Ketoconazole Esteve 200 mg Tabletten

Ketoconazole Esteve wird angewendet zur Behandlung eines endogenen Cushing-Syndroms bei Erwachsenen sowie Jugendlichen über 12 Jahren.

Die Behandlung muss durch einen Facharzt der Endokrinologie oder inneren Medizin erfolgen, der über geeignete Einrichtungen zur Überwachung der biochemischen Reaktionen verfügt, um die Dosierung entsprechend den therapeutischen Erfordernissen des Patienten auf der Grundlage einer Normalisierung der Cortisolkonzentration einstellen zu können.

Dosierung

Beginn

Die empfohlene Dosierung zu Beginn der Behandlung bei Erwachsenen und Jugendlichen beträgt 400-600 mg/Tag oral, verteilt auf zwei oder drei Einzeldosen; diese Dosis kann schnell auf 800-1.200 mg/Tag, verteilt auf zwei oder drei Einzeldosen, erhöht werden.

Zu Beginn der Behandlung ist das freie Cortisol im Urin über einen 24-stündigen Zeitraum im Abstand von einigen Tagen/Wochen zu kontrollieren.

Anpassung der Dosierung

Die tägliche Dosis von Ketoconazol ist periodisch auf individueller Grundlage anzupassen mit dem Ziel, die Konzentration des freien Cortisols im Urin und/oder des Cortisols im Plasma zu normalisieren.

• Eine Steigerung der Dosis um 200 mg/Tag alle 7 bis 28 Tage kann in Betracht gezogen werden, falls die Konzentration des freien Cortisols im Urin und/oder des Cortisols im Plasma oberhalb des normalen Bereichs liegen, solange der Patient die Dosis toleriert.

• Eine Erhaltungsdosis von 400 mg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 1.200 mg/Tag bei oraler Einnahme, verteilt auf 2 bis 3 Dosen, kann zur Wiederherstellung einer normalen Cortisolkonzentration erforderlich sein. In der Mehrzahl der Publikationen variiert die Erhaltungsdosis zwischen 600 mg/Tag und 800 mg/Tag.

• Nach Erreichen der effektiven Dosis von Ketoconazol kann die Überwachung der Konzentration des freien Cortisols im Urin und/oder des Cortisols im Plasma alle 3 bis 6 Monate durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Im Fall einer Nebennierenrindeninsuffizienz und abhängig von der Schwere des Ereignisses ist die Dosierung von Ketoconazol um mindestens 200 mg/Tag zu verringern oder die Behandlung vorübergehend auszusetzen und/oder zusätzlich eine Corticosteroid-Behandlung durchzuführen, bis die Insuffizienz erfolgreich behandelt worden ist. Anschließend kann die Behandlung mit Ketoconazol bei niedrigerer Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Die Behandlung mit Ketoconazol kann umgehend und ohne eine schrittweise Senkung der Dosis ausgesetzt werden, wenn eine Änderung der Behandlungsstrategie (z. B. operativer Eingriff) erwünscht ist.

  Überwachung der Leberfunktion

  Unbedingt vor Beginn der Behandlung durchzuführen ist:

  • die Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, γ-GT und alkalische Phosphatase) und Bilirubin zu messen

  • den Patienten über die Risiken einer Hepatotoxizität einschließlich des Abbruchs der Behandlung und der unverzüglichen Benachrichtigung des Arztes bei Unwohlsein oder bei Auftreten von Symptomen wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Ikterus, Abdominalschmerzen oder dunklem Urin zu informieren. Bei Auftreten eines dieser Symptome ist die Behandlung sofort abzubrechen und eine Prüfung der Leberfunktion durchzuführen.

    Aufgrund der bekannten Hepatotoxizität von Ketoconazol darf die Behandlung nicht bei Patienten aufgenommen werden, deren Leberenzymwerte mehr als 2-fach über der Obergrenze des Normalwerts liegen (siehe Abschnitt 4.3).

    Während der Behandlung:

  • ist eine intensive klinische Nachsorge erforderlich

  • ist die Messung der Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, γ-GT und alkalische Phosphatase) und Bilirubin in kurzen Abständen durchzuführen:

    • wöchentlich während des ersten Monats nach Aufnahme der Behandlung

    • anschließend monatlich für einen Zeitraum von 6 Monaten

    • wöchentlich während des ersten Monats im Anschluss an eine Erhöhung der Dosis.

      Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte Leberenzymwerte, welche die Obergrenze der normalen Konzentration um weniger als das Dreifache übersteigen, ist eine häufigere Beobachtung der Leberfunktion durchzuführen und die Tagesdosis um mindestens 200 mg zu verringern.

      Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte Leberenzymwerte, welche die Obergrenze der normalen Konzentration um mindestens das Dreifache oder mehr übersteigen, ist die Behandlung mit Ketoconazol umgehend abzubrechen und aufgrund des Risikos einer schwerwiegenden Hepatotoxizität nicht wieder aufzunehmen. Die Einnahme von Ketoconazol ist umgehend einzustellen, falls sich klinische Symptome einer Hepatitis entwickeln.

      Bei langfristiger Behandlung (länger als 6 Monate):

      Obwohl Hepatotoxizität gewöhnlich bei Aufnahme der Behandlung und während der ersten sechs Monate der Behandlung beobachtet wird, hat eine Überwachung der Leberenzymwerte gemäß medizinischen Kriterien zu erfolgen. Als Vorsichtsmaßnahme hat die Überwachung der Leberenzymwerte bei Dosiserhöhung im Anschluss an die ersten sechs Monate der Behandlung während eines Monats wöchentlich zu erfolgen.

      Dosierungsschema für Erhaltungstherapie

      Eine anschließende Erhaltungstherapie kann gemäß einer der beiden nachstehenden Vorgehensweisen erfolgen:

• Block-only-Therapie: Die Erhaltungsdosis von Ketoconazol kann wie obenstehend beschrieben weitergeführt werden.

• Block-and-Replace-Therapie: Die Erhaltungsdosis von Ketoconazol wird um weitere 200 mg erhöht, zusätzlich wird eine begleitende Corticosteroid-Substitutionstherapie eingeleitet (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Für die Anwendung von Ketoconazol bei Patienten über 65 Jahren liegen nur im begrenztem Umfang Daten vor, es bestehen jedoch keine Anzeichen dafür, dass eine bestimmte Dosisanpassung für diese Patientengruppe erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Zwar liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor, jedoch unterscheidet sich die Pharmakokinetik von Ketoconazol für Patienten mit Niereninsuffizienz nicht signifikant von der gesunder Patienten. Daher besteht für diese Patientengruppe keine Empfehlung hinsichtlich einer spezifischen Dosisanpassung.

Leberfunktionsstörung

Es besteht eine Gegenanzeige hinsichtlich Ketoconazol für Patienten mit akuter oder chronischer Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.3). Bei Patienten mit Leberenzymwerten, die die Obergrenze des Normalwertes um mehr als das Zweifache überschreiten, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ketoconazole Esteve bei Kindern im Alter unter 12 Jahre ist nicht erwiesen. Die zurzeit vorhandenen Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, aber eine Empfehlung zur Dosierung kann nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Überempfindlichkeit gegen jegliche Imidazol enthaltende Antimyotika

• Akute oder chronische Lebererkrankung und/oder bei Leberenzymwerten mehr als 2-fach über der Obergrenze des Normalwerts (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• Angeborene oder belegte erworbene QTc-Verlängerung

• Gleichzeitige Behandlung mit einem der folgenden Arzneimittel, durch die es zu Wechselwirkungen und potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen kommen kann (siehe Abschnitt 4.5):

  • CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin) aufgrund des erhöhten Risikos von Skelettmuskel-Toxizität einschließlich Rhabdomyolyse

  • Eplerenon aufgrund eines erhöhten Risikos von Hyperkaliämie und Hypotonie

  • Substanzen mit potenziell erhöhter Plasmakonzentration und mit QT-verlängerndem Potenzial: Methadon, Disopyramid, Chinidin, Dronedaron, Pimozid, Sertindol, Saquinavir (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich), Ranolazin, Mizolastin, Halofantrin

  • Dabigatran aufgrund erhöhten Blutungsrisikos

  • Triazolam, orales Midazolam und Alprazolam aufgrund des Potenzials längerer oder stärkerer Sedierung und Atemdepression

  • Ergotalkaloide (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin) aufgrund des erhöhten Risikos eines Ergotismus und anderer schwerwiegender unerwünschter vasospastischer Nebenwirkungen

