Pluvicto® 1 000 MBq/ml Injektions-/Infusionslösung
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Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Pluvicto® 1 000
Pluvicto wird in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) mit oder ohne Inhibition des Androgenrezeptor-(AR-)Signalwegs angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit progredientem Prostata-spezifischen-Membranantigen-(PSMA-)positiven, metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor mittels Inhibition des AR-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).
Wichtige Sicherheitshinweise
Pluvicto darf nur in dazu bestimmten klinischen Bereichen von Personen verabreicht werden, die zur Handhabung von radioaktiven Arzneimitteln berechtigt sind (siehe Abschnitt 6.6), sowie nach Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Arzt.
Radioaktive Arzneimittel, einschließlich Pluvicto, müssen von bzw. unter der Kontrolle von medizinischen Fachpersonen verwendet werden, die durch eine spezielle Ausbildung und Erfahrung in der sicheren Anwendung und Handhabung von radioaktiven Arzneimitteln qualifiziert sind. Ihre Erfahrung und Ausbildung müssen von der staatlichen Behörde, die für die Erteilung von Genehmigungen für die Verwendung von radioaktiven Arzneimitteln zuständig ist, genehmigt worden sein.
Identifikation von Patienten
Die Identifikation von Patienten für die Behandlung sollte mittels PSMA-Bildgebung erfolgen. Dosierung
Das empfohlene Behandlungsschema von Pluvicto beträgt 7 400 MBq intravenös alle 6 Wochen
(± 1 Woche) bis zu einer Gesamtzahl von maximal 6 Dosen, es sei denn, eine Tumorprogression oder inakzeptable Toxizität tritt auf.
Die medikamentöse Kastration mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Analogon sollte während der Behandlung bei Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, aufrechterhalten werden.
Behandlungsüberwachung
Vor und während der Behandlung mit Pluvicto müssen Labortests durchgeführt werden. Die Dosierung muss möglicherweise auf Grundlage der Testergebnisse verändert werden (siehe Tabelle 1).
-
Hämatologie (Hämoglobin, Leukozytenzahl, absolute Neutrophilenzahl, Thrombozytenzahl)
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Nierenfunktion (Serum-Kreatinin, berechnete Kreatinin-Clearance [CLcr])
-
Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Serumalbumin, Gesamtbilirubin)
Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
Empfohlene Dosisanpassungen für Pluvicto aufgrund von Nebenwirkungen sind Tabelle 1 zu entnehmen. Das Management von schweren oder nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung, eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung mit Pluvicto erforderlich machen. Wenn eine Therapieverzögerung aufgrund einer Nebenwirkung > 4 Wochen andauert, muss die Behandlung mit Pluvicto abgebrochen werden. Die Dosis von Pluvicto kann einmalig um 20 % auf 5 900 MBq vermindert werden; die Dosis sollte nicht wieder erhöht werden. Sollten bei einem Patienten weitere Nebenwirkungen auftreten, die eine zusätzliche Dosisreduktion erfordern würden, muss die Behandlung mit Pluvicto abgebrochen werden.
Tabelle 1 Empfohlene Dosisanpassungen für Pluvicto aufgrund von Nebenwirkungen
| Nebenwirkung | Schweregrada | Dosisanpassung |
| Mundtrockenheit | Grad 3 | Pluvicto-Dosis um 20 % auf 5 900 MBq reduzieren. |
| Gastrointestinale Toxizität | Grad ≥ 3 (kein Ansprechen auf medizinische Intervention) | Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf Grad 2 oder Ausgangszustand erreicht ist.Pluvicto-Dosis um 20 % auf 5 900 MBq reduzieren. |
| Myelosupression (Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie) | Grad 2 | Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist. Management nach Erfordernis. Die Anwendung von Wachstumsfaktoren istzulässig, sollte aber beendet werden, sobald Besserung auf Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist. Eine Kontrolle des Spiegels blutbildender Komponenten (Eisen, Vitamin B12 und Folsäure) sowie eine Supplementierung werden empfohlen.Transfusionen können nach klinischer Indikation verabreicht werden. |
| Grad ≥ 3 | Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist. Pluvicto-Dosis um 20 % auf 5 900 MBqreduzieren. | |
| Nephrotoxizität | Definiert als:< 50 ml/min; berechnet anhand Cockcroft-Gault-Formel mit aktuellemKörpergewicht | Pluvicto aussetzen, bis Besserung eintritt. |
| Definiert als:undKörpergewicht | Pluvicto aussetzen, bis Besserung oder Rückkehr zum Ausgangszustand erreicht ist. Pluvicto-Dosis um 20 % auf 5 900 MBq reduzieren. | |
| Wiederkehrende Nephrotoxizität (Grad ≥ 3) | Pluvicto dauerhaft absetzen. | |
| Rückenmarkskompression | Alle Grade | Pluvicto aussetzen, bis die Kompression adäquat behandelt wurde und sich etwaigeneurologische Folgeerscheinungen sowie der ECOG-Patientenstatus stabilisiert haben. |
-
Bestätigter Anstieg des Serumkreatinins (Grad ≥ 2)
-
Bestätigte CLcr
-
Bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 40 % gegenüber dem Ausgangswert
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Bestätigte Abnahme der CLcr um > 40 % gegenüber dem Ausgangswert; berechnet anhand Cockcroft-Gault-Formel mit aktuellem
| Fraktur von tragenden Knochen | Alle Grade | Pluvicto aussetzen, bis die Fraktur adäquat stabilisiert/behandelt wurde und sich der ECOG-Patientenstatus stabilisiert hat. |
| Fatigue | Grad ≥ 3 | Pluvicto aussetzen, bis Besserung aufGrad 2 oder Ausgangszustand erreicht ist. |
| Elektrolyt- oder metabolische Abnormitäten | Grad ≥ 2 | Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist. |
| Nicht-hämatologische Toxizität (klinisch signifikant, nichtanderweitig genannt) | Grad ≥ 2 | Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist. |
| AST- oder ALT-Anstieg | AST- oder ALT-Anstieg auf mehr als das 5-Fache der ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen | Pluvicto dauerhaft absetzen. |
| Abkürzungen: CLcr, Kreatinin-Clearance; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; AST, Aspartat-Aminotransferase; ALT, Alanin-Aminotransferase; ULN, upper limit of normal (oberer Normwert).Einstufung gemäß neuester Version der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).a Die gleichen Grenzwerte gelten auch für die Ausgangswerte zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit Pluvicto. | ||
Besondere Patientengruppen Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einem CLcr-Ausgangswert
≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel wird keine Dosisanpassung empfohlen. Eine Behandlung mit Pluvicto wird bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung mit einem CLcr-Ausgangswert < 50 ml/min oder terminaler Nierenerkrankung nicht empfohlen, da das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Pluvicto bei diesen Patienten nicht untersucht wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Pluvicto wurde bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe
Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet des PSMA-exprimierenden Prostatakarzinoms keinen relevanten Nutzen von Pluvicto bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Pluvicto ist eine gebrauchsfertige Injektions-/Infusionslösung und nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Hinweise zur Verabreichung
Die empfohlene Dosis von Pluvicto kann intravenös als Injektion mit der Spritzenmethode, als Infusion nach der Schwerkraftmethode oder als Infusion mit der Peristaltikpumpenmethode verabreicht werden.
