asthma-bedingte Vorfälle in der 26-wöchigen AUSTRI bzw.
VESTRI Studie
| AUSTRI | VESTRI | |||
| Salmeterol/Fluticas on-17-propionat(n = 5.834) | Fluticason-17-propionat alleine(n = 5.845) | Salmeterol/Flutica son-17-propionat (n = 3.107) | Fluticason-17-propionat alleine(n = 3.101) | |
| Zusammengefasster Endpunkt (Asthma-bedingter Krankenhausaufenthalt, endotracheale Intubation oder Tod) | 34 (0,6%) | 33 (0,6%) | 27 (0,9%) | 21 (0,7%) |
| Salmeterol/Fluticason-17-propionat versus Fluticason-17-propionat Hazard Ratio (95% CI) | 1,029(0,638 - 1,662)a | 1,285(0,726 - 2,272)b | ||
| Tod | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Asthma-bedingter Krankenhausaufenthalt | 34 | 33 | 27 | 21 |
| Endotracheale Intubation | 0 | 2 | 0 | 0 |
a Wenn der resultierende obere 95% CI Wert für das relative Risiko kleiner als 2,0 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.
b Wenn der resultierende obere 95% CI Wert für das relative Risiko kleiner als 2,675 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.
Bezüglich des sekundären Wirksamkeitsendpunkts wurde in beiden Studien eine Reduktion der Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation bei Salmeterol/Fluticason-17-propionat verglichen mit Fluticason-17-propionat alleine beobachtet, statistische Signifikanz wurde jedoch nur in der AUSTRI Studie erreicht.
| AUSTRI | VESTRI | |||
| Salmeterol/Flutica | Fluticason- | Salmeterol/Fluticas | Fluticason- | |
| son-17-propionat | 17- | on-17-propionat | 17- | |
| (n = 5.834) | propionat | (n = 3.107) | propionat | |
| alleine | alleine | |||
| (n = 5.845) | (n = 3.101) | |||
| Anzahl der Patienten mit Asthma-Exazerbation | 480 (8%) | 597 (10%) | 265 (9%) | 309 (10%) |
| Salmeterol/Fluticaso | 0,787 | 0,859 | ||
| n-17-propionat | (0,698; 0,888) | (0,729; 1,012) | ||
| versus Fluticason- | ||||
| 17-propionat Hazard | ||||
| Ratio (95% CI) | ||||
Kinder und Jugendliche
Salmeterol/Fluticasonpropionat AL ist nicht zur Anwendung bei Kindern im Alter unter 12 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 4.2). In den nachfolgend beschriebenen Studien wurde ein bereits zugelassenes Produkt verwendet. In den beschriebenen Studien wurde kein Salmeterol/Fluticasonpropionat AL verwendet.
In Studie SAM101667 mit 158 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren mit symptomatischem Asthma zeigte sich die Kombination von Salmeterol/Fluticason-17-propionat in Bezug auf Symptomkontrolle und Lungenfunktion gleichermaßen wirksam wie eine Verdoppelung der Dosis von Fluticason-17-propionat. Diese Studie war nicht zur Untersuchung der Auswirkung auf Exazerbationen konzipiert
In einer 12 Wochen dauernden Studie mit 4- bis 11-jährigen Kindern [n = 257], denen zweimal täglich entweder Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/100 oder Salmeterol 50 Mikrogramm und Fluticason-17-propionat 100 Mikrogramm verabreicht wurde, zeigte sich in beiden Patientengruppen eine 14%ige Steigerung des maximalen expiratorischen Spitzenflusses sowie Verbesserungen im Symptomenscore und im Gebrauch von Salbutamol für Notfälle. Es gab keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen. Es gab keine Unterschiede in den Sicherheitsparametern zwischen den beiden Behandlungsarmen.
In einer 12 Wochen dauernden randomisierten Studie im Parallelgruppendesign mit 4- bis 11-jährigen Kindern [n = 203] mit persistierendem Asthma, die trotz inhalativem Kortison symptomatisch waren, war Sicherheit das primäre Ziel. Die Kinder erhielten zweimal täglich entweder Salmeterol/Fluticason-17-propionat (50/100 Mikrogramm) oder nur Fluticason-17-propionat (100 Mikrogramm).
