Tamoxifen AL 20

• Adjuvante Therapie nach Primärbehandlung des Mammakarzinoms.

• Metastasierendes Mammakarzinom.

Im Allgemeinen liegt die Dosierung zwischen 20 und 40 mg Tamoxifen täglich. In der Regel ist eine Dosis von 20 mg Tamoxifen ausreichend wirksam.

Kinder und Jugendliche

Tamoxifen AL darf bei Kindern nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Tamoxifen AL Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) zu den Mahlzeiten einzunehmen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Tamoxifen AL ist in der Regel eine Langzeittherapie und sollte durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

In der adjuvanten Behandlung des frühen Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms wird zurzeit eine Behandlungsdauer von mindestens 5 Jahren empfohlen. Die optimale Dauer der Tamoxifen-Therapie bleibt weiterhin zu untersuchen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Kinder dürfen nicht mit Tamoxifen behandelt werden

• Schwangerschaft

• Stillzeit.

Bei schweren Thrombozytopenien, Leukozytopenien oder Hypercalcämien ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und bei Verordnung eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung notwendig.

Während der Anwendung von Tamoxifen AL sollte das Blutbild, das Serumcalcium sowie die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Eine Kontrolle der Triglyceride im Serum kann sinnvoll sein.

Wegen des erhöhten Risikos für das Auftreten von Endometriumkarzinomen und Uterussarkomen (meist maligne Müller Mischtumore) durch Tamoxifen sollten bei vaginalen Blutungen in der Postmenopause und irregulären Blutungen in der Prämenopause die Ursachen umgehend geklärt werden.

Nicht hysterektomierte Patientinnen sollten jährlich gynäkologisch im Hinblick auf Endometriumveränderungen untersucht werden. Bei Patientinnen mit Tumormetastasen sollte der Arzt über die Häufigkeit der Untersuchungen entscheiden.

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Tamoxifen berichtet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen

überwacht werden. Sollten Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Nebenwirkungen hindeuten, sollte Tamoxifen AL umgehend abgesetzt und es sollte gegebenenfalls eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient während der Anwendung von Tamoxifen AL eine schwerwiegende Nebenwirkung wie SJS oder TEN entwickelt hat, darf die Behandlung mit Tamoxifen AL bei diesem Patienten zu keiner Zeit erneut initiiert werden.

Zu Beginn der Therapie mit Tamoxifen sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Treten unter der Behandlung mit Tamoxifen Veränderungen der Sehkraft auf, so ist eine augenärztliche Untersuchung dringend vorzunehmen, da sich manche im Frühstadium erkannte Veränderungen nach dem Absetzen der Therapie zurückbilden.

Aus klinischen Studien wurden Einzelfälle von Zweitmalignomen an anderen Organen als dem Endometrium und der kontralateralen Brust nach einer Behandlung mit Tamoxifen bekannt. Bisher konnte kein Kausalzusammenhang mit Tamoxifen hergestellt werden, so dass die klinische Bedeutung der Befunde ungeklärt ist.

Bei einer zeitversetzten mikrochirurgischen Rekonstruktion der Brust kann das Risiko von mikrovaskulären Lappenkomplikationen durch Tamoxifen erhöht sein.

Bei Patienten mit hereditärem Angioödem kann Tamoxifen Symptome eines Angioödems induzieren oder verschlimmern.

In der Literatur wurde gezeigt, dass langsame Metabolisierer („Poor-Metabolizer“) des Enzyms CYP2D6 (Cytochrom P450) einen niedrigeren Endoxifen-Plasmaspiegel aufweisen. Endoxifen ist einer der wichtigsten aktiven Metaboliten von Tamoxifen (siehe Abschnitt 5.2).

Eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die das Enzym CYP2D6 hemmen, kann zu einer reduzierten Konzentration des aktiven Metaboliten Endoxifen führen. Deshalb sollte die Gabe starker Inhibitoren des Enzyms CYP2D6 während einer Tamoxifentherapie möglichst vermieden werden (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet oder Bupropion).

In Studien mit prämenopausalen Frauen, die zur Senkung des Brustkrebsrisikos oder zur Behandlung von Brustkrebs mit Tamoxifen behandelt wurden, wurde eine Abnahme der Knochendichte festgestellt. Prämenopausale Frauen, die Tamoxifen AL einnehmen, sollten gemäß den lokalen klinischen Leitlinien über Maßnahmen zur Erhaltung der Knochengesundheit aufgeklärt werden.