Bei Verwendung der Schwerkraft- oder Peristaltikpumpenmethode sollte Pluvicto direkt aus dem Originalbehältnis infundiert werden.
Wenn eine reduzierte Dosis von Pluvicto nach einer Dosisanpassung aufgrund einer Nebenwirkung verabreicht wird, sollte die Spritzenmethode oder die Peristaltikpumpenmethode angewendet werden. Bei der Anwendung der Schwerkraftmethode für eine reduzierte Dosis sollte die Dosis von Pluvicto vor der Verabreichung angepasst werden, um die Abgabe eines falschen Volumens von Pluvicto zu vermeiden.
Vor der Verabreichung sollte der ausschließlich für die Verabreichung von Pluvicto verwendete Venenkatheter mit ≥ 10 ml einer sterilen 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) gespült werden, um die Durchgängigkeit sicherzustellen und das Risiko eines Paravasats zu minimieren.
Paravasate sollten entsprechend den Richtlinien der Einrichtung behandelt werden. Die Patienten sollten angehalten werden, vor und nach der Verabreichung von Pluvicto reichlich zu trinken und häufig zu urinieren (siehe Abschnitt 4.4).
Hinweise zur Methode der Zubereitung und zu intravenösen Verabreichungsmethoden, siehe Abschnitt 12.
Hinweise zur Vorbereitung des Patienten, siehe Abschnitt 4.4.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung
Für jeden Patienten muss die Strahlenexposition durch den voraussichtlichen Nutzen gerechtfertigt sein. Es sollte in jedem Fall die geringstmögliche Aktivität verabreicht werden, mit der sich die gewünschte therapeutische Wirkung erzielen lässt.
Mit der Strahlenexposition verbundene Risiken
Pluvicto trägt zur langfristigen kumulativen Gesamtstrahlenbelastung eines Patienten bei. Eine langfristige kumulative Strahlenbelastung ist mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert.
Die Strahlenbelastung der Patienten, des medizinischen Personals und anderer Personen sollte während und nach der Behandlung mit Pluvicto so gering wie möglich gehalten werden, und zwar in Übereinstimmung mit der Strahlenschutzpraxis der Einrichtung, den Verfahren für das Patientenmanagement und den Anweisungen für den nachfolgenden Strahlenschutz im häuslichen Umfeld des Patienten.
Vorbereitung des Patienten
Die Patienten sollten aufgefordert werden, verstärkt Flüssigkeit zu sich zu nehmen und so oft wie möglich die Blase zu entleeren, um die Strahlenbelastung der Blase - insbesondere nach hohen Aktivitäten - zu verringern, z. B. bei einer Radionuklidtherapie.
Nach der Anwendung
Bevor der Patient entlassen wird, sollte der Facharzt für Nuklearmedizin oder das nuklearmedizinische Fachpersonal dem Patienten die erforderlichen Strahlenschutzvorkehrungen erläutern, um die Strahlenbelastung für andere auf ein Minimum zu begrenzen.
Die folgenden generellen Empfehlungen für Patienten können nach jeder Verabreichung von Pluvicto zusammen mit nationalen, lokalen und institutionellen Prozessen und Vorschriften berücksichtigt werden.
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Engen Kontakt (weniger als 1 Meter) mit anderen Personen für die Dauer von 2 Tagen bzw. mit Kindern und schwangeren Frauen für die Dauer von 7 Tagen begrenzen.
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7 Tage lang auf sexuelle Aktivitäten verzichten.
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3 Tage lang getrennt von anderen Personen, 7 Tage lang getrennt von Kindern und 15 Tage lang getrennt von schwangeren Frauen in einem anderen Zimmer schlafen.
Myelosuppression
In der VISION-Studie trat Myelosuppression, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang, häufiger auf bei Patienten, die Pluvicto plus bestmögliche Standardversorgung (BSoC; best standard of care) erhielten, als bei Patienten unter alleiniger BSoC (siehe Abschnitt 4.8).
