Leukeran® 2 mg Filmtabletten
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
Wechselwirkungen mit
Nutzungsbeschränkungen
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Ja
Darreichungsform
Hersteller
Letzte Aktualisierung der Fachinformation
Mediately App verwenden
Schnellerer Zugriff auf Medikamenteninformationen.
Über 36k bewertungen
Fachinfo - Leukeran® 2 mg
Chronisch lymphatische Leukämie (CLL), niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome, Waldenströms Makroglobulinämie
Chlorambucil sollte nur von in der antineo- plastischen Therapie erfahrenen Ärzten ein- gesetzt werden. Die nachfolgenden Dosie- rungsempfehlungen stellen nur allgemeine Richtwerte dar. Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkran- kung als wirksam erwiesen haben. Für wei- tergehende Informationen über die Behand- lungsschemata sollte die entsprechende Literatur zu Rate gezogen werden.
Chlorambucil kann sowohl als Monothera- pie als auch in Kombination mit Kortikoste- roiden gegeben werden. Einzelheiten über die zur Verfügung stehenden Behandlungs- möglichkeiten sollten der entsprechenden Literatur entnommen werden.
Dosierung
Chronisch lymphatische Leukämie
Als Monotherapie wird Chlorambucil als Einmaldosis alle 14 Tage gegeben. Die an- fängliche Dosierung beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht; sie wird ab dem 2. Behand- lungskurs stufenweise um 0,1 mg/kg Körper- gewicht bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer Wirkungen gesteigert.
In Kombination mit Prednison beträgt die anfängliche Dosierung an Chlorambucil 5 mg/m² an den Tagen 1 bis 3, der Be- handlungszyklus wird alle 14 Tage wieder- holt. Ab dem 2. Behandlungskurs wird die Dosis stufenweise um 1,3 mg/m²/Tag bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer Wirkungen gesteigert.
Niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome In Kombination mit Prednison wird Chlor- ambucil als Einmaldosis alle 14 Tage gege- ben. Die anfängliche Dosierung beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht; sie wird ab dem 2. Behandlungskurs stufenweise um 0,1 mg/kg Körpergewicht bis zum Wir- kungseintritt oder zum Auftreten toxischer Wirkungen gesteigert.
Waldenströms Makroglobulinämie:
Für diese Indikation stellt Chlorambucil eine Behandlungsmöglichkeit dar.
Als Monotherapie kann Chlorambucil konti- nuierlich oder intermittierend gegeben wer- den. Bei kontinuierlicher Anwendung be- trägt die tägliche Dosis 0,1 mg/kg Körper- gewicht. Bei intermittierender Anwendung wird Chlorambucil in einer Dosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht/Tag über 7 Tage gegeben. Der Behandlungszyklus wird alle 6 Wochen wiederholt. Die Therapiedauer beträgt in der Regel mehr als 6 Monate.
Eine Kombinationstherapie mit Chlorambu- cil und Prednison wird ebenfalls häufig an- gewendet (Dosierungen sind der Fachlite- ratur zu entnehmen).
BESONDERE PERSONENGRUPPEN
Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit eingeschränkter Leberfunk- tion sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität überwacht wer- den. Da Chlorambucil hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt wird, sollte bei Pa- tienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion eine Dosisreduktion er- wogen werden. Da allerdings keine aussa- gekräftigen Daten zu Patienten mit Leber- funktionsstörungen vorliegen, kann keine spezielle Dosisempfehlung gegeben wer- den und Chlorambucil sollte nur nach sorg- fältiger Betrachtung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Nierenfunktion scheint keinen Effekt auf die Elimination von Chlorambucil zu haben; auf Basis der pharmakokinetischen Daten wird daher eine Dosisanpassung bei Pa- tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion für nicht erforderlich gehalten (siehe auch Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Knochenmarkfunktion Bei lymphatischer Infiltration des Knochen- marks oder bei hypoplastischem Knochen- mark darf die tägliche Chlorambucil-Dosis nicht mehr als 0,1 mg/kg Körpergewicht betragen.
Ältere Personen
Es wurden keine speziellen Studien bei äl- teren Menschen durchgeführt. Die Über- wachung der Nieren- und Leberfunktion wird allerdings empfohlen. Im Falle einer Einschränkung ist Vorsicht geboten. Ob- wohl sich in der klinischen Erfahrung keine altersbedingten Unterschiede des Anspre- chens gezeigt haben, sollte die Dosierung bei älteren Patienten sorgfältig eingestellt werden und die Behandlung normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen.
Art der Anwendung
Die Filmtabletten sollen nicht zerbrochen oder zerkaut werden. Durch eine Einnahme der Leukeran 2 mg Filmtabletten unmittel- bar nach einer Mahlzeit wird die Resorption des Wirkstoffs verzögert und insgesamt auch verringert. Daher wird empfohlen, die Tabletten mindestens eine Stunde vor dem Essen bzw. drei Stunden nach dem Essen einzunehmen.