Zwei Kinder, die Salmeterol/Fluticason-17-propionat einnahmen, und 5 Kinder, die Fluticason-17-propionat einnahmen, schieden aus der Studie aus, da sich das Asthma verschlechterte. Nach 12 Wochen hatte keines der Kinder in beiden Behandlungsarmen eine ungewöhnlich niedrige 24 Stunden-Urin-Kortisol-Ausscheidung. Es gab keine weiteren Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen den Behandlungsarmen.
Fluticason-17-propionat-haltige Medikationen bei Asthma während der Schwangerschaft
Eine beobachtende retrospektive epidemiologische Kohortenstudie, die elektronische Patientenakten aus dem Vereinigten Königreich auswertete, wurde durchgeführt, um das Risiko von MCMs nach Exposition von inhaliertem Fluticason-17-propionat alleine als auch Salmeterol/Fluticason-17-propionat im Vergleich zu nicht Fluticason-17-propionat-haltigen ICS im ersten Trimester zu evaluieren. Es wurde kein Placebo als Vergleich in der Studie angewendet.
In der Asthmakohorte mit 5.362 ICS-Expositionen im ersten Trimester der Schwangerschaft wurden 131 MCMs gefunden; bei 1.612 (30%) Fluticason-17-propionat- oder Salmeterol/Fluticason-17-propionat-Exponierten wurden 42 MCMs diagnostiziert. Die adjustierte Odds Ratio für MCMs, die nach 1 Jahr diagnostiziert wurde, war 1,1 (95% CI: 0,5 2,3) für Fluticason-17-propionat-exponierte versus nicht-Fluticason-17-propionat-ICS-exponierte Frauen mit mittelschwerem Asthma und 1,2 (95% CI: 0,7 2,0) für Frauen mit fortgeschrittenem bis schwerem Asthma. Es wurde kein Unterschied im Risiko für MCMs nach Exposition von Fluticason-17-propionat versus Salmeterol/Fluticason-17-propionat im ersten Trimester beobachtet. Das absolute Risiko von MCM quer durch alle Asthma-Schweregrade reichte von 2,0 bis 2,9 pro 100 Fluticason-17-propionat-exponierte Schwangerschaften, was vergleichbar ist mit Ergebnissen einer Studie aus der General Practice Research Database mit 15.840 Schwangerschaften, die unabhängig von Asthma therapiert wurden (2,8 MCM-Fälle pro 100 Schwangerschaften).
Bei der Beurteilung der Pharmakokinetik kann jeder einzelne Wirkstoff getrennt betrachtet werden.
Salmeterol
Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe Plasmakonzentrationen (ca. 200 pg/ml oder weniger) erreicht werden, die mit den verfügbaren Messmethoden technisch schwer zu bestimmen sind.
Fluticason-17-propionat
Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von inhaliertem Fluticason-17-propionat bei gesunden Probanden liegt im Bereich von ca. 5 bis 11% der angegebenen Dosis, abhängig vom verwendeten Inhalationsgerät.
Bei Patienten mit Asthma bronchiale oder COPD ist ein geringeres Ausmaß der systemischen Exposition von inhaliertem Fluticason-17-propionat beobachtet worden.
Resorption
Die systemische Aufnahme findet hauptsächlich über die Lungen statt, und zwar anfangs schnell, dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des
vor-systemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1% zur Folge hat. Es zeigt sich ein linearer Anstieg der systemischen Exposition mit Erhöhung der inhalierten Dosis.
Verteilung
Fluticason-17-propionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasma-Clearance (1.150 ml/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ca. 8 Stunden. Die Plasmaproteinbindung beträgt 91%.
Biotransformation
Fluticason-17-propionat wird sehr schnell aus dem Blutkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 zu einem inaktiven Carboxylsäuremetabolit. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden auch in den Fäzes gefunden.
Elimination
Die renale Clearance von Fluticason-17-propionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5% wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und unveränderten Wirkstoffen in die Fäzes ausgeschieden.