Vor und während der Behandlung mit Pluvicto sollten hämatologische Laboruntersuchungen durchgeführt werden, einschließlich Hämoglobin, Leukozytenzahl, absolute Neutrophilenzahl und Thrombozytenzahl. Abhängig von der Schwere der Myelosuppression sollte Pluvicto entweder ausgesetzt, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden, und die Patienten sollten nach Bedarf klinisch betreut werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nephrotoxizität
In der VISION-Studie trat Nephrotoxizität bei Patienten, die Pluvicto plus bestmögliche Standardversorgung (BSoC) erhielten, häufiger auf als bei Patienten unter alleiniger BSoC (siehe Abschnitt 4.8).
Vor und nach der Verabreichung von Pluvicto sollten die Patienten aufgefordert werden, verstärkt Flüssigkeit zu sich zu nehmen und so oft wie möglich die Blase zu entleeren, insbesondere nach hohen Aktivitäten, z. B. bei einer Radionuklidtherapie. Labortests der Nierenfunktion, darunter Serumkreatinin und berechnete CLcr, sollten vor und während der Behandlung mit Pluvicto durchgeführt werden. Abhängig von der Schwere der Nephrotoxizität sollte Pluvicto entweder ausgesetzt, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nieren-/Leberfunktionsstörung
Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, da sie einer höheren Strahlenexposition ausgesetzt sein könnten.
Die Exposition (AUC) gegenüber (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan steigt voraussichtlich mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung an (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kann das Toxizitätsrisiko höher sein. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollten engmaschig im Hinblick auf Nierenfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Behandlung mit Pluvicto wird bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung mit einem CLcr-Ausgangswert
< 50 ml/min oder terminaler Nierenerkrankung nicht empfohlen. Fertilität
Die Strahlung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan könnte potenziell toxische Wirkungen auf männliche Gonaden und die Spermatogenese besitzen. Die empfohlene kumulative Dosis von
44 400 MBq Pluvicto führt in den Hoden zu einer absorbierten Strahlendosis in einem Bereich, in dem eine Unfruchtbarkeit induziert werden könnte. Wenn Patienten nach der Behandlung Kinder haben möchten, ist eine genetische Beratung zu empfehlen. Über die Möglichkeit einer Kryokonservierung von Spermien kann mit männlichen Patienten vor der Behandlung als Option gesprochen werden (siehe Abschnitt 4.6).
Kontrazeption bei Männern
Männlichen Patienten wird geraten, während der Behandlung mit Pluvicto und für die Dauer von 14 Wochen nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und beim Geschlechtsverkehr Kondome zu verwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Spezielle Warnhinweise
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,9 mmol (88,75 mg) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 4,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich der Risiken für die Umwelt, siehe Abschnitt 6.6.
Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.
Kontrazeption bei Männern
Aufgrund der mit der Strahlung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan assoziierten potenziellen Wirkungen auf die Spermatogenese wird männlichen Patienten geraten, während der Behandlung mit Pluvicto und für die Dauer von 14 Wochen nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und beim Geschlechtsverkehr Kondome zu verwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Pluvicto ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt. Mit (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um seine Wirkung auf die weibliche Reproduktion und die embryofetale Entwicklung zu beurteilen. Allerdings können alle radioaktiven Emissionen, einschließlich diejenigen aus Pluvicto, eine Schädigung des Fötus verursachen, wenn sie bei Schwangeren angewendet werden.
Stillzeit
Pluvicto ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt. Zum Übergang von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan in die menschliche Muttermilch, seinen Wirkungen auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling oder auf die Milchbildung liegen keine Daten vor.
Fertilität
Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Wirkungen von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan auf die Fertilität durchgeführt. Die Strahlung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan könnte potenziell toxische Wirkungen auf männliche Gonaden und die Spermatogenese besitzen. Die empfohlene kumulative Dosis von 44 400 MBq Pluvicto führt in den Hoden zu einer absorbierten Strahlendosis in einem Bereich, in dem eine Unfruchtbarkeit induziert werden könnte. Wenn Patienten nach der Behandlung Kinder haben möchten, ist eine genetische Beratung zu empfehlen. Über die Möglichkeit einer Kryokonservierung von Spermien kann mit männlichen Patienten vor der Behandlung als Option gesprochen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Pluvicto kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Sofern nicht anders angegeben, beruht die Häufigkeit der aufgeführten Nebenwirkungen auf Daten aus der VISION-Studie, in deren Rahmen 529 Patienten mindestens eine Dosis von 7 400 MBq erhielten (die mediane Anzahl der Dosen betrug fünf).
Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören: Ermüdung (48,0 %), Mundtrockenheit (39,3 %), Übelkeit (35,7 %), Anämie (31,9 %), verminderter Appetit (21,4 %) und Obstipation (20,2 %). Die häufigsten Nebenwirkungen des Grads 3 bis 4 umfassen: Anämie (12,9 %), Thrombozytopenie (7,9 %), Lymphopenie (7,8 %) und Ermüdung (6,6 %).
Zum Zeitpunkt der abschließenden VISION-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 14,2 Monaten (Spanne: 0,6 bis 60,9 Monate), blieb das Gesamtsicherheitsprofil konsistent mit dem zuvor berichteten.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Darüber hinaus beruht die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf folgender Konvention (CIOMS III): sehr häufig
(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).