  • Lurasidon

  • Quetiapin aufgrund des erhöhten Toxizitätsrisikos

  • Telithromycin und Clarithromycin bei Patienten mit schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos einer Hepatotoxizität und Verlängerung des QT-Intervalls

  • Felodipin, Nisoldipin aufgrund des erhöhten Risikos eines Ödems und dekompensierter Herzinsuffizienz

  • Colchicin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen

  • Irinotecan aufgrund der Veränderung der Biotransformation dieses Arzneimittels

  • Everolimus, Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin) aufgrund der Erhöhung der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel

  • Vardenafil bei Männern über 75 Jahren aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen

  • Paritaprevir/Ombitasvir (Ritonavir) aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen

  • Fesoterodin und Solifenacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

  • Tolvaptan zur Behandlung einer Krankheit mit Namen „Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormonsekretion“

    Die obenstehende Auflistung ist nicht als vollständige Auflistung aller Substanzen zu verstehen, bei denen Wechselwirkungen mit Ketoconazol und potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten können.

Überwachung der Leberfunktion

Leberenzyme sind bei allen Patienten zu überwachen, denen Ketoconazol gegeben wird. Aufgrund des Risikos einer schwerwiegenden Hepatotoxizität ist eine intensive Nachsorge erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Überwachung der Nebennierenfunktion

Die Nebennierenfunktion ist in regelmäßigen Abständen zu überwachen, da es während der Behandlung bei relativem Cortisolmangel zu einer Nebennierenrindeninsuffizienz kommen kann, und zwar aufgrund eines erhöhten Glucocorticoidbedarfs (z. B. in Belastungssituationen, bei chirurgischen Eingriffen oder Infektionen) und/oder im Fall einer Überbehandlung mit Ketoconazol (bei mit Block-only-Therapie behandelten Patienten) oder bei unzureichender Glucocorticoid-Ersatzbehandlung (bei mit Block-and-Replace-Therapie behandelten Patienten). Die Werte von Serum- oder Plasma- und/oder Speichel-Cortisol und/oder freiem Cortisol im Urin sind mindestens für eine Woche nach Beginn der Behandlung mit Ketoconazol und danach periodisch zu überwachen. Nach Normalisierung der Werte von freiem Cortisol im Urin/Serum-/Plasma-Cortisol oder deren Annäherung an den Zielwert und Etablierung der wirksamen Dosis von Ketoconazol kann die Überwachung alle 3 bis 6 Monate erfolgen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosisanpassung bei Nebennierenrindeninsuffizienz).

Alle Patienten sind zu überwachen und über die Anzeichen und Symptome eines Hypocortisolismus zu informieren (z. B. Schwächegefühl, Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Hypotonie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie und/oder Hypoglykämie).

Falls klinische Symptome auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz hindeuten, sind die Cortisolwerte zu messen und Ketoconazol ist vorübergehend auszusetzen oder die Dosis ist zu reduzieren. Falls notwendig, sollte eine Corticosteroid-Substitutionstherapie eingeleitet werden. Die Einnahme von Ketoconazol kann anschließend bei geringerer Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Block-and-Replace-Therapie

Mit einer Block-and-Replace-Therapie behandelte Patienten müssen darüber in Kenntnis gesetzt werden, ihre Glucocorticoid-Ersatzbehandlung unter Belastungsbedingungen anzupassen (siehe Abschnitt 4.2). Darüber hinaus sind die Patienten mit einem Notfallausweis sowie einem Notfall-Glucocorticoid-Set auszustatten.

Überwachung des QTc-Intervalls

Die Überwachung einer möglichen Auswirkung auf das QTc-Intervall ist ratsam. Ein EKG ist durchzuführen:

• Vor dem Beginn der Behandlung mit Ketoconazol

• Innerhalb einer Woche nach dem Beginn der Behandlung

• Anschließend wie klinisch indiziert.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es das QTc-Intervall verlängert (siehe Abschnitt 4.5), wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Empfängnisverhütung

Weiblichen Patienten sind umfangreiche Informationen zur Schwangerschaftsprävention zukommen zu lassen. Als Mindestanforderung müssen gebärfähige Frauen eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung verwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Verringerter Säuregrad des Magens

Ein verringerter Säuregrad beeinträchtigt die Absorption. Säuren neutralisierende Arzneimittel (z. B. Aluminiumhydroxid) dürfen während mindestens 2 Stunden nach Einnahme von Ketoconazol nicht gegeben werden. Bei Patienten mit Achlorhydrie, z. B. bestimmten AIDS-Patienten und Säuresekretionshemmer einnehmenden Patienten (z. B. H2-Antagonisten, Protonenpumpenhemmer) wird die Gabe von Ketoconazol zusammen mit einem säurehaltigen Getränk empfohlen (z. B. Cola, Orangensaft).