Über die Dauer der Anwendung entschei- det der behandelnde Arzt; sie richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll sowie der
zugrunde liegenden Erkrankung. Die The- rapie sollte abgesetzt werden bei Auftreten von toxischen Effekten, die der Weiterfüh- rung der Therapie entgegenstehen.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Leukeran 2 mg Filmtabletten sollten nicht verabreicht werden an Patienten mit:
-
schweren Knochenmarkschäden;
-
kurz vorangegangener Röntgenbestrah- lung oder Behandlung mit Zytostatika. Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsup- primierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen
nicht empfohlen.
Patienten, die sich potenziell einer Kno- chenmarktransplantation unterziehen wer- den, sollten nicht längerfristig mit Chlor- ambucil behandelt werden.
Überwachung
Da Leukeran eine irreversible Knochen- markschädigung hervorrufen kann, sollte das Blutbild der Patienten während der Behandlung engmaschig kontrolliert werden.
In therapeutischen Dosen unterdrückt Chlorambucil die Bildung von Lymphozyten und hat einen geringer ausgeprägten Effekt auf Neutrophile, Thrombozyten und Hämo- globin. Chlorambucil muss nicht bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie abge- setzt werden. Man sollte jedoch bedenken, dass eine Reduzierung der Neutrophilen noch über 10 Tage nach Absetzen der Therapie fortschreiten kann.
Kinder und Jugendliche mit einem nephro- tischen Syndrom, Patienten, denen eine Hochdosistherapie verordnet wurde, und Patienten mit Krampfanfällen in der Vorge- schichte sollten nach Gabe von Chlorambu- cil sorgfältig überwacht werden, da ein er- höhtes Risiko von Krampfanfällen besteht.
Eingeschränkte Leberfunktion
Da keine aussagekräftigen klinischen Stu- dien an Patienten mit Leberfunktionsstö- rungen vorliegen, sollte Chlorambucil nur nach sorgfältiger Betrachtung des Nutzen- Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Da keine aussagekräftigen klinischen Stu- dien an Patienten mit Nierenfunktionsstö- rungen vorliegen, sollte Chlorambucil nur nach sorgfältiger Betrachtung des Nutzen- Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Des Weiteren besteht ein erhöhtes Risiko einer durch Chlorambucil bedingten An- ämie oder Urämie.
Mutagenität und Karzinogenität
Über akute sekundäre Malignitäten (insbe- sondere Leukämien und myelodysplasti- sches Syndrom) wurde berichtet, vor allem nach Langzeitbehandlung mit Chlorambucil (siehe auch Abschnitt 4.8). Bei Patientin- nen mit Ovarial-Karzinom wurde infolge der Behandlung mit Zytostatika, einschließlich Chlorambucil, eine signifikant erhöhte Inzi-
denz von akuten Leukämien beobachtet. Bei einem kleinen Teil der mit Chlorambucil behandelten Patientinnen mit Mamma-Kar- zinom, die Chlorambucil adjuvant als Lang- zeitbehandlung erhielten, wurde über akute myeloische Leukämien berichtet. Bei der Anwendung von Chlorambucil muss das Leukämie-Risiko gegen den zu erwarten- den therapeutischen Nutzen abgewogen werden.
Chlorambucil wirkt in Tiermodellen erbgut- schädigend, ferner wurden Chromosomen- veränderungen bei Patienten, die mit Chlor- ambucil behandelt wurden, beobachtet. Männern, die mit Chlorambucil behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Chlorambucil und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Mög- lichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Chlorambucil über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Lactoseunverträglichkeit: Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-In- toleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Leukeran nicht einnehmen.
Eine Immunisierung immunsupprimierter Patienten mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Purin-Nukleosid-Analoga (z. B. Fludarabin, Pentostatin und Cladribin) verstärkten die zytotoxische Wirkung von Chlorambucil ex vivo; die klinische Bedeutung dieses Befun- des ist allerdings nicht bekannt.
Eine gleichzeitige Röntgenbestrahlung kann die Wirkung von Chlorambucil auf das Knochenmark verstärken.
Aus tierexperimentellen Untersuchungen kann geschlossen werden, dass bei gleich- zeitiger Verabreichung von Phenylbuta- zon-haltigen Arzneimitteln die Nebenwir- kungen von Chlorambucil verstärkt wer- den. Daher wird eine verringerte Chlor- ambucil-Dosis empfohlen.
Schwangerschaft
Chlorambucil wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung eines Embryos beein- trächtigen. Chlorambucil sollte nicht wäh- rend der Schwangerschaft, besonders nicht während des ersten Trimenons, angewen- det werden. Bei vitaler Indikation zur Be- handlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind er- folgen.