Tabelle 2 Nebenwirkungen, die in der VISION-Studie bei Patienten unter Pluvicto plus BSoC häufiger auftraten als bei Patienten unter BSoC alleina
| Systemorganklasse Nebenwirkung | Häufigkeitskategorie | Alle Grade n (%) | Grade 3 bis 4bn (%) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |||
| Orale Pilzinfektionc | Häufig | 13 (2,5) | 0 (0,0) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |||
| Anämie | Sehr häufig | 169 (31,9) | 68 (12,9) |
| Thrombozytopenie | Sehr häufig | 91 (17,2) | 42 (7,9) |
| Leukopenied | Sehr häufig | 83 (15,7) | 22 (4,2) |
| Lymphopenie | Sehr häufig | 75 (14,2) | 41 (7,8) |
| Panzytopeniee | Häufig | 9 (1,7) | 7 (1,3)b |
| Knochenmarksversagen | Gelegentlich | 1 (0,2) | 1 (0,2)b |
| Erkrankungen des Nervensystems | |||
| Schwindelgefühl | Häufig | 44 (8,3) | 5 (0,9) |
| Kopfschmerzen | Häufig | 37 (7,0) | 4 (0,8) |
| Dysgeusief | Häufig | 37 (7,0) | 0 (0,0) |
| Augenerkrankungen | |||
| Trockenes Auge | Häufig | 16 (3,0) | 0 (0,0) |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |||
| Drehschwindel | Häufig | 11 (2,1) | 0 (0,0) |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |||
| Mundtrockenheitg | Sehr häufig | 208 (39,3) | 0 (0,0) |
| Übelkeit | Sehr häufig | 189 (35,7) | 7 (1,3) |
| Obstipation | Sehr häufig | 107 (20,2) | 6 (1,1) |
| Erbrechenh | Sehr häufig | 101 (19,1) | 5 (0,9) |
| Durchfall | Sehr häufig | 101 (19,1) | 4 (0,8) |
| Abdominalschmerzi | Sehr häufig | 61 (11,5) | 7 (1,3) |
| Erkrankung der Speiseröhrej | Häufig | 18 (3,4) | 1 (0,2) |
| Stomatitis | Häufig | 9 (1,7) | 1 (0,2) |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | |||
| Trockene Hautk | Häufig | 8 (1,5) | 0 (0,0) |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |||
| Harnwegsinfektionl | Sehr häufig | 63 (11,9) | 20 (3,8) |
| Akute Nierenschädigungm | Häufig | 48 (9,1) | 18 (3,4) |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |||
| Ermüdungn | Sehr häufig | 254 (48,0) | 35 (6,6) |
| Verminderter Appetit | Sehr häufig | 113 (21,4) | 10 (1,9) |
| Vermindertes Gewicht | Sehr häufig | 58 (11,0) | 2 (0,4) |
| Peripheres Ödemo | Sehr häufig | 53 (10,0) | 2 (0,4) |
| Fieber | Häufig | 37 (7,0) | 2 (0,4) |
| Abkürzung: BSoC, bestmögliche Standardversorgung (best standard of care).a Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE) Version 5.0.b Umfasst nur Nebenwirkungen der Grade 3 bis 4, ausgenommen Panzytopenie und Knochenmarksversagen. Über eine Panzytopenie des Grades 5 (tödlich) wurde bei 2 Patienten berichtet, die Pluvicto plus BSoC erhielten. Über ein Knochenmarksversagen des Grades 5 (tödlich) wurde bei einem Patienten berichtet, der Pluvicto plus BSoC erhielt.c Orale Pilzinfektion umfasst orale Candidose, Candida-Infektion, orale Pilzinfektion, Pilzinfektion des Mund-Rachen-Raumes und Pilzinfektion der Zunge.d Leukopenie umfasst Leukopenie und Neutropenie.e Panzytopenie umfasst Panzytopenie und Bizytopenie.f Dysgeusie umfasst Dysgeusie und Geschmacksstörung.g Mundtrockenheit umfasst Mundtrockenheit, Lippentrockenheit, verminderte Speichelsekretion und Halstrockenheit.h Erbrechen umfasst Erbrechen und Brechreiz.i Abdominalschmerz umfasst Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, abdominaler Druckschmerz und gastrointestinale Schmerzen.j Erkrankung der Speiseröhre umfasst gastroösophageale Refluxerkrankung, Dysphagie und Ösophagitis.k Trockene Haut umfasst trockene Haut und Xeroderma.l Harnwegsinfektion umfasst Harnwegsinfektion, Zystitis und bakterielle Zystitis.m Akute Nierenschädigung umfasst erhöhtes Kreatinin im Blut, akute Nierenschädigung, Nierenversagen und erhöhten Blut-Harnstoff.n Ermüdung umfasst Ermüdung und Asthenie.o Peripheres Ödem umfasst peripheres Ödem, Flüssigkeitsretention und Hypervolämie. | |||
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Myelosuppression
In der VISION-Studie trat eine Myelosuppression bei Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, häufiger auf als bei Patienten unter alleiniger BSoC (alle Grade/Grad ≥ 3): Anämie (31,9 %/12,9 %) versus (13,2 %/4,9 %); Thrombozytopenie (17,2 %/7,9 %) versus (4,4 %/1,0 %); Leukopenie
(12,5 %/2,5 %) versus (2,0 %/0,5 %); Lymphopenie (14,2 %/7,8 %) versus (3,9 %/0,5 %); Neutropenie (8,5 %/3,4 %) versus (1,5 %/0,5 %); Panzytopenie (1,5 %/1,1 %) versus (0 %/0 %), darunter zwei tödliche Ereignisse einer Panzytopenie bei Patienten unter Pluvicto plus BSoC; Bizytopenie (0,2 %/0,2 %) versus (0 %/0 %); und Knochenmarksversagen (0,2 %/0,2 %) versus (0 %/0 %), einschließlich eines tödlichen Ereignisses von Knochenmarksversagen bei einem Patienten, der Pluvicto plus BSoC erhielt.
