Levosimendan Altan 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Kardiostimulanzien, ATC-Code: C01CХ08

Pharmakodynamische Wirkungen

Levosimendan erhoht die Kalziumempfindlichkeit kontraktiler Proteine durch die Kalzium-abhangige Bindung an kardiales Troponin C. Levosimendan erhoht die Kontraktionskraft, beeintrachtigt aber nicht die ventrikulare Entspannung.

Zusatzlich offnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanale in der glatten GefaВmuskulatur und fuhrt so zu einer Vasodilatation der systemischen und koronaren arteriellen WiderstandsgefaВe sowie der systemischen venosen KapazitatsgefaВe. Levosimendan ist in vitro ein selektiver Phosphodiesterase-III-Inhibitor. Die Relevanz dieser Wirkung bei therapeutischen Konzentrationen ist unklar. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz fuhren die positiv inotropen und vasodilatatorischen Wirkungen von Levosimendan zu einer erhohten Kontraktionskraft und einer Reduktion der Vor-und Nachlast, ohne die diastolische Funktion negativ zu beeinflussen. Levosimendan aktiviert ein

„betäubtes“ Myokard bei Patienten nach PTCA oder Thrombolyse.

Hamodynamische Studien bei Gesunden und bei Patienten mit stabiler und instabiler Herzinsuffizienz haben eine dosisabhangige Wirkung von Levosimendan nach intravenoser Verabreichung einer Initialdosis (3 Mikrogramm/kg bis 24 Mikrogramm/kg) und als kontinuierlicher Infusion (0,05 bis 0,2 Mikrogramm/kg pro Minute) gezeigt.

Im Vergleich zum Placebo erhohte Levosimendan das Herzzeitvolumen, das Schlagvolumen, die Auswurffraktion und die Herzfrequenz und reduzierte den systolischen Blutdruck, den diastolischen Blutdruck, den pulmonalkapillaren Verschlussdruck, den Druck im rechten Vorhof und den peripheren GefaВwiderstand.

Die Infusion von Levosimendan erhoht den koronaren Blutfluss bei Patienten, die sich von einer Koronarchirurgie erholen, und verbessert die myokardiale Perfusion bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Diese Vorteile werden ohne einen signifikanten Anstieg des myokardialen Sauerstoffverbrauchs erreicht.

Die Behandlung mit einer Levosimendan-Infusion senkt signifikant die zirkulierenden Endothelin-1-Spiegel bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Die Katecholamin-Plasmaspiegel werden bei den empfohlenen Infusionsraten nicht erhoht.

Кlinische Studien bei akuter Нerzinsuffizienz

Levosimendan wurde in klinischen Studien mit uber 2.800 Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levosimendan zur Behandlung von ADHF wurde in den folgenden randomisierten, doppelblinden, multinationalen klinischen Studien untersucht:

REVIVE-Programm

REVJVE J

In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Pilotstudie mit 100 Patienten mit ADHF, die eine 24-Stunden-Infusion von Levosimendan erhielten, wurde bei den mit Levosimendan behandelten Patienten ein gunstiges Ansprechen, gemessen am klinischen zusammengesetzten Endpunkt, gegenuber Placebo plus Standardbehandlung beobachtet.

REVJVE JJ

Eine doppelblinde, placebo-kontrollierte pivotale Studie mit 600 Patienten, denen eine 10-minutige Initialdosis von 6-12 Mikrogramm/kg verabreicht wurde, gefolgt von einer im Protokoll definierten stufenweisen Titration von Levosimendan auf 0,05-0,2 Mikrogramm/kg/Minute fur bis zu 24 Stunden, fuhrte zu einer Verbesserung des klinischen Zustands bei Patienten mit ADHF, die auch nach einer intravenosen Diuretika-Therapie weiterhin eine Dyspnoe aufwiesen.

Das klinische Programm REVIVE wurde entwickelt, um die Wirksamkeit von Levosimendan plus Standardtherapie mit Placebo plus Standardtherapie bei der Behandlung von ADHF zu vergleichen.