Wie bei allen Zytostatika-haltigen Chemo- therapien müssen entsprechende kontra- zeptive Maßnahmen ergriffen werden, wenn einer der Partner Chlorambucil erhält (siehe Abschnitt 4.4). Tritt während der Behand- lung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Stillzeit
Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.
Fertilität
Chlorambucil kann die Ovarialfunktion un- terdrücken und es wurde von Amenorrhoe in der Folge einer Chlorambucil-Therapie berichtet.
Als Folge der Behandlung mit Chlorambucil wurde das Auftreten von Azoospermie be- obachtet, wobei eine Gesamtdosis von 400 mg Chlorambucil oder mehr notwen- dig zu sein scheint. Über eine Erholung der Spermienbildung unterschiedlichen Ausma- ßes wurde bei Patienten mit Lymphomen, die zuvor mit Gesamtdosen von 410 bis 2600 mg Chlorambucil behandelt wurden, berichtet.
Teratogenität
Wie andere zytostatisch wirkende Arznei- mittel ist auch Chlorambucil als teratogen anzusehen (siehe Abschnitt 5.3).
Zur Wirkung von Leukeran auf die Fahrtüch- tigkeit und das Bedienen von Maschinen liegen keine Daten vor.
Für Chlorambucil existiert nach heutigen Maßstäben keine klinische Dokumentation, die eine exakte Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begründen würde. Nebenwirkungen können je nach Dosie- rung oder Kombination mit anderen Thera- peutika unterschiedlich häufig auftreten.
Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufig- keit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,
< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),
sehr selten (≤ 1/10.000) nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Siehe Tabelle auf Seite 3
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall über das nationale Mel- desystem anzuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
Symptome und Anzeichen
Bei Überdosierung traten in erster Linie re- versible Panzytopenien auf. Außerdem wur- den neurologische Symptome wie Erre-
gungszustände, Ataxien und wiederholte Grand-Mal-Anfälle beobachtet.
Behandlung
Da es kein Antidot für Chlorambucil gibt, sollte das Blutbild laufend kontrolliert wer- den. Entsprechende Allgemeinmaßnahmen (z. B. rechtzeitige Magenspülung, Infektions- prophylaxe) sollten durchgeführt und, falls notwendig, Bluttransfusionen verabreicht werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Leukeran® 2 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineo- plastisches und immunmodulatorisches Agens, antineoplastisches Agens, alkylie- rendes Agens, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA02.
Wirkmechanismus
Chlorambucil ist ein aromatisches Stick- stofflost-Derivat, das als bifunktionelles alkylierendes Agens wirkt. Zusätzlich zur Hemmung der DNA-Replikation induziert Chlorambucil die Apoptose in Zellen durch Anreicherung von p53 im Zytosol und der anschließenden Aktivierung eines Apopto- se-Aktivators (Bax). Damit wird die Zellpro- liferation und die Bildung neuer maligner Zellen gehemmt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die zytotoxische Wirkung von Chlorambucil ist sowohl auf Chlorambucil als auch auf dessen Hauptmetabolit, Phenylessigsäure- lost (siehe Abschnitt 5.2) zurückzuführen.
Resistenzmechanismus
Chlorambucil ist ein aromatisches Stick- stofflost-Derivat und es wurde berichtet, dass die Resistenzen gegenüber Stickstoff- losten auf Folgendes zurückzuführen sind: Änderungen des Transportes dieser Sub- stanzen und ihrer Metaboliten durch ver- schiedene Multidrug Resistance-Related Proteine, Änderungen in der Kinetik der durch diese Substanzen verursachten Ver- knüpfung der DNA Stränge (Cross-Links) und Änderungen in der Apoptose und ver- änderter DNA Reparaturaktivitäten. Chlor- ambucil ist kein Substrat des Multidrug Resistance-Related Protein 1 (MRP1 oder ABCC1), aber seine Glutathionkonjugate sind Substrate von MRP1 (ABCC1) und MRP2 (ABCC2).
Resorption
Chlorambucil wird gut aus dem Magen- Darm-Trakt durch passive Diffusion resor- biert und ist innerhalb von 15 – 30 Minuten nach Verabreichung messbar. Die Biover- fügbarkeit beträgt ungefähr 70 % bis 100 % nach oraler Verabreichung von Chlorambu- cil als Einzeldosen von 10 – 200 mg. In einer Studie an 12 Patienten, denen unge- fähr 0,2 mg/kg Chlorambucil oral verab- reicht wurde, trat die mittlere, dosiskorri- gierte maximale Plasmakonzentration (492 ± 160 ng/ml) zwischen 0,25 und 2 Stunden nach Verabreichung auf.