Nebenwirkungen im Rahmen einer Myelosuppression, die bei ≥ 0,5 % der Patienten unter Pluvicto plus BSoC zum dauerhaften Absetzen führten, umfassten: Anämie (2,8 %), Thrombozytopenie (2,8 %), Leukopenie (1,3 %), Neutropenie (0,8 %) und Panzytopenie (0,6 %). Nebenwirkungen im Rahmen einer Myelosuppression, die bei ≥ 0,5 % der Patienten unter Pluvicto plus BSoC zu Behandlungsunterbrechungen/Dosisreduktionen führten, umfassten: Anämie (5,1 %/1,3 %), Thrombozytopenie (3,6 %/1,9 %), Leukopenie (1,5 %/0,6 %) und Neutropenie (0,8 %/0,6 %).
Nephrotoxizität
In der VISION-Studie trat Nephrotoxizität bei Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, häufiger auf als bei Patienten unter alleiniger BSoC (alle Grade/Grade 3 bis 4): Kreatinin im Blut erhöht (5,7 %/0,2 %) versus (2,4 %/0,5 %); akute Nierenschädigung (3,8 %/3,2 %) versus (3,9 %/2,4 %);
Nierenversagen (0,2 %/0 %) versus (0 %/0 %); und Blut-Harnstoff erhöht (0,2 %/0 %) versus (0 %/0 %).
Renale Nebenwirkungen, die bei ≥ 0,2 % der Patienten unter Pluvicto plus BSoC zum dauerhaften Absetzen führten, umfassten: Kreatinin im Blut erhöht (0,2 %). Renale Nebenwirkungen, die bei
≥ 0,2 % der Patienten unter Pluvicto plus BSoC zu Behandlungsunterbrechungen/Dosisreduktionen führten, umfassten: Kreatinin im Blut erhöht (0,2 %/0,4 %) und akute Nierenschädigung (0,2 %/0 %).
Sekundäre Primärmalignitäten
Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung wird mit der Entstehung von Krebs und einer möglichen Schädigung des Erbguts in Verbindung gebracht. Die aus der therapeutischen Exposition resultierende Strahlendosis kann zu einer erhöhten Inzidenz von Krebs und Mutationen führen. In allen Fällen muss sichergestellt werden, dass die Risiken der Strahlenbelastung geringer sind als die der Krankheit selbst. Da Pluvicto zur Langzeit-Strahlenexposition eines Patienten beiträgt, die mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.4), kann ein mögliches Risiko von sekundären Primärmalignitäten für Radiopharmazeutika wie Pluvicto nicht ausgeschlossen werden. Zum Zeitpunkt der primären Analyse in VISION (cut-off date 27. Januar 2021) wurden Fälle von Plattenepithelkarzinomen (4 Patienten; 0,8 %), Basalzellkarzinomen, malignen Melanomen und Plattenepithelkarzinomen der Haut (je 1 Patient; 0,2 % jeweils) von Patienten berichtet, die Pluvicto und BoSC bekamen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Falls im Rahmen der Anwendung von Pluvicto eine zu hohe Strahlendosis verabreicht wurde, sollte die vom Patienten aufgenommene Dosis nach Möglichkeit reduziert werden, indem die Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch häufiges Wasserlassen oder durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung erhöht wird. Es kann hilfreich sein, die verabreichte wirksame Dosis abzuschätzen.
Pharmakologische Eigenschaften - Pluvicto® 1 000
Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiotherapeutika, Andere Radiotherapeutika, ATC-Code: V10XX05
Wirkmechanismus
Die aktive Komponente von Pluvicto ist das Radionuklid Lutetium-177, das mit einem niedermolekularen Liganden verbunden ist, der wiederum auf das Transmembranprotein PSMA abzielt und mit hoher Affinität an dieses bindet. Dieses Transmembranprotein wird bei Prostatakrebs stark exprimiert, so auch beim mCRPC. Durch die Bindung von Pluvicto an PSMA-exprimierende Tumorzellen führt die Emission von Beta-Minus-Strahlung aus Lutetium-177 therapeutisch an der Zielzelle sowie an umliegenden Zellen zu DNA-Schäden, die zum Zelltod führen können.
Pharmakodynamische Wirkungen
Vipivotidtetraxetan besitzt keinerlei pharmakodynamische Aktivität.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
VISION
Die Wirksamkeit von Pluvicto bei Patienten mit einem progredienten, PSMA-positiven mCRPC wurde im Rahmen der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie VISION beurteilt. Achthunderteinunddreißig (N = 831) erwachsene Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten entweder Pluvicto 7 400 MBq alle 6 Wochen mit insgesamt bis zu 6 Dosen plus bestmögliche Standardversorgung (BSoC) (N = 551) oder BSoC allein (N = 280). Patienten, die 4 Dosen Pluvicto erhalten hatten, wurden auf Anzeichen für ein Ansprechen, Anzeichen einer Resterkrankung und im Hinblick auf die Verträglichkeit erneut untersucht und konnten nach Ermessen des Arztes bis zu
2 weitere Dosen erhalten.
Zur Aufrechterhaltung des Kastrationsstatus erhielten alle Patienten weiterhin ein GnRH-Analogon oder hatten sich zuvor einer bilateralen Orchiektomie unterzogen. Geeignete Patienten mussten Folgendes aufweisen: progredientes, PSMA-positives mCRPC, Patientenstatus (PS; performance status) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2, mindestens eine metastatische Läsion in der Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Knochenszintigraphie sowie eine adäquate Nieren- und Leberfunktion sowie Blutbildung.