Tamoxifen AL kann in der empfohlenen Dosierung das QTc-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG) verlängern, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegendem Risiko für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten

mit kardialen Komorbiditäten oder Patienten, die bereits mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten wird eine EKG- und Elektrolytüberwachung empfohlen.

Dopingkontrollen

Die Anwendung von Tamoxifen AL kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Kinder und Jugendliche

In einer nicht-kontrollierten Studie mit 28 Mädchen im Alter von 2 - 10 Jahren mit dem McCune-Albright-Syndrom wurden in einem Zeitraum von bis zu 12 Monaten 20 mg Tamoxifen täglich verabreicht. Dabei erhöhte sich das mittlere Uterusvolumen in den ersten 6 Monaten und war am Ende der einjährigen Studiendauer verdoppelt. Dieses Ergebnis ist in Übereinstimmung mit den pharmakodynamischen Eigenschaften von Tamoxifen, ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht hergestellt (siehe 5.1).

Sonstige Bestandteile

Tamoxifen AL enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es

ist nahezu „natriumfrei“.

Während der Behandlung mit Tamoxifen sollten keine Hormonpräparate, insbesondere keine östrogenhaltigen (z.B. orale Kontrazeptiva) eingenommen werden, da eine gegenseitige Wirkungsminderung möglich ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tamoxifen und dem Aromataseinhibitor Letrozol waren die Plasmakonzentrationen von Letrozol um 37% vermindert. Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen und Aromataseinhibitoren im Rahmen einer adjuvanten Therapie konnte keine verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Tamoxifen zeigen.

Zusammen mit Tamoxifen sollten keine Thrombozytenaggregationshemmer verabreicht werden, um die Blutungsgefahr während einer möglichen thrombozytopenischen Phase nicht zu erhöhen.

Bei gemeinsamer Gabe von Tamoxifen und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ kann es zu einer Veränderung der Gerinnungsverhältnisse kommen (Verlängerung der Prothrombinzeit). Die gleichzeitige Verabreichung beider Medikamente erfordert daher eine sorgfältige Überwachung des Gerinnungsstatus (vor allem bei Behandlungsbeginn).

Es gibt Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz thromboembolischer Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, während der Behandlung mit Tamoxifen (siehe Abschnitt 4.8). Die Häufigkeit ist bei

gleichzeitiger Chemotherapie erhöht.

Tamoxifen und seine Hauptmetaboliten sind potente Inhibitoren von Oxidasen des Cytochrom-P450-Systems. Der Effekt von Tamoxifen auf den Metabolismus und die Exkretion anderer zytotoxischer Arzneimittel, die wie u.a. Cyclophosphamid durch diese Enzyme aktiviert werden, ist nicht bekannt.

Der bekannte Hauptweg der Metabolisierung von Tamoxifen ist die Demethylierung, die durch CYP3A4-Enzyme katalysiert wird. In der Literatur wird beschrieben, dass pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Stoffen, die die CYP3A4-Enzyme induzieren (wie Rifampicin), eine Reduktion des Tamoxifenplasmaspiegels bewirken. Die klinische Relevanz dieser Interaktionen ist noch nicht geklärt.

In der Literatur wurde über eine pharmakokinetische Interaktion mit Inhibitoren des Enzyms CYP2D6 (Cytochrom P450) berichtet, welche zu einer Reduzierung des Plasmaspiegels um 65-75% einer der aktiveren Formen von Tamoxifen führt (z.B. Endoxifen). Nach gleichzeitiger Verabreichung von Antidepressiva der Gruppe der SSRI (z.B. Paroxetin) wurde in Studien eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen gezeigt. Da eine Reduzierung der Wirksamkeit von Tamoxifen nicht ausgeschlossen werden kann, sollte die gleichzeitige Gabe von starken Inhibitoren des CYP2D6 (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet oder Bupropion) möglichst vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tamoxifen AL kann in der empfohlenen Dosierung das QTc-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG) verlängern. Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen AL mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, kann die QT-Verlängerung weiter verstärken. Daher ist bei einer solchen Kombination Vorsicht geboten, und bei diesen Patienten wird eine EKG- und Elektrolytüberwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung von Tamoxifen in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Tamoxifen AL ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Tamoxifen bewirkt beim Menschen in einer Dosis von 20 mg b.i.d. eine Laktationshemmung. Die Milchproduktion setzt auch nach Absetzen der Therapie nicht wieder ein. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Tamoxifen

und seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen und dort über die Zeit akkumulieren. Deshalb ist die Anwendung des Arzneimittels während der Stillzeit kontraindiziert. Ist eine Behandlung erforderlich, muss abgestillt werden.