Kinder und Jugendliche
Salmeterol/Fluticasonpropionat AL ist nicht zur Anwendung bei Kindern im Alter unter 12 Jahren indiziert. In den nachfolgend beschriebenen Studien wurde ein bereits zugelassenes Produkt angewendet. In den beschriebenen Studien wurde kein Salmeterol/Fluticasonpropionat AL angewendet.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse, die Daten von 9 kontrollierten klinischen Studien mit verschiedenen Inhalationsgeräten (Trockenpulverinhalator, Druckgasinhalator) verwendete, und die 350 Patienten mit Asthma im Alter von 4 bis 77 Jahren (174 Patienten im Alter von 4 bis 11 Jahren) inkludierte, wurde eine höhere systemische Exposition gegenüber Fluticason-17-propionat infolge der Behandlung mit dem Salmeterol/Fluticason-Trockenpulverinhalator 50/100 im Vergleich mit dem Fluticasonpropionat-Trockenpulverinhalator 100 festgestellt.
Geometrischer Mittelwert [90% CI] für den Vergleich Salmeterol/Fluticasonpropionat- versus Fluticasonpropionat-Trockenpulverinhalator bei Populationen von Kindern und Jugendlichen/Erwachsenen
| Behandlung (Test versus Ref.) | Population | AUC | Cmax |
| Salmeterol/ Fluticasonpropionat- | Kinder (4 – 11 Jahre) | 1,20 [1,06 – 1,37] | 1,25 [1,11 – 1,41] |
| Trockenpulverinhalator 50/100Fluticasonpropionat-Trockenpulverinhalator 100 | |||
| Salmeterol/ Fluticasonpropionat-Trockenpulverinhalator 50/100Fluticasonpropionat-Trockenpulverinhalator100 | Jugendliche/Erwachsene(≥12 Jahre) | 1,52 [1,08 – 2,13] | 1,52 [1,08 – 2,16] |
Die Wirkung einer Behandlung über einen Zeitraum von 21 Tagen mit einem Salmeterol/Fluticason-Inhalator 25/50 Mikrogramm (2 Inhalationen zweimal täglich mit oder ohne Inhalationshilfe) oder einem Salmeterol/Fluticason-Trockenpulverinhalator 50/100 Mikrogramm (1 Inhalation zweimal täglich) wurde bei 31 Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit leichtem Asthma bronchiale beurteilt. Die systemische Exposition gegenüber Salmeterol war für den Salmeterol/Fluticason-Inhalator, Salmeterol/Fluticason-Inhalator mit Inhalationshilfe und Salmeterol/Fluticason-Trockenpulverinhalator vergleichbar (126 pg h/ml [95% CI: 70, 225], 103 pg h/ml [95% CI: 54, 200],
beziehungsweise 110 pg h/ml [95% CI: 55, 219]). Die systemische Exposition gegenüber Fluticasonpropionat war für den Salmeterol/Fluticason-Inhalator mit Inhalationshilfe (107 pg h/ml [95% CI: 45,7, 252,2]) und den
Salmeterol/Fluticason-Trockenpulverinhalator vergleichbar (138 pg h/ml [95% CI: 69,3, 273,2]), jedoch geringer für den Salmeterol/Fluticason-Inhalator (24 pg h/ml [95% CI: 9,6, 60,2]).
Pharmazeutische Angaben - Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm
Das Pulver zur Inhalation ist in einer Blisterpackung aus einer Aluminium/OPA/PVC-Bodenfolie mit einer ablösbaren PETP-Film/Papier/PVC-Deckfolie enthalten. Die Blisterpackung ist in einem aus weißem Plastik gefertigten Inhalationsgerät enthalten, dieses ist mit einer violetten (für 50/500 Mikrogramm Stärke), verschiebbaren Abdeckung über dem Mundstück und einem roten Sicherheitsverschluss ausgestattet.
Der Inhalator ist verpackt in einem Beutel aus Dreischicht-Verbundfolie, die aus einem Polyester/ADH/Aluminium/ADH/Polyethylen-Film besteht.
Die Inhalationsgeräte sind in Faltschachteln eingepackt und enthalten: 1 x 60 Dosen Salmeterol/Fluticasonpropionat AL oder
3 x 60 Dosen Salmeterol/Fluticasonpropionat AL.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Durch Salmeterol/Fluticasonpropionat AL wird ein Pulver freigesetzt, das inhaliert wird und in die Lungen gelangt. Ein Zählwerk am Salmeterol/Fluticasonpropionat AL-Inhalator zeigt die Zahl der noch verbleibenden Einzeldosen an. Ausführliche Bedienungshinweise sind der Gebrauchsinformation zu entnehmen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.