Darüber hinaus mussten geeignete Patienten mindestens einen Inhibitor des AR-Signalwegs, wie Abirateronacetat oder Enzalutamid, sowie 1 oder 2 vorherige taxanhaltige Chemotherapieregime erhalten haben (wobei ein Regime als Exposition gegenüber mindestens 2 Taxan-Zyklen definiert war). Patienten, die zuvor nur ein einziges taxanhaltiges Chemotherapieregime erhalten hatten, kamen für eine Teilnahme infrage, wenn die Patienten ein zweites Chemotherapieregime ablehnten oder aus Sicht des Arztes dafür nicht geeignet waren. Patienten mit instabilen symptomatischen Metastasen des zentralen Nervensystems oder mit einer symptomatischen oder klinisch/radiologisch drohenden Rückenmarkskompression waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Die Patienten unterzogen sich einer Positronenemissionstomographie (PET) mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid, um nach zentralen Bewertungskriterien die PSMA-Expression in den Läsionen zu beurteilen. Für die Teilnahme infrage kommende Patienten mussten ein PSMA-positives mCRPC aufweisen, definiert als mindestens eine Tumorläsion mit einer stärkeren Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Aufnahme als in normalem Lebergewebe. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn eine Läsion, die die Größenkriterien in der kurzen Achse überschritt (Organe ≥ 1 cm, Lymphknoten ≥ 2,5 cm, Knochen [Weichteilkomponente] ≥ 1 cm), eine geringere oder gleiche Aufnahme wie in normalem Lebergewebe aufwies.
Zu der nach Ermessen des Arztes verabreichten BSoC gehörten: unterstützende Maßnahmen einschließlich Schmerztherapie, Flüssigkeitszufuhr, Bluttransfusionen usw.; Ketoconazol; Bestrahlung (darunter Seed-Implantation oder jegliche externe Strahlentherapie [auch körperstereotaktische Bestrahlung und palliative externe Strahlentherapie]) von lokalisierten Prostatakarzinom-Zielarealen; auf die Knochen abzielende Substanzen einschließlich Zoledronsäure, Denosumab und jeglicher Biphosphonate; Androgenentzugstherapien mit GnRH-Analoga, jegliche Corticosteroide und 5-Alpha-Reduktasen; Inhibitoren des AR-Signalwegs. Nicht als BSoC galten Arzneimittel in der Erprobung, zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie, andere systemische Radioisotope und Hemikörper-Strahlentherapie.
Die Patienten setzten die randomisierte Behandlung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse fort: Tumorprogression (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes gemäß den Kriterien der Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]), inakzeptable Toxizität, Anwendung einer nicht zulässigen Behandlung, fehlende Einhaltung der Studienvorgaben oder Widerruf der Einwilligung, fehlender klinischer Nutzen.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, overall survival) und das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS, radiographic progression-free survival) entsprechend einer verblindeten unabhängigen zentralen Begutachtung (BICR, blinded independent central review) gemäß PCWG3-Kriterien. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Gesamtansprechrate (ORR, overall response rate) entsprechend BICR gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) V1.1 und die Zeit bis zum ersten symptomatischen
skelettbezogenen Ereignis (SSE), definiert als erste neue symptomatische pathologische Knochenfraktur, Rückenmarkskompression, tumorbedingter orthopädischer chirurgischer Eingriff, Notwendigkeit einer Strahlentherapie zur Linderung von Knochenschmerzen oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt. Radiologische Aufnahmen zur Tumorbeurteilung (CT mit Kontrastmittel/MRT-Bildgebung und Knochenszintigraphie) erfolgten in den ersten 24 Wochen (unabhängig von Dosisverzögerungen) alle 8 Wochen (± 4 Tage) nach der ersten Dosis, danach alle 12 Wochen (± 4 Tage).
Die demographischen und krankheitsspezifischen Ausgangsmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Spanne: 40 bis 94 Jahre); 86,8 % Weiße; 6,6 % Schwarze oder Afroamerikaner; 2,4 % Asiaten; 92,4 % wiesen einen ECOG-PS von 0-1 und 7,6 % einen ECOG-PS von 2 auf. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Lactat-Dehydrogenase-Ausgangswert (LDH ≤ 260 IE/l vs. > 260 IE/l), Vorliegen von Lebermetastasen (ja vs. nein), ECOG-PS-Score (0 oder 1 vs. 2) und Einschluss eines Inhibitors des AR-Signalwegs als Teil der BSoC zum Zeitpunkt der Randomisierung (ja vs. nein). Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten sich alle Patienten (100,0 %) mindestens einem vorherigen taxanhaltigen Chemotherapieregime unterzogen, 41,2 % der Patienten hatten bereits zwei solche Regime absolviert; 97,1 % der Patienten hatten Docetaxel und 38,0 % der Patienten hatten Cabazitaxel erhalten. 51,3 % der Patienten waren zum Zeitpunkt der Randomisierung mit einem, 41,0 % der Patienten mit zwei und 7,7 % der Patienten mit drei oder mehr Inhibitoren des AR-Signalwegs vorbehandelt. Während der randomisierten Behandlungsphase erhielten 52,6 % der Patienten des Behandlungsarms mit Pluvicto plus BSoC und 67,8 % der Patienten des Kontrollarms mit alleiniger BSoC mindestens einen Inhibitor des AR-Signalwegs.
Die Wirksamkeitsergebnisse der VISION-Studie sind in Tabelle 3 sowie in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt. Die finalen Analysen des OS und rPFS waren ereignisgesteuert und wurden durchgeführt, nachdem 530 Todesfälle bzw. 347 Ereignisse aufgetreten waren.
Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse in VISION
| Wirksamkeitsparameter | Pluvicto plus BSoC | BSoC |
Alternative primäre Wirksamkeitsendpunkte
| Gesamtüberleben (OS)a | N = 551 | N = 280 |
| Todesfälle, n (%) | 343 (62,3 %) | 187 (66,8 %) |
| Median, Monate (95%-KI)b | 15,3 (14,2; 16,9) | 11,3 (9,8; 13,5) |
| Hazard Ratio (95%-KI)c | 0,62 (0,52; 0,74) | |
| P-Wertd | < 0,001 | |
| Radioraphisches progressionsfreies Überleben (rPFS)e,f | N = 385 | N = 196 |
| Ereignisse (Progression oder Tod), n (%) | 254 (66,0 %) | 93 (47,4 %) |
| Radiographische Progressionen, n (%) | 171 (44,4 %) | 59 (30,1 %) |
| Todesfälle, n (%) | 83 (21,6 %) | 34 (17,3 %) |
| Median, Monate (99,2%-KI)b | 8,7 (7,9; 10,8) | 3,4 (2,4; 4,0) |
| Hazard Ratio (99,2%-KI)c | 0,40 (0,29; 0,57) | |
| P-Wertd | < 0,001 | |
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
| Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettbezogenen Ereignis (SSE)f | N = 385 | N = 196 |
| Ereignisse (SSE oder Tod), n (%) | 256 (66,5 %) | 137 (69,9 %) |
| SSE, n (%) | 60 (15,6 %) | 34 (17,3 %) |
| Todesfälle, n (%) | 196 (50,9 %) | 103 (52,6 %) |
| Median, Monate (95%-KI)b | 11,5 (10,3; 13,2) | 6,8 (5,2; 8,5) |
| Hazard Ratio (95%-KI)c | 0,50 (0,40; 0,62) | |
| P-Wertg | < 0,001 | |
| Bestes Gesamtansprechen (BOR) | ||
| Patienten mit beurteilbarer Erkrankung zu Studienbeginn | N = 319 | N = 120 |
| Komplettes Ansprechen (CR), n (%) | 18 (5,6 %) | 0 (0 %) |
| Partielles Ansprechen (PR), n (%) | 77 (24,1 %) | 2 (1,7 %) |
| Gesamtansprechrate (ORR)h,i | 95 (29,8 %) | 2 (1,7 %) |
| P-Wertj | < 0,001 | |
| Dauer des Ansprechens (DOR)h | ||
| Median, Monate (95%-KI)b | 9,8 (9,1; 11,7) | 10,6 (NE; NE)k |
BSoC: bestmögliche Standardversorgung (best standard of care); KI: Konfidenzintervall; NE: nicht evaluierbar; BICR: verblindete unabhängige zentrale Begutachtung (blinded independent central review); PCWG3: Prostate Cancer Working Group 3; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.
a Analysiert auf intent-to-treat (ITT)-Basis bei allen randomisierten Patienten.
b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzung.
c Hazard Ratio auf Grundlage eines stratifizierten Cox-PH-Modells. Hazard Ratio < 1 favorisiert Pluvicto plus BSoC.
d Einseitiger p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test.
e Gemäß BICR nach PCWG3-Kriterien. Die primäre Analyse des rPFS beinhaltete eine Zensierung von Patienten mit ≥ 2 konsekutiven fehlenden Tumorbeurteilungen unmittelbar vor der Progredienz oder dem Tod. Die Ergebnisse zum rPFS fielen mit und ohne Zensierung wegen fehlender Beurteilungen übereinstimmend aus.
f Analysiert auf ITT-Basis bei allen Patienten, die am oder nach dem 05. März 2019 randomisiert wurden, als Maßnahmen zur Verringerung des vorzeitigen Ausscheidens aus dem BSoC-Arm implementiert wurden.
g Zweiseitiger p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test.
h Gemäß BICR nach RECIST V1.1.
i ORR: CR+PR. Bestätigtes Ansprechen bei CR und PR.
j Zweiseitiger p-Wert aus stratifiziertem Wald-Chi-Quadrat-Test.
k Die mediane DOR im Behandlungsarm mit BSoC allein war nicht verlässlich, da nur einer der beiden
Patienten mit Ansprechen eine radiologische Progression nach RECIST V1.1 erlitt oder verstarb.
Anzahl überlebender Patienten
Zeit seit Randomisierung (Monate)
Zeitpunkt der Zensierung
-
Lu-PSMA-617+BSoC
-
BSoC allein
Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%)
Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve des OS in VISION
Stratifizierter Log-Rank-Test und stratifiziertes Cox-Modell unter Verwendung von Daten der mittels Interactive Response Technology (IRT) generierten Strata nach LDH-Wert, Vorliegen von Lebermetastasen, ECOG-Score und Einschluss eines Inhibitors des AR-Signalwegs als Teil der BSoC zum Zeitpunkt der Randomisierung.
n/N: Anzahl von Ereignissen/Anzahl von Patienten im Behandlungsarm.
Anzahl überlebender Patienten
Zeit seit Randomisierung (Monate)
Zeitpunkt der Zensierung
-
Lu-PSMA-617+BSoC
-
BSoC allein
Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%)
Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve des mittels BICR beurteilten rPFS in VISION
Stratifizierter Log-Rank-Test und stratifiziertes Cox-Modell unter Verwendung von Daten der mittels IRT generierten Strata nach LDH-Wert, Vorliegen von Lebermetastasen, ECOG-Score und Einschluss eines Inhibitors des AR-Signalwegs als Teil der BSoC zum Zeitpunkt der Randomisierung.
n/N: Anzahl von Ereignissen/Anzahl von Patienten im Behandlungsarm.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pluvicto eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des PSMA-exprimierenden Prostatakarzinoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Pharmakokinetik von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan wurde im Rahmen der Substudie der Phase-III-Studie VISION bei 30 Patienten beschrieben.
Resorption
Pluvicto wird intravenös verabreicht und ist sofort und vollständig bioverfügbar.