GemaВ den Einschlusskriterien wurden Patienten, die mit ADHF hospitalisiert wurden, mit einer linksventrikulare Ejektionsfraktion kleiner oder gleich 35 % innerhalb der letzten 12 Monate und Dyspnoe in Ruhe aufgenommen. Alle Basistherapien waren erlaubt, mit Ausnahme von intravenosem Milrinon. Zu den Ausschlusskriterien gehorten schwere Obstruktionen des ventrikularen Ausflusssystems, ein kardiogener Schock, ein systolischer Blutdruck von ≤ 90 mmHg oder eine Herzfrequenz ≥ 120 Schläge pro Minute (persistierend für mindestens fünf Minuten) oder die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung.

Die Ergebnisse des primaren Endpunkts zeigten, dass ein groВerer Anteil der Patienten als verbessert und ein kleinerer Anteil der Patienten als verschlechtert eingestuft wurde (p-Wert 0,015), gemessen an dem zusammengesetzten klinischen Endpunkt, der eine anhaltende Verbesserung des klinischen Zustands uber drei Zeitpunkte widerspiegelt: sechs Stunden, 24 Stunden und funf Tage. B-Typ Natriuretische Peptid-Werte waren im Vergleich zu Placebo und Standardbehandlung nach 24 Stunden und uber funf Tage signifikant reduziert (p-Wert = 0,001).

Die Levosimendan-Gruppe hatte eine etwas hohere, wenn auch statistisch nicht signifikante, Sterberate im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 90 Tagen (15 % vs. 12 %). Post-hoc-Analysen identifizierten einen systolischen Blutdruck < 100 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck < 60 mmHg bei Studienbeginn als Faktoren, die das Mortalitatsrisiko erhohten.

SURVIVE

Eine doppelblinde, doppelt-dummy, multizentrische Studie mit Parallelgruppen-Design zum Vergleich von Levosimendan vs. Dobutamin untersuchte die 180-Tage-Mortalitat bei 1.327 Patienten mit ADHF, die nach einem unzureichenden Ansprechen auf intravenose Diuretika oder Vasodilatatoren eine zusatzliche Therapie benotigten. Die Patientenpopulation war im Allgemeinen ahnlich den Patienten in der REVIVE-II-Studie. Es wurden jedoch auch Patienten ohne Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (z. B. akuter Myokardinfarkt) sowie Patienten, die mechanisch beatmet werden mussten, eingeschlossen. Ungefahr 90 % der Patienten nahmen aufgrund von Ruhedyspnoe in Ruhe an der Studie teil.

Die Ergebnisse von SURVIVE zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Levosimendan und Dobutamin in der Gesamtmortalitat nach 180 Tagen {Hazard Ratio = 0,91 (95 % CI [0,74, 1,13] p-Wert 0,401)}. Es zeigte sich jedoch ein numerischer Vorteil bei der Mortalitat an Tag 5 (4 % Levosimendan vs. 6 % Dobutamin) fur Levosimendan. Dieser Vorteil

blieb uber den 31-Tage-Zeitraum bestehen (12 % Levosimendan vs. 14 % Dobutamin) und war bei denjenigen Patienten am ausgepragtesten, die zu Beginn der Behandlung eine Betablocker-Therapie erhielten. In beiden Behandlungsgruppen traten bei Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck hohere Mortalitatsraten auf als bei Patienten mit hoherem Ausgangsblutdruck.

LIDO

Levosimendan zeigte einen dosisabhangigen Anstieg des Herzzeitvolumens und des Schlagvolumens sowie eine dosisabhangige Abnahme des pulmonalkapillaren Verschlussdruckes, des mittleren arteriellen Drucks und des gesamten peripheren Widerstands.