Fertilität

Bei prämenopausalen Frauen kann Tamoxifen eine Unterdrückung der Menstruation hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Für Ergebnisse aus präklinischen Studien siehe Abschnitt 5.3.

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption

Frauen in gebärfähigem Alter sollten angewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Tamoxifen AL und neun Monate nach Beendigung der Behandlung nicht schwanger werden dürfen. Während und bis zu neun Monate nach Beendigung der Behandlung sollte eine sichere, nichthormonelle Kontrazeption gewährleistet sein (siehe auch Abschnitt 4.5). Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Behandlungsbeginn gründlich untersucht werden, um die Möglichkeit einer Schwangerschaft auszuschließen. Frauen müssen über das mögliche Risiko für den Foetus aufgeklärt werden, sollten sie während der Behandlung mit Tamoxifen AL oder innerhalb von neun Monaten nach Beendigung der Behandlung schwanger werden.

Es ist unwahrscheinlich, dass Tamoxifen einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Es ist jedoch unter der Behandlung mit Tamoxifen über Erschöpfung, Benommenheit und Beeinträchtigung des Sehvermögens berichtet worden. Patienten, bei denen diese Symptome persistieren, sollten beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die auftretenden Nebenwirkungen lassen sich entweder durch die pharmakologische Wirkweise des Arzneistoffs begründen (wie z.B. Hitzewallungen, vaginale Blutungen, Fluor vaginalis, Pruritus vulvae und Schmerzen im Bereich des erkrankten Gewebes) oder sind Nebenwirkungen allgemeiner Art, wie gastrointestinale Intoleranz, Kopfschmerzen, Benommenheit, Flüssigkeitsretention und Alopezie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Soweit nicht anders angegeben, wurden die nachfolgenden Häufigkeiten anhand der berichteten Nebenwirkungen im Rahmen einer großen Phase III-Studie, die an 9.366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs über 5 Jahre durchgeführt wurde, ermittelt. Sofern nicht anders angegeben, wurde die Häufigkeitsangabe innerhalb der vergleichenden Behandlungsgruppe nicht berücksichtigt, ebenso nicht die Tatsache, ob der Prüfer einen Zusammenhang mit der Studienmedikation in Erwägung gezogen hat.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Vorübergehende Anämie.

Gelegentlich: Leukopenie, vorübergehende Thrombozytopenie (meist mit Werten von 80.000-90.000/Mikroliter, gelegentlich auch darunter).

Selten: Agranulozytose¹, Neutropenie¹.

Sehr selten: Schwere Neutropenien, Panzytopenien³.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Depressionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit und Kopfschmerzen, Sensibilitätsstörungen (einschließlich Parästhesie und Dysgeusie).

Augenerkrankungen

Häufig: Nur z.T. reversible Sehstörungen durch Katarakte, Corneatrübungen (selten) und/ oder Retinopathien (das Risiko für Katarakte steigt mit der Dauer der Tamoxifeneinnahme).

Selten: Optische Neuropathie¹ und Optikusneuritis (bei einer geringen Anzahl von Patienten kam es zur Erblindung).

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: QT-Verlängerung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Interstitielle Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (selten als Erythema multiforme¹, Stevens-Johnson-Syndrom¹ oder bullöser Pemphigoid¹).

Häufig: Alopezie, Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich in seltenen Fällen angioneurotisches Ödem.

Selten: kutane Vaskulitis¹, Toxische epidermale Nekrolyse¹. Sehr selten: kutaner Lupus erythematodes⁴.

Nicht bekannt: Exazerbation eines hereditären Angioödems.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie.

Nicht bekannt: erniedrigte Knochendichte (prämenopausale Frauen).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperkalzämie bei Patienten mit Knochenmetastasen, vor allem zu Beginn der Therapie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Flüssigkeitsretention. Häufig: Anstieg der Serum-Triglyceride.

Sehr selten: Schwere Hypertriglyceridämien, gelegentlich mit einer Pankreatitis einhergehend.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse, Wadenkrämpfe, thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Beinvenenthrombosen, mikrovaskulärer Thrombosen und Lungenembolien (die Häufigkeit von venösen Thromboembolien ist bei gleichzeitiger Chemotherapie erhöht).

Gelegentlich: Schlaganfall².

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Hitzewallungen, die z.T. auf die antiöstrogene Wirkung des Tamoxifens zurückzuführen sind, Erschöpfung.

Selten: Zu Therapiebeginn Knochenschmerzen und Schmerzen im Bereich des erkrankten Gewebes als Zeichen des Ansprechens auf Tamoxifen¹.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Änderungen der Leberenzymwerte, Entwicklung einer Fettleber. Gelegentlich: Leberzirrhose.

Selten: Cholestase¹, Hepatitis, Ikterus, Leberzellnekrose¹, Schädigung der Leberzellen¹, Leberversagen¹.

Einige Fälle der schwerwiegenden Lebererkrankungen verliefen tödlich.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Fluor vaginalis, Zyklusveränderungen bis hin zur völligen Unterdrückung der Menstruation in der Prämenopause³, vaginale Blutungen. Häufig: Pruritus vulvae, Vergrößerung von Myomen des Uterus, proliferative Veränderungen am Endometrium (Endometriumneoplasie, Endometriumhyperplasie, Endometriumpolypen und seltene Fälle von Endometriose¹).

Gelegentlich: Endometriumkarzinome.

Aktuellen Erkenntnissen zufolge steigt mit zunehmender Dauer einer Behandlung mit Tamoxifen das Risiko eines Endometriumkarzinoms auf das 2-bis 4-fache gegenüber nicht mit Tamoxifen therapierten Frauen an.

Selten: Ovarialzysten¹, Uterussarkome (meist maligne Müller Mischtumore)¹, Vaginalpolypen¹.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Sehr selten: Porphyria cutanea tarda⁴.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr selten: „Radiation Recall“-Phänomen⁴.

1 Diese Nebenwirkung trat nicht im Tamoxifen-Arm (n=3.094) der ATAC-Studie auf. Von der Nebenwirkung wurde jedoch in anderen Studien oder von anderen Quellen berichtet. Die Häufigkeit wurde berechnet, in dem der obere Grenzwert des 95% Konfidenzintervalls als Punktschätzwert herangezogen wurde (basierend auf 3/x, wobei x die Gesamtzahl, z.B. 3.094 darstellt). Dies führt zu der Rechnung 3/3.094, was der Häufigkeitskategorie „selten“ entspricht.

2 Beruht auf Daten aus der NSABP P-1-Studie

3 Beruht nicht auf Daten der ATAC-Studie

4 Dieses Ereignis wurde in der ATAC-Studie oder in anderen großen klinischen Studien nicht beobachtet. Die Häufigkeit wurde berechnet, in dem der obere Grenzwert des 95% Konfidenzintervalls als Punktschätzwert herangezogen wurde (basierend auf 3/x, wobei x die Gesamtzahl von 33.201 Patienten in den großen klinischen Studien darstellt). Dies führt zu der Rechnung 3/33.201 was der Häufigkeitskategorie „sehr selten“ entspricht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Symptome einer Überdosierung

Über Überdosierung beim Menschen ist wenig bekannt. Bei Dosierungen von 160 mg/m² täglich und darüber traten EKG-Veränderungen (Verlängerung der

QT-Zeit) und bei 300 mg/m² täglich Neurotoxizität (Tremor, Hyperreflexie, Gangunsicherheit und Schwindel) auf.

Bei Überdosierung ist theoretisch mit einer Verstärkung antiöstrogener Nebenwirkungen zu rechnen. Tierexperimentelle Untersuchungen mit extremer Überdosierung (100- bis 200-fache therapeutische Dosis) lassen den Schluss zu, dass auch östrogene Wirkungen möglich sind.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Es ist deshalb eine symptomatische Behandlung einzuleiten.