Die geometrische mittlere Exposition im Blut (Fläche unter der Kurve [AUCinf]) beträgt für (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan in der empfohlenen Dosierung 52,3 ng.h/ml (geometrischer mittlerer Variationskoeffizient [CV] 31,4 %). Die geometrische mittlere Spitzenkonzentration von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan im Blut (Cmax) beläuft sich bei der empfohlenen Dosierung auf 6,58 ng/ml (CV 43,5 %).
Verteilung
Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen (Vz) von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan liegt bei 123 l (CV 78,1 %).
Vipivotidtetraxetan und nicht-radioaktives (175Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan werden zu jeweils 60 % bis 70 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Aufnahme in Organe
Die Bioverteilung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan zeigt eine primäre Aufnahme in die Tränendrüsen, Speicheldrüsen, Nieren, Harnblasenwand, Leber, in den Dünndarm und in den Dickdarm (links- und rechtsseitiges Kolon).
Elimination
Die geometrische mittlere Clearance (CL) von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan beträgt 2,04 l/h (CV 31,5 %).
(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan wird vorwiegend renal ausgeschieden. Halbwertszeit
Pluvicto zeigt eine biexponentielle Elimination mit einer geometrischen mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit (t½) von 41,6 Stunden (CV 68,8 %).
Biotransformation
(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan durchläuft keine hepatische oder renale Metabolisierung.
In-vitro-Untersuchung des Wechselwirkungspotenzials
CYP450-Enzyme
Vipivotidtetraxetan ist kein Substrat von Cytochrom-P450-(CYP450-)Enzymen. Es bewirkt in vitro weder eine Induktion von Cytochrom-P450-(CYP-)1A2, -2B6 oder -3A4 noch eine Hemmung von Cytochrom-P450-(CYP-)1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6 oder -3A4/5.
Transporter
Vipivotidtetraxetan ist in vitro weder ein Substrat von BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 oder OCT2 noch ein Inhibitor von BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 oder OCT2.
Besondere Patientengruppen
Auswirkungen von Alter und Körpergewicht
Die folgenden Kovariaten, die in der Substudie der Phase-III-Studie VISION an 30 Patienten beurteilt wurden, besaßen keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan: Alter (Median: 67 Jahre; Spanne: 52 bis 80 Jahre) und Körpergewicht (Median: 88,8 kg; Spanne: 63,8 bis 143,0 kg).
Nierenfunktionsstörungen
Die Exposition (AUC) gegenüber (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan nahm bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu normaler Nierenfunktion um 20 % zu. Die Halbwertszeit der in den Nieren gemessenen Dosis nahm bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung mit
51 Stunden im Vergleich zu 37 Stunden bei normaler Nierenfunktion ebenfalls zu. Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung könnten einem höheren Toxizitätsrisiko ausgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit mittelgradiger
bis hochgradiger Nierenfunktionsstörung mit einem CLcr-Ausgangswert < 50 ml/min oder terminaler Nierenerkrankung vor.
Pharmazeutische Angaben - Pluvicto® 1 000
Essigsäure 99% Natriumacetat Gentisinsäure Natriumascorbat Pentetsäure
Wasser für Injektionszwecke
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 4.2 und 12 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um vor ionisierender Strahlung zu schützen (Bleiabschirmung).
Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Übereinstimmung mit den nationalen Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen.
Klare, farblose Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, verschlossen mit einem Brombutyl-Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel.
Jede Durchstechflasche enthält ein Lösungsvolumen im Bereich von 7,5 ml bis 12,5 ml, entsprechend einer Radioaktivität von 7 400 MBq ± 10 % am Tag und zum Zeitpunkt der Verabreichung.
Die Durchstechflasche ist zur Abschirmung von einem Bleibehältnis umschlossen.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Allgemeine Warnhinweise
Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Ihre Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, ihr Transport und ihre Entsorgung unterliegen den Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.
Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Strahlenschutzvorkehrungen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.
Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit des Bleibehältnisses oder der Durchstechflasche beeinträchtigt ist, darf es nicht verwendet werden.
Die Anwendung ist so durchzuführen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels und einer Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Eine ausreichende Abschirmung ist zwingend erforderlich.
Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund von externer Strahlung oder Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. dar. Daher müssen die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.
Diese Zubereitung führt bei den meisten Patienten wahrscheinlich zu einer relativ hohen Strahlendosis. Die Anwendung von Pluvicto kann zu einem erheblichen Risiko für die Umwelt führen. Dies kann für den engen Familienumkreis der behandelten Person oder für die Öffentlichkeit bedeutsam sein, abhängig vom Niveau der verabreichten Aktivität. Bezüglich der von Patienten eliminierten Aktivität müssen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um jegliche Kontamination zu verhindern.
Lutetium-177 für Pluvicto kann aus zwei verschiedenen Quellen stabiler Nuklide hergestellt werden (entweder Lutetium-176 oder Ytterbium-176). Lutetium-177 für Pluvicto, das aus dem stabilen Isotop Lutetium-176 hergestellt wird („geträgert“), erfordert aufgrund der Anwesenheit von langlebigem metastabilem Lutetium-177 (177mLu), das eine Halbwertszeit von 160,4 Tagen aufweist, besondere Aufmerksamkeit im Hinblick auf die Abfallentsorgung. Lutetium-177 für Pluvicto wird unter Verwendung von Ytterbium-176 hergestellt („nicht geträgert“), sofern auf dem Freigabezertifikat für die Produktcharge nicht anders angegeben. Der Anwender muss vor der Verwendung von Pluvicto das zur Verfügung gestellte Freigabezertifikat für die Produktcharge einsehen, um eine angemessene Abfallentsorgung sicherzustellen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.