In einer doppelblinden multizentrischen Studie erhielten 203 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit niedrigem Cardiac Output (Ejektionsfraktion ≤ 0,35, Herzindex <2,5 l/min/m², pulmonalkapillarer Verschlussdruck (PCWP) > 15 mmHg) und Bedarf an inotroper Zusatzbehandlung Levosimendan (Initialdosis 24 Mikrogramm/kg uber 10 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1-0,2 Mikrogramm/kg/min) oder Dobutamin (5-10 Mikrogramm/kg/min) uber 24 Stunden. Die Ursache der Herzinsuffizienz war bei 47 % der Patienten ischamisch; 45 % hatten eine idiopathische dilatative Kardiomyopathie. 76 % der Patienten hatten Dyspnoe in Ruhe. Die Hauptausschlusskriterien waren ein systolischer Blutdruck unter 90 mmHg und eine Herzfrequenz uber 120 Schlage pro Minute. Der primare Endpunkt war eine Zunahme des Herzzeitvolumens um ≥ 30 % und eine gleichzeitige Abnahme des PCWP um ≥ 25 % nach 24 Stunden. Dies wurde bei 28% der mit Levosimendan behandelten Patienten im Vergleich zu 15 % nach Dobutamin-Behandlung erreicht (p = 0,025). 68 % der symptomatischen Patienten hatten eine Verbesserung ihrer Dyspnoe-Scores nach Levosimendan-Behandlung, verglichen mit 59 % nach Dobutamin-Behandlung. Die Verbesserung der Mudigkeits-Scores betrugen 63 % bzw. 47 % nach Levosimendan- bzw. Dobutamin-Behandlung. Die 31-Tage-Gesamtmortalitat betrug 7,8 % bei den mit Levosimendan und 17 % bei den mit Dobutamin behandelten Patienten.

RUSSLAN

In einer weiteren doppelblinden Multicenterstudie, die in erster Linie zur Bewertung der Unbedenklichkeit durchgefuhrt wurde, wurden 504 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt und Bedarf an inotroper Behandlung mit Levosimendan oder Placebo uber 6 Stunden behandelt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von Hypotonie und Ischamie zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

In einer retrospektiven Analyse der LIDO- und RUSSLAN-Studien wurde kein negativer Effekt auf das Uberleben bis zu 6 Monaten beobachtet.

Кlinische Studien in der Нerzchirurgie

Zwei der groВten placebokontrollierten Studien werden unten dargestellt. LEVO-CTS

In einer doppelblinden placebokontrollierten Studie mit 882 Patienten, die eine Herzoperation erhielten, wurde Levosimendan (0,2 µg/kg/min fur 60 min, gefolgt von 0,1 µg/kg/min fur 23 h) bei Induktion der Anasthesie bei Patienten mit einer praoperativen linksventrikularen Auswurffraktion von weniger oder gleich 35 % gestartet. Die Studie verfehlte das Erreichen des primaren Endpunkts. Der primare Vierkomponentenendpunkt (Tod bis Tag 30, Nierenersatztherapie bis Tag 30, perioperativer Myokardinfarkt bis Tag 5 oder Anwendung eines mechanischen Herzunterstutzungssystems bis Tag 5) trat bei 24,5 % in der Levosimendangruppe und bei 24,5 % in der Placebogruppe auf (angepasstes Quotenverhaltnis/Odds-Ratio (OR), 1,00; 99 % KI, 0,66 bis 1,54). Der primare Zweikomponentenendpunkt (Tod bis Tag 30 oder Anwendung eines mechanischen Herzunterstutzungssystems bis Tag 5) trat bei 13,1 % der Levosimendangruppe und bei 11,4 % der Placebogruppe auf (angepasstes OR, 1,18; 96 % KI, 0,76 bis 1,82). Bis Tag 90 traten bei 4,7 % der Patienten in der Levosimendangruppe Todesfalle auf und bei 7,1 % in der Placebogruppe (unbereinigte Hazard Ratio, 0,64; 95 % KI, 0,37 bis 1,13)). Hypotonie wurde bei 36

% in der Levosimendangruppe und bei 33 %, in der Placebogruppe beobachtet. Vorhofflimmern wurde bei 38 % in der Levosimendangruppe und bei 33 % in der Placebogruppe gesehen.