Falls Säuresekretionshemmer zur begleitenden Medikation hinzugefügt oder von derselben entfernt werden, ist die Dosierung von Ketoconazol den Cortisolwerten entsprechend anzupassen.

Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Ketoconazol besitzt ein hohes Potenzial zu Wechselwirkungen mit klinisch wichtigen Arzneimitteln. Ketoconazol wird hauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Einnahme stark CYP3A4-enzyminduzierender Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol beeinträchtigen. Zu Beginn der Behandlung mit Ketoconazol ist die begleitende Gabe anderer Arzneimittel zu prüfen, da Ketoconazol als starker CYP3A4-Hemmer bekannt ist. Die Fachinformation/SmPC begleitend angewendeter Arzneimittel ist auf Empfehlungen hinsichtlich der Gabe zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern zu konsultieren.

Ketoconazol ist ein starker CYP3A4-Hemmer: Die Inhibition von CYP3A4 durch Ketoconazol kann die Exposition von Patienten gegenüber einer Reihe durch dieses enzymatische System metabolisierter Arzneimittel verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

Ketoconazol ist darüber hinaus ein starker P-gp-Hemmer: Die Inhibition von P-gp durch Ketoconazol kann die Exposition von Patienten gegenüber Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

Von CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel und/oder P-gp-Substrate, deren QT-Intervall verlängernde Wirkung bekannt ist, können kontraindiziert oder nicht empfohlen werden. Dies ist abhängig von 1.) der beobachteten oder erwarteten Wirkung von Ketoconazol auf diese Arzneimittel (d. h. eine sich daraus ergebende erhöhte Plasmakonzentration, AUC, Cmax der Arzneimittel) und 2.) der bekannten therapeutischen Breite der Arzneimittel. Einige Kombinationen können zu einem erhöhten Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien führen, einschließlich einer Torsade de pointes, einer potenziell tödlichen Herzrhythmusstörung (siehe Tabelle 1 Wechselwirkungen und Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung, Abschnitt 4.5).

Anwendung zusammen mit hepatotoxischen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Einnahme von Ketoconazol und anderen Arzneimitteln mit bekannter potenziell hepatotoxischer Wirkung (z. B. Paracetamol) ist nicht empfehlenswert, da die Kombination zu einem erhöhten Risiko einer Schädigung der Leber führen kann.

Anwendung zusammen mit Pasireotid

Die gleichzeitige Einnahme von Ketoconazol und Pasireotid ist nicht empfehlenswert, da die Kombination zu QT-Verlängerung bei Patienten mit bekannten Herzrhythmuserkrankungen führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitig auftretende entzündliche Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen

Nach Remission eines Cushing-Syndroms einschließlich der Behandlung mit Ketoconazol wurde eine Verschlechterung oder Entwicklung entzündlicher Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen beschrieben. Patienten mit Cushing-Syndrom und gleichzeitig auftretenden entzündlichen Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen sind daher nach der Normalisierung der Cortisolwerte mit Ketoconazol entsprechend zu überwachen.

Alkohol

Patienten ist während der Behandlung vom Alkoholkonsum abzuraten (siehe Abschnitt 4.5). Warnhinweis zu sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält Lactose.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucosegalactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, für die während der Behandlung mit Ketoconazol eine Gegenanzeige besteht und die zu potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen können:

• CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin) aufgrund des erhöhten Risikos von Skelettmuskel-Toxizität einschließlich Rhabdomyolyse

• Eplerenon aufgrund eines erhöhten Risikos von Hyperkaliämie und Hypotonie

• Substanzen mit potenziell erhöhter Plasmakonzentration und mit QT-verlängerndem Potenzial: Methadon, Disopyramid, Chinidin, Dronedaron, Pimozid, Sertindol, Saquinavir (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich), Ranolazin, Mizolastin, Halofantrin

