Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidia- betika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Re- zeptoragonisten.

ATC-Code: A10BJ02

Wirkmechanismus

Liraglutid ist ein acyliertes Analogon des humanen GLP-1 (Glucagon-like-Peptid-1) mit einer 97%igen Aminosäurensequenz-Homo- logie zum endogenen humanen GLP-1. Lira- glutid bindet an den GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) und aktiviert diesen.

GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Nahrungsaufnahme, doch der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig bekannt. In tierexperimen- tellen Studien führte die periphere Verabrei- chung von Liraglutid zu einer Aufnahme in bestimmten Hirnregionen, die mit der Appetit- regulierung assoziiert sind, wo Liraglutid über die spezifische Aktivierung von GLP-1R zu einem Anstieg der wichtigsten Sätti- gungssignale und einer Abnahme der wich- tigsten Hungersignale führte und damit zu einem geringeren Körpergewicht.

GLP-1-Rezeptoren sind auch in spezifischen Regionen des Herzens, des Gefäßsystems, des Immunsystems und der Nieren exprimiert. In Mausmodellen für Atherosklerose beugte Liraglutid der Entwicklung aortischer Plaques vor und reduzierte Entzündungen in den Plaques. Zusätzlich zeigte Liraglutid positive Auswirkungen auf die Plasmalipide. Liraglutid verringerte nicht die Plaque-Größe bereits bestehender Plaques.

Pharmakodynamische Wirkungen

Liraglutid reduziert das Körpergewicht beim Menschen hauptsächlich durch eine Abnahme der Fettmasse, wobei der relative Verlust an viszeralem Fett größer ist als der Verlust an subkutanem Fett. Liraglutid re- guliert den Appetit durch eine Steigerung des Völle- und Sättigungsgefühls und eine Reduzierung des Hungergefühls und des Wunsches nach Nahrungsverzehr und führt so zu einer geringeren Nahrungsaufnahme. Liraglutid erhöht im Vergleich zu Placebo nicht den Energieverbrauch.

Liraglutid stimuliert die Insulinsekretion und senkt die Glucagonsekretion in einem glu- coseabhängigen Mechanismus, was zu ei- ner Senkung des postprandialen und des

Nüchternblutzuckers führt. Die blutzucker- senkende Wirkung ist bei Patienten mit Prädiabetes und Diabetes stärker ausge- prägt als bei Patienten mit Blutzuckerwer- ten im Normbereich. Klinische Studien le- gen nahe, dass Liraglutid die Betazellfunk- tion verbessert und unterstützt. Dabei wur- den Messungen wie HOMA-B und das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin zugrun- de gelegt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lira- glutid für die Gewichtsregulierung in Ver- bindung mit einer verminderten Kalorien- zufuhr und verstärkter körperlicher Aktivität wurden in vier randomisierten, doppelblin- den, Placebo-kontrollierten Phase-3-Stu- dien untersucht, an denen insgesamt

5.358 erwachsene Patienten teilnahmen.

• Studie 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabe- tes - 1839): Insgesamt wurden 3.731 Pa- tienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2) mit Dyslipidämie und/oder Hypertonie, nach ihrem Prädiabetes-Stadium zum Zeit- punkt der Einschlussuntersuchung so- wie nach ihrem BMI bei Studienbeginn (≥ 30 kg/m² oder < 30 kg/m²), stratifi- ziert. Alle 3.731 randomisierten Patien- ten erhielten eine 56-wöchige Behand- lung, und 2.254 randomisierte Patienten, mit einem vorhandenen Prädiabetes zum Zeitpunkt der Einschlussuntersuchung, erhielten eine 160-wöchige Behandlung. Auf beide Behandlungszeiträume folgte eine 12-wöchige Nachbeobachtungszeit ohne Arzneimittel/Placebo. Hintergrund- therapie für alle Patienten war eine Le-

  sierten adipösen und übergewichtigen Pa- tienten (305 Patienten schlossen die Stu- die ab) mit Hypertonie oder Dyslipidämie nach einer vorangegangenen Gewichts- abnahme von ≥ 5 % infolge einer kalorien- armen Diät.

  Körpergewicht

  Mit Liraglutid wurde bei adipösen/überge- wichtigen Patienten in allen untersuchten Gruppen ein höherer Gewichtsverlust er- zielt als mit Placebo. Mit Liraglutid erzielte eine größere Anzahl von Patienten, in allen Studiengruppen, eine Gewichtsabnahme von

  ≥ 5 % und > 10 % als mit Placebo (Tabel- len 4 – 6). Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 erfolgte der Gewichtsverlust hauptsächlich im ersten Jahr und wurde über 160 Wochen aufrechterhalten. In der Studie 4 konnten mehr Patienten mit Liraglutid als mit Place- bo die vor Behandlungsbeginn erzielte Ge- wichtsabnahme beibehalten (81,4 % bzw. 48,9 %). Die genauen Daten zu Gewichts- abnahme, Respondern, Zeitverlauf und ku- mulativer Verteilung der Gewichtsverände- rung (%) für die Studien 1 – 4 sind in den Tabellen 4 – 8 und den Abbildungen 1, 2 und 3 dargestellt.