LICORN

Eine Investigator-initiierte, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie schloss 336 erwachsene Patienten mit einer LVEF ≤ 40 %, für die eine Koronararterien-Bypasstranplantation geplant war (mit oder ohne Klappenoperation), ein. Eine Levosimendan-Infusion 0,1 μg/kg/min wurde ohne Aufsättigungsdosis für 24 Stunden nach Induktion der Anasthesie verabreicht. Der primare Endpunkt war eine Mischung aus einer Katecholamininfusion, die uber 48 Stunden anhielt, der Bedarf einer mechanischen Kreislaufunterstutzung in der postoperativen Phase oder der Bedarf einer Nierenersatztherapie. Der primare Endpunkt trat bei 52 % der Levosimendanpatienten und bei 61 % der Placebopatienten auf (absolute Risikodifferenz, -7 %; 95 % KI, -17 % bis 3 %). Die geschatzte 10 % Risikoreduktion bezog sich hauptsachlich auf den Bedarf einer Katecholamininfusion bei 48 h. Die Mortalitat zum Tag 80 betrug 8 % in der Levosimendangruppe und 10 % in der Placebogruppe. Hypotonie wurde bei 57 % in der Levosimendangruppe und bei 48 % in der Placebogruppe gesehen. Vorhofflimmern wurde bei 50 % in der Levosimendangruppe und bei 40 % in der Placebogruppe gesehen.

Verteilung

Nach i.v.-Verabreichung erreicht die Muttersubstanz in etwa einer Stunde angemessene Blutspiegel. Der Steady-State wird bei konstanter Infusionsrate innerhalb von 5 Stunden erreicht.

Das Verteilungsvolumen von Levosimendan (Vss) betragt etwa

0,3 l/kg und nimmt linear mit dem Korpergewicht zu. Die Konzentrationen im Vollblut, in den roten Blutkorperchen und im Speichel betragen 60 %, 10 % bzw. 20 % der Plasmakonzentration. Levosimendan ist zu 97-98 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsachlich an Albumin. Fur OR-1855 und OR-1896 (aktive Metaboliten) betragen die mittleren Proteinbindungswerte bei Patienten 39 % bzw. 42 %.

Biotransformation

Levosimendan wird vollstandig metabolisiert und vernachlassigbare Mengen der unveranderten Ausgangssubstanz werden uber den Urin und den Fazes ausgeschieden. Levosimendan wird hauptsachlich durch Konjugation zu zyklischem oder N-acetyliertem Cysteinylglycin und Cysteinkonjugaten metabolisiert. Etwa 5 % der Dosis werden im Darm durch Reduktion zu Aminophenylpyridazinon (OR-1855) metabolisiert, das nach Reabsorption durch N-Acetyltransferase zum aktiven Metaboliten OR-1896 metabolisiert wird. Der Acetylierungsgrad ist genetisch festgelegt. Bei schnellen Acetylierern sind die Konzentrationen des Metaboliten OR-1896 etwas hoher als bei langsamen Acetylierern. Dies hat jedoch keine Auswirkung auf die klinische hamodynamische Wirkung bei den empfohlenen Dosierungen.

Im systemischen Kreislauf sind die einzigen signifikant nachweisbaren Metaboliten nach Levosimendan-Gabe OR-1855 und OR-1896. Diese Metaboliten erreichen in vivo ein Gleichgewicht als Ergebnis von Acetylierungs- und Deacetylierungs-Schritten im Metabolismus, die von N-Acetyltransferase-2, einem polymorphen Enzym, gesteuert werden. Bei langsamen Acetylierern uberwiegt der Metabolit OR-1855, wahrend bei schnellen Acetylierern der Metabolit OR-1896 uberwiegt. Die Summe der Expositionen fur die beiden Metaboliten ist bei langsamen und schnellen Acetylierern ahnlich, und es gibt keinen Unterschied in den hamodynamischen Wirkungen zwischen den beiden Gruppen. Die verlangerten hamodynamischen Wirkungen (die bis zu 7-9 Tage nach Absetzen einer 24-stundigen Levosimendan-Infusion anhalten konnen) werden diesen Metaboliten zugeschrieben.

Jn-vitro-Studien haben gezeigt, dass Levosimendan sowie seine Metaboliten OR-1855 und OR-1896 bei Konzentrationen, die bei der empfohlenen Dosierung erreicht werden, CУP1A2, CУP2A6, CУP2B6, CУP2C19, CУP2D6, CУP2E1 oder CУP3A4 nicht hemmen. Zusatzlich hemmt Levosimendan nicht CУP1A1 und weder OR-1855 noch OR-1896 hemmen CУP2C8 oder CУP2C9. Levosimendan hat sich in vitro als Inhibitor von CУP2C8 erwiesen (siehe Abschnitt 4.5). Die Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien beim Menschen mit Warfarin, Felodipin und Itraconazol bestatigten, dass Levosimendan CУP3A4 oder CУP2C9 nicht hemmt, und auch der Metabolismus von Levosimendan durch CУP3A-Hemmer nicht beeinflusst wird.