• Dabigatran aufgrund erhöhten Blutungsrisikos

• Triazolam, orales Midazolam und Alprazolam aufgrund des Potenzials längerer oder stärkerer Sedierung und Atemdepression

• Ergotalkaloide (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin) aufgrund des erhöhten Risikos eines Ergotismus und anderer schwerwiegender unerwünschter vasospastischer Nebenwirkungen

• Lurasidon

• Quetiapin aufgrund des erhöhten Toxizitätsrisiko

• Telithromycin und Clarithromycin bei Patienten mit schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos einer Hepatotoxizität und Verlängerung des QT-Intervalls

• Felodipin, Nisoldipin aufgrund des erhöhten Risikos eines Ödems und dekompensierter Herzinsuffizienz

• Colchicin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos schwerwiegender unerwünschter Nebenwirkungen

• Irinotecan aufgrund der Veränderung der Biotransformation dieses Arzneimittels

• Everolimus, Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin) aufgrund der Erhöhung der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel

• Vardenafil bei Männern über 75 Jahren aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen

• Paritaprevir/Ombitasvir (Ritonavir) aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen

• Fesoterodin und Solifenacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

• Tolvaptan zur Behandlung einer Krankheit mit Namen „Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormonsekretion“

Die obenstehende Auflistung ist nicht als vollständige Auflistung aller Substanzen zu verstehen, bei denen Wechselwirkungen mit Ketoconazol und potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten können.

Arzneimittel, die die Absorption von Ketoconazol beeinträchtigen

Arzneimittel, die den Säuregrad des Magens beeinflussen, beeinträchtigen die Absorption von Ketoconazol (siehe Abschnitt 4.4)

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Biotransformation von Ketoconazol

Ketoconazol wird hauptsächlich vom Cytochrom CYP3A4 metabolisiert.

Enzyminduzierende Arzneimittel wie Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid, Nevirapin, Mitotan und Phenytoin können die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol signifikant reduzieren. Von der Anwendung von Ketoconazol mit starken Enzyminduktoren wird abgeraten.

Starke CYP3A4-Hemmer (z. B. Virostatika wie Ritonavir, Ritonavir-verstärktes Darunavir und Ritonavir-verstärktes Fosamprenavir) können die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol erhöhen; bei der Einnahme dieser Arzneimittel zusammen mit Ketoconazol ist Vorsicht walten zu lassen und die Patienten sind intensiv hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Nebennierenrindeninsuffizienz zu überwachen. Die Dosierung von Ketoconazol ist entsprechend anzupassen.

Wirkungen von Ketoconazol auf die Biotransformation anderer Arzneimittel

• Ketoconazol ist ein starker CYP3A4-Hemmer und kann die Biotransformation von Arzneimitteln hemmen, welche durch dieses Enzym metabolisiert werden. Dies kann zu einer Verstärkung und/oder Verlängerung von deren Wirkungen einschließlich von Nebenwirkungen führen.

• In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ketokonazol ein CYP1A2-Hemmer ist und CYP2A6 und 2E1 nicht signifikant hemmt. In klinisch relevanten Konzentrationen kann die Hemmung von CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 und 2D6 durch Ketoconazol nicht ausgeschlossen werden.

• Ketoconazol kann den Transport von Arzneimitteln durch P-gp hemmen, was zu einer erhöhten Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen kann.

• In In-vitro-Studien wurde eine Hemmung von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) festgestellt. Die Daten weisen darauf hin, dass ein Risiko einer Interaktion mit BCRP-Substraten auf der systemischen Ebene mit sehr hohen Ketoconazoldosierungen nicht ausgeschlossen werden kann. Jedoch kann Ketoconazol im Darmbereich bei klinisch relevanten Konzentrationen als BCRP-Hemmer fungieren. In Anbetracht der schnellen Absorption von Ketoconazol ist die Einnahme von BCRP-Substraten um 2 Stunden nach der Einnahme von Ketoconazol zu verschieben.

Tabelle 1: Wechselwirkungen und Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung

Wechselwirkungen zwischen Ketoconazol und anderen Arzneimitteln werden in der untenstehenden Tabelle aufgeführt (Zunahme gekennzeichnet mit „↑“, Abnahme mit „↓“, keine Veränderung mit „↔“). Der untenstehend angegebene Grad der Wechselwirkungen stellt keinen absoluten Wert dar und kann von der gegebenen Ketoconazoldosis abhängen, d. h. viele Ergebnisse wurden für eine Ketoconazoldosis von 200 mg berichtet, weshalb bei höherer Dosierung und/oder kürzeren Dosierungsintervallen stärkere Wechselwirkungen zu erwarten sind. Die folgende Auflistung ist nicht als vollständige Auflistung der Wechselwirkungen zwischen Ketoconazol und anderen Arzneimitteln zu verstehen.