  Siehe auf den Seiten 5 – 9.

  Gewichtsabnahme nach 12-wöchiger Be- handlung mit Liraglutid (3,0 mg)

  Als „Early Responders“ wurden die Patienten definiert, die nach 12-wöchiger Therapie mit der Behandlungsdosis von Liraglutid (4 Wochen Dosissteigerung und 12 Wo- chen Behandlungsdosis) eine Gewichtsab- nahme von ≥ 5 % erzielten. Im 56-wöchigen

  Teil der Studie 1 erzielten 67,5 % eine Ge- wichtsabnahme von ≥ 5 % nach 12 Wochen. In Studie 2 erzielten 50,4 % eine Gewichts- abnahme von ≥ 5 % nach 12 Wochen. Bei Fortsetzung der Behandlung mit Liraglutid erzielen voraussichtlich 86,2 % dieser „Early Responders“ nach 1 Jahr Behandlung eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 % und 51 % er- zielen voraussichtlich eine Gewichtsabnah- me von ≥ 10 %. Die voraussichtliche durch- schnittliche Gewichtsabnahme bei den

  „Early Responders“, die 1 Jahr Behandlung durchlaufen, beträgt 11,2 % ihres Aus- gangskörpergewichts (9,7 % bei Männern und 11,6 % bei Frauen). In der Gruppe von Patienten, die nach 12-wöchiger Therapie mit der Behandlungsdosis von Liraglutid eine Gewichtsabnahme von < 5 % erreicht haben, beträgt der Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1 Jahr nicht erreichen, 93,4 %.

  Glykämische Kontrolle

  Die Behandlung mit Liraglutid verbesserte die glykämischen Parameter in allen Studi- enuntergruppen mit Normoglykämie, Prä- diabetes und Diabetes mellitus Typ 2 signi- fikant. Im 56-wöchigen Teil der Studie 1 entwickelten die mit Liraglutid behandelten Patienten weniger häufig einen Diabetes mellitus Typ 2 als mit Placebo behandelte Patienten (0,2 % gegenüber 1,1 %). Ein bei Studienbeginn vorhandener Prädiabetes ging bei mehr Patienten unter Liraglutid als in der mit Placebo behandelten Gruppe zurück (69,2 % gegenüber 32,7 %). Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 war der primäre Endpunkt der Studie der Anteil an

  bensstilintervention in Form von einer energiereduzierten Diät sowie einer Bera-

  tung hinsichtlich körperlicher Aktivität.

  Tabelle 4 Studie 1: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzucker und kardiometabolischen Parametern in Woche 56

  Im 56-wöchigen Teil der Studie 1 wurde der Gewichtsverlust bei allen 3.731 ran- domisierten Patienten bewertet (2.590

  Körpergewicht Saxenda® (n = 2437) Placebo (n = 1225) Saxenda® gegenüber Placebo

  Patienten schlossen die Studie ab).

  Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 wurde

  Ausgangswert, kg (SA) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) –

  die Zeit bis zum Auftreten eines Diabetes mellitus Typ 2 in den 2.254 randomisierten Patienten mit einem bereits vorhandenen Prädiabetes bewertet (1.128 Patienten schlossen die Studie ab).

• Studie 2 (SCALE Diabetes - 1922): Eine 56-wöchige Studie zur Bewertung des Gewichtsverlusts bei 846 randomisierten adipösen und übergewichtigen Patien- ten (628 Patienten schlossen die Studie ab) mit unzureichend kontrolliertem Dia-

  Änderung im Mittel in Woche 56, %

  (95 % KI)

  Änderung im Mittel in Woche 56, kg (95 % KI)

  Anteil der Patienten mit ≥ 5 % Gewichtsabnahme in Woche 56, % (95 % KI)

  Anteil der Patienten mit > 10 % Gewichtsabnahme in Woche 56, % (95 % KI)

  – 8,0 – 2,6 – 5,4** (– 5,8; – 5,0)

  – 8,4 – 2,8 – 5,6** (– 6,0; – 5,1)

  63,5 26,6 4,8** (4,1; 5,6)

  32,8 10,1 4,3** (3,5; 5,3)

  betes mellitus Typ 2 (HbA1c-Bereich 7 – 10 %). Die Standardtherapie bei Stu- dienbeginn war entweder ausschließlich

  Blutzucker und kardiometaboli- sche Faktoren

  Aus- gangs- wert

  Ände- rung

  Aus- gangs- wert

  Ände- rung

  Diät und körperliche Aktivität, Metformin, ein Sulfonylharnstoff oder ein Glitazon, jeweils als Einzelwirkstoff oder in einer Kombination hiervon.