In Übereinstimmung mit der schnellen, vor- hersagbaren Resorption von Chlorambucil konnte gezeigt werden, dass die inter-indi-
| Systemorganklasse | Nebenwirkungen | |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Häufig | Akute sekundäre hämatologische Malignitäten (insbesondere Leukämien und myelodysplastisches Syndrom), insbesondere nach Langzeitbehandlung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie oder Knochenmark- depression1 |
| Häufig | Anämie | |
| Sehr selten | Irreversibles Knochenmarksversagen | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Selten | Überempfindlichkeit wie Urtikaria und angioneurotisches Ödem nach Beginn oder im weiteren Verlauf der Behandlung. (Siehe auch Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes) |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Konvulsionen bei Kindern und Jugendlichen mit einem nephrotischen Syndrom |
| Selten | Konvulsionen2, partiell und/oder generalisiert; bei Kindern und Jugendlichen sowie Erwachsenen, die normale therapeutische Tagesdosen von Chlorambucil oder eine Hochdosistherapie mit Chlorambucil erhalten | |
| Sehr selten | Nicht im Zusammenhang mit Konvulsionen stehende Bewegungsstörungen, einschließlich Tremor, Muskelzuckungen und Myoklonus. Periphere Neuropathie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Gelegentlich | Interstitielle Lungenfibrose3, interstitielle Pneumonie |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Gastrointestinale Erkrankungen, wie Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö und Ulzeration der Mundschleimhaut |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Hepatotoxizität, Ikterus |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Gelegentlich | Hautauschlag |
| Selten | Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse4.(Siehe auch Erkrankungen des Immunsystems) | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr selten | Angioödem Sterile Zystitis |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Gelegentlich | Amenorrhoe, Azoospermie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Selten | Pyrexie |
-
Wenngleich die Knochenmarkdepression häufig auftritt, ist sie gewöhnlich reversibel, wenn Chlorambucil frühzeitig genug abgesetzt wird.
-
Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte können besonders empfindlich reagieren.
-
Eine schwere interstitielle Lungenfibrose wurde gelegentlich bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach Langzeitbehandlung beobachtet. Die Lungenfibrose kann sich nach dem Absetzen von Chlorambucil wieder zurückbilden.
-
Über das Fortschreiten von Hautausschlägen bis hin zu schweren Reaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epider- maler Nekrolyse berichtet.
viduelle Variabilität der Pharmakokinetik von Chlorambucil im Plasma nach oralen Dosen zwischen 15 und 70 mg (2-fache Intra-Patient-Variabilität und eine 2 bis 4-fa- che Inter-Patient-Variabilität in der AUC) relativ gering ist.
Die Resorption von Chlorambucil ist bei Gabe nach Einnahme von Nahrung verrin- gert. In einer Studie an 10 Patienten erhöh- te die Einnahme von Nahrung die mittlere Zeitdauer bis zum Erreichen von Cmax um mehr als 100 %, reduzierte die maximale Plasmakonzentration um mehr als 50 % und reduzierte die mittlere AUC (0 – ∞) um ungefähr 27 % (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Chlorambucil weist ein Verteilungsvolumen von ungefähr 0,14 – 0,24 l/kg auf. Chlor- ambucil geht kovalente Bindungen mit Plasmaproteinen ein, in erster Linie mit Al- bumin (98 %), und bindet kovalent an Ery- throzyten.
Biotransformation
Chlorambucil wird extensiv in der Leber mittels Monodichloroethylierung und β-Oxi- dation unter Bildung von Phenylessigsäure-
lost (PAAM) als dem Hauptmetaboliten ver- stoffwechselt, der im Tierversuch alkylieren- de Eigenschaften besitzt. Chlorambucil und PAAM zerfallen in vivo zu Monohydroxy- und Dihydroxy-Derivaten. Außerdem reagiert Chlorambucil mit Glutathion zu Mono- und Di-Glutathionkonjugaten des Chlorambucils.
Bei einigen Patienten wurde PAAM bereits 15 Minuten nach oraler Verabreichung von ungefähr 0,2 mg/kg Chlorambucil im Plasma gefunden, mittlere dosiskorrigierte Plasma- konzentrationen (Cmax) von 306 ± 73 ng/ml traten nach 1 bis 3 Stunden auf.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit für Chlorambucil liegt zwischen 1,3 – 1,5 Stun- den und ungefähr 1,8 Stunden für PAAM. Der Grad der renalen Ausscheidung von unverändertem Chlorambucil oder PAAM ist sehr gering – weniger als 1 % der ver- abreichten Dosis wird in Form von unver- ändertem Chlorambucil oder PAAM inner- halb von 24 Stunden im Urin ausgeschie- den. Der Rest der Dosis wird hauptsächlich als Monohydroxy- und Dihydroxy-Derivate eliminiert.