* Rosuvastin ist kein CYP3A4-Substrat. Ketoconazol verursachte keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Rosuvastin, daher ist einer Erhöhung der Toxizität von Rosuvastin durch gemeinsame Gabe von Ketoconazol und Rosuvastin unwahrscheinlich. Andere Statine, die keine CYP3A4-Substrate sind (Pravastatin und Fluvastatin), können zusammen mit Ketoconazol gegeben werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Für die Einnahme von Ketoconazol zusammen mit Alkohol wurde in Ausnahmefällen eine Disulfiram-ähnliche Reaktion mit Hitzewallungen, Ausschlag, peripherem Ödem, Übelkeit und Kopfschmerzen berichtet. Alle Symptome verschwanden innerhalb weniger Stunden vollständig.

Die gemeinsame Gabe von Ketoconazol und Pasireotid wird nicht empfohlen, da diese Kombination bei Patienten mit bekannten Herzrhythmuserkrankungen zu einer QT-Verlängerung führen kann.

Es liegt kein Nachweis dafür vor, dass eine Wechselwirkung zwischen Ketoconazol und anderen Steroidogenese-Hemmern (d. h. Metyrapon) besteht.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ketoconazol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus den präklinischen Daten geht hervor, dass Ketoconazol die Plazentaschranke passiert und teratogen wirkt. Es besteht eine Gegenanzeige zu Ketoconazol während der Schwangerschaft und Ketoconazol darf von gebärfähigen Frauen nicht ohne die gleichzeitige Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütungsmethode eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Da Ketoconazol mit der Muttermilch ausgeschieden wird, dürfen in Behandlung befindliche Mütter während der Behandlung mit Ketoconazole Esteve nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In Tierversuchen wurden Auswirkungen auf männliche und weibliche reproduktionsbiologische Parameter festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Ketokonazol hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sind auf die Möglichkeit des Auftretens von Schwindelgefühl und Schläfrigkeit aufmerksam zu machen (siehe Abschnitt 4.8) und sind darauf hinzuweisen, keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, falls eines dieser Symptome auftritt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Nebennierenrindeninsuffizienz, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Juckreiz, Ausschlag und Zunahme hepatischer Enzyme.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung ist Hepatotoxizität, primär in Form von akuter hepatozellulärer Toxizität, sie kann jedoch auch zu cholestatischer Erkrankung oder einem gemischten Toxizitätsmuster führen. ASAT, ALAT, γ-GT, Bilirubin und alkalische Phosphatase sind während der Behandlung in kurzen Abständen zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Ketoconazol wurde auf der Grundlage der veröffentlichten Literatur und der Anwendung von Ketoconazol als antimykotisches Arzneimittel bewertet.

Die untenstehend in Tabelle 2 aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen klassifiziert. Die Häufigkeitseinstufung entspricht der folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitseinstufungen werden die Nebenwirkungen nach ihrer Schwere in absteigender Reihenfolge angeordnet.

Tabelle 2: Häufigkeit von in der Literatur genannten Nebenwirkungen und deutlichen Laborauffälligkeiten bei erwachsenen und jugendlichen Patienten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hepatotoxizität