  Dezember 2021
• Studie 3 (SCALE Sleep Apnoe - 3970): Eine 32-wöchige Studie zur Bewertung des Schweregrads der Schlafapnoe und des Gewichtsverlusts bei 359 randomi- sierten adipösen Patienten (276 Patienten schlossen die Studie ab) mit mittelschwerer oder schwerer obstruktiver Schlafapnoe.
• Studie 4 (SCALE Maintenance - 1923): Eine 56-wöchige Studie zur Bewertung der Erhaltung des Körpergewichts und des Gewichtsverlusts bei 422 randomi-

  HbA1c, % 5,6 – 0,3 5,6 – 0,1 – 0,23** (– 0,25; – 0,21)

  NPG, mmol/l 5,3 – 0,4 5,3 – 0,01 – 0,38** (– 0,42; – 0,35)

  Systolischer Blutdruck, mmHg	123,0	– 4,3	123,3	– 1,5	– 2,8**	(– 3,6; – 2,1)
  Diastolischer Blutdruck, mmHg	78,7	– 2,7	78,9	– 1,8	– 0,9*	(– 1,4; – 0,4)
  Taillenumfang, cm	115,0	– 8,2	114,5	– 4,0	– 4,2**	(– 4,7; – 3,7)

  Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenum- fang sind die Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Wo- che 56 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI = Konfidenzintervall.

  NPG = Nüchternplasmaglucose. SA = Standardabweichung.

  Patienten, die einen Diabetes mellitus Typ 2 entwickelten, gemessen an der Zeit bis

  Tabelle 5 Studie 1: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzucker und kardiometabolischen Parametern in Woche 160

  zum Auftreten. In Woche 160, während der Behandlung, wurden 3 % der Patienten, die mit Saxenda® und 11 %, die mit Placebo behandelt wurden, mit einem Diabetes melli-

  Körpergewicht Saxenda® (n = 1472) Placebo (n = 738) Saxenda® gegenüber Placebo

  tus Typ 2 diagnostiziert. Die geschätzte Zeit

  bis zum Auftreten eines Diabetes mellitus

  Ausgangswert, kg (SA) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8)

  Typ 2 war für Patienten, die mit Liraglutid 3,0 mg behandelt wurden, 2,7-mal länger (95 % Konfidenzintervall von [1,9; 3,9]), und die Hazard Ratio für das Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 war 0,2 für Liraglutid gegenüber Placebo.

  Kardiometabolische Risikofaktoren

  Die Behandlung mit Liraglutid verbesserte signifikant den systolischen Blutdruck und den Taillenumfang im Vergleich zu Placebo (Tabellen 4, 5 und 6).

  Änderung im Mittel in Woche 160,

  % (95 % KI)

  Änderung im Mittel in Woche 160, kg (95 % KI)

  Anteil der Patienten mit ≥ 5 % Ge- wichtsabnahme in Woche 160, % (95 % KI)

  Anteil der Patienten mit > 10 % Ge- wichtsabnahme in Woche 160, % (95 % KI)

  – 6,2 – 1,8 – 4,3** (– 4,9; – 3,7)

  – 6,5 – 2,0 – 4,6** (– 5,3; – 3,9)

  49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9)

  24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1)

  Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI)

  Die Behandlung mit Liraglutid reduzierte im

  Blutzucker und kardiometa- bolische Faktoren

  Aus-

  gangs- wert

  Ände-

  rung

  Aus-

  gangs- wert

  Ände-

  rung

  Vergleich zu Placebo den Schweregrad der obstruktiven Schlafapnoe signifikant, was als Veränderung des AHI gegenüber dem Ausgangswert gemessen und mit Placebo verglichen wurde (Tabelle 7).

  Vor Woche 0 bestand die Behandlung der Patienten nur aus kalorienarmer Diät und körperlicher Aktivität. In Woche 0 wurden die Patienten randomisiert der Behand- lungsgruppe mit Saxenda® oder Placebo zugeteilt.

  Immunogenität

  Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhalti- gen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Liraglutid gegen Lira- glutid gerichtete Antikörper bilden. In klini- schen Studien haben 2,5 % der mit Liraglu- tid behandelten Patienten gegen Liraglutid gerichtete Antikörper entwickelt. Die Bil- dung von Antikörpern ist nicht mit einer verminderten Wirksamkeit von Liraglutid verbunden.

  Kardiovaskuläre Bewertung

  Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Er- eignisse (MACE) wurden von einer externen unabhängigen Expertengruppe beurteilt und als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall und kardiovas- kulärer Tod definiert. In allen Langzeitstudi- en mit Saxenda® traten 6 MACE bei Patien- ten, die mit Liraglutid behandelt wurden, und 10 MACE bei mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Hazard Ratio und 95 % KI ist 0,33 [0,12; 0,90] für Liraglutid gegen- über Placebo. In klinischen Phase-3-Stu- dien wurde bei Behandlung mit Liraglutid eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert in Höhe von 2,5 Schlägen pro Minute beobachtet (in al- len Studien zwischen 1,6 und 3,6 Schlägen pro Minute). Die Herzfrequenz erreichte nach

  HbA1c, % 5,8 – 0,4 5,7 – 0,1 – 0,21** (– 0,24; – 0,18)

  NPG, mmol/l	5,5	– 0,4	5,5	0,04	– 0,4**	(– 0,5; – 0,4)
  Systolischer Blutdruck, mmHg	124,8	– 3,2	125,0	– 0,4	– 2,8**	(– 3,8; – 1,8)
  Diastolischer Blutdruck, mmHg	79,4	– 2,4	79,8	– 1,7	– 0,6	(– 1,3; 0,1)
  Taillenumfang, cm	116,6	– 6,9	116,7	– 3,4	– 3,5**	(– 4,2; – 2,8)

  Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenum- fang sind die Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 160 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 160 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die

  ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. ** p < 0,0001. KI = Konfidenzintervall.

  NPG = Nüchternplasmaglucose. SA = Standardabweichung.

  Abbildung 1 Änderung des Körpergewichts (%) im Zeitverlauf in Studie 1 (0–56 Wochen) gegenüber dem Ausgangswert

  etwa 6 Wochen einen Höchstwert. Die langfristige klinische Auswirkung dieser durchschnittlichen Erhöhung der Herzfre- quenz ist nicht erwiesen. Die Herzfrequenz- änderung war nach Absetzen von Liraglutid reversibel (siehe Abschnitt 4.4).

  In die Liraglutide Effect and Action in Dia- betes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) Studie waren 9.340 Pa-

  tienten mit unzureichend kontrolliertem

  Typ 2 Diabetes eingeschlossen. Die über- wiegende Mehrheit hatte bereits eine be- stehende kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten wurden randomisiert entweder Liraglutid, mit einer täglichen Dosis von bis zu 1,8 mg (4.668), oder Placebo (4.672), beides vor dem Hintergrund einer Standard- therapie, zugeteilt.

  Die Dauer des Beobachtungszeitraums lag

  zwischen 3,5 und 5 Jahren. Das Durch- schnittsalter war 64 Jahre und der durch- schnittliche BMI 32,5 kg/m2. Der HbA1c- Ausgangswert war im Mittel 8,7 und hat sich nach 3 Jahren bei Patienten, die einer Behandlung mit Liraglutid zugeordnet waren, um 1,2 % verbessert und um 0,8 % bei Pa- tienten, die einer Behandlung mit Placebo

  Abbildung 2 Kumulative Verteilung der Gewichtsänderung (%) nach 56 Behandlungs- wochen in Studie 1 Tabelle 6 Studie 2: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzucker und kardiometabolischen Parametern in Woche 56

  Kinder und Jugendliche

  Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Saxenda® eine Zurückstellung von der Ver- pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von Adipositas gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Infor- mationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

  In einer doppelblinden Studie, in der die Wirk- samkeit und Sicherheit von Saxenda® versus Placebo bezüglich Gewichtsreduktion bei ju- gendlichen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit Adipositas untersucht wurde, war Saxenda® Placebo hinsichtlich der Ge- wichtsreduktion (beurteilt als BMI-Standard- Deviation-Score) nach 56 Wochen Behand- lung überlegen (Tabelle 9).

  Mit Liraglutid erreichte ein größerer Anteil von Patienten BMI-Reduktionen ≥ 5 % und

  ≥ 10 % als mit Placebo, sowie stärkere Re- duktionen des mittleren BMI und Körper- gewichts (Tabelle 9). 26 Wochen nachdem das Studienpräparat abgesetzt wurde, wurde für Liraglutid gegenüber Placebo eine erneute Gewichtszunahme beobach- tet (Tabelle 9 auf Seite 10).

  In Abhängigkeit von der Verträglichkeit er-

  Körpergewicht Saxenda® (n = 412) Placebo (n = 211) Saxenda® gegenüber Placebo

  höhten 103 Patienten (82,4 %) die Dosis und behielten eine Dosis von 3,0 mg bei, 11 Patienten (8,8 %) erhöhten und behiel- ten eine Dosis von 2,4 mg bei, 4 Patienten

  Ausgangswert, kg (SA) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) –