Elimination

Die Clearance betragt etwa 3,0 ml/min/kg und die Halbwertszeit etwa 1 Stunde. 54 % der Levosimendan-Dosis werden mit dem Urin und 44 % mit den Fazes ausgeschieden. Mehr als 95 % der Dosis werden innerhalb einer Woche ausgeschieden. Vernachlassigbare Mengen (<0,05 % der Dosis) werden als unverandertes Levosimendan mit dem Urin ausgeschieden. Die zirkulierenden Metaboliten OR-1855 und OR-1896 werden langsam gebildet und ausgeschieden. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 2 Tage nach Beendigung einer Levosimendan-Infusion erreicht.

Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen etwa 75-80 Stunden. Die aktiven Metaboliten von

Levosimendan, OR-1855 und OR-1896, unterliegen einer Konjugation oder Nierenfiltration und werden uberwiegend mit dem Urin ausgeschieden.

Linearitat/Nichtlinearitat

Die Pharmakokinetik von Levosimendan ist im therapeutischen Dosisbereich von 0,05-0,2 Mikrogramm/kg/min linear.

Besondere Populationen

Кinder und Jugendliche:

Levosimendan sollte nicht an Kinder und Jugendliche verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Levosimendan nach einer Einzeldosis bei Kindern (im Alter von 3 Monaten bis 6 Jahren) derjenigen bei Erwachsenen ahnlich ist. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten wurde bei Kindern nicht untersucht.

Nierenfunktionsstдrungen:

Die Pharmakokinetik von Levosimendan wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstorungen untersucht, die keine Herzinsuffizienz hatten. Die Exposition mit Levosimendan war bei Patienten mit leichter bis maВiger Nierenfunktionseinschrankung und bei Patienten, die sich einer Hamodialyse unterziehen, ahnlich, wahrend die Exposition mit Levosimendan bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschrankung etwas geringer sein kann.

Im Vergleich zu gesunden Probanden schien die ungebundene Fraktion von Levosimendan leicht erhoht zu sein, und die AUCs der Metaboliten (OR-1855 und OR-1896) waren bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstorung und bei Patienten, die sich einer Hamodialyse unterziehen, um bis zu 170 % hoher. Die Effekte von leichter und maВiger Nierenfunktionsstorung auf die Pharmakokinetik von OR-1855 und OR-1896 sind voraussichtlich geringer als die bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstorung.

Levosimendan ist nicht dialysierbar. Obwohl OR-1855 und OR-1896 dialysierbar sind, sind die Dialyse-Clearances gering (ca. 8-23 ml/min) und der Nettoeffekt einer 4-stundigen Dialysesitzung auf die Gesamtexposition mit diesen Metaboliten ist gering.

Leberfunktionsstдrungen:

Es wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik oder Proteinbindung von Levosimendan bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberzirrhose im Vergleich zu gesunden Probanden festgestellt. Die Pharmakokinetik von Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 ist bei gesunden Probanden und Patienten mit maВiger Leberfunktionsstorung (Child-Pugh Class B) ahnlich, mit der Ausnahme, dass die Eliminationshalbwertszeiten von OR-1855 und OR-1896 bei Patienten mit maВiger Leberfunktionsstorung leicht verlangert sind.

Eine Populationsanalyse hat keine Beeinflussung von Alter, ethnischer Herkunft oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Levosimendan gezeigt. Die gleiche Analyse ergab jedoch, dass das Verteilungsvolumen und die Gesamt-Clearance vom Korpergewicht abhangig sind.

Povidon (K 12) Citronensaure Ethanol

Farblose Typ I Glasflaschen, Verschluss aus Chlorbutylkautschuk mit Fluorpolymerbeschichtung und Aluminiumkappe.

PackungsgroВe

1 Flaschchen mit 5 ml