Durch Behandlung mit Ketoconazol verursachte schwere Hepatotoxizität ist selten (1/15.000). Es wurden hauptsächlich akute hepatozelluläre Erkrankungen sowie cholestatische Erkrankungen oder ein gemischtes Toxizitätsmuster beobachtet. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden insbesondere berichtet, wenn die Behandlung trotz erhöhter Leberenzymwerte fortgesetzt wurde. Erhöhte Leberenzymwerte (≤ 5N und > 5N) wurden bei ~13.5 % bzw. ~2.5 % der Patienten hauptsächlich während der ersten 6 Behandlungsmonate festgestellt. Die Leberenzymwerte gingen nach Verringerung der Dosis oder Entzug von Ketoconazol innerhalb 2-12 Wochen auf normales Niveau zurück. Hepatotoxizität scheint nicht dosisabhängig zu sein. Alle potenziellen begleitenden Faktoren von Hepatotoxizität sowie vor Beginn der Behandlung mit Ketoconazol festgestellte anormale Leberenzymwerte sind vor der Erwägung einer Behandlung mit Ketoconazol zu berücksichtigen. Ketoconazol darf nicht gegeben werden, wenn die Leberenzymwerte um mehr als das 2-fache über der Obergrenze der Normalwerte liegen oder falls andere hepatotoxische Arzneimittel gegeben werden. Eine Überwachung der Leberenzymwerte hat während des ersten Behandlungsmonats einmal wöchentlich und während der anschließenden 6 Monate einmal im Monat zu erfolgen. Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte Leberenzymwerte, welche die Obergrenze der normalen Konzentration um weniger als das Dreifache übersteigen, ist eine häufigere Beobachtung der Leberfunktion durchzuführen und die Tagesdosis um mindestens 200 mg zu verringern. Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte Leberenzymwerte, welche die Obergrenze der normalen Konzentration um mehr als das Dreifache übersteigen, ist die Behandlung mit Ketoconazol umgehend auszusetzen und aufgrund der Gefahr einer schwerwiegenden Hepatotoxizität nicht wiederaufzunehmen.

Nebennierenrindeninsuffizienz

Eine Nebennierenrindeninsuffizienz kann bei Behandlung mit Ketoconazol ohne Corticosteroid-Substitution (Block-only-Therapie) oder bei unzureichender Glucocorticoid-Ersatzbehandlung (bei Block-and-Replace-Therapie) auftreten. Patienten sind hinsichtlich der Anzeichen und Symptome eines Hypocortisolismus (z. B. Schwächegefühl, Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie oder Hypoglykämie) zu überwachen und aufzuklären. Eine Nebennierenrindeninsuffizienz kann durch periodische klinische Bewertung und Überwachung der Plasma-/Serum- oder Speichel-Cortisolwerte festgestellt werden. Im Fall einer Nebennierenrindeninsuffizienz ist die Behandlung mit Ketoconazole Esteve vorübergehend auszusetzen oder die Dosis sollte reduziert werden und, falls nötig, ist zusätzlich eine Corticosteroid-Substitutionstherapie zu beginnen.

Kinder und Jugendliche

Hepatotoxizität tritt bei Jugendlichen möglicherweise häufiger auf als bei Erwachsenen. Von 24 in der Literatur genannten mit Ketoconazol behandelten pädiatrischen Patienten entwickelten zwei eine schwerwiegende Hepatotoxizität. Ein 14 Jahre altes Mädchen, das aufgrund eines Cushing-Syndroms mit 200 mg Ketoconazol zweimal täglich behandelt wurde, zeigte einen Monat später Ikterus, Fieber, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen. Die Behandlung mit Ketoconazol wurde abgebrochen, jedoch verschlechterte sich ihr Zustand rapide und sie starb. Ein 17 Jahre altes Mädchen, das aufgrund eines Nebennierenkarzinoms mit Lebermetastasen mit 1.200 mg/Tag Ketoconazol behandelt wurde, zeigte während 22 Tagen veränderte Leberfunktionswerte. Nach dem Entzug von Ketoconazol gingen die Leberenzymwerte binnen 3 Wochen auf Normalniveau zurück (Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Ein Gegenmittel zu Ketoconazol ist nicht bekannt. Die maximale Dosis für die Behandlung eines Cushing-Syndroms ist 1.600 mg/Tag.

Die Behandlung im Fall einer versehentlichen Überdosierung besteht aus unterstützenden Maßnahmen. Innerhalb der ersten Stunde nach dem Einnehmen kann eine Magenspülung erfolgen. Sofern als geeignet eingeschätzt, kann Aktivkohle gegeben werden.

Falls Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz vorliegen, ist zusätzlich zu den allgemeinen Maßnahmen zur Beseitigung des Arzneimittels und der Reduzierung von dessen Absorption umgehend eine 100 mg-Dosis Hydrocortison zusammen mit Kochsalz- und Glucose-Infusionen zu geben. Hierbei ist eine sorgfältige Überwachung notwendig: Blutdruck und Wasser-Elektrolyt-Haushalt sind für mehrere Tage zu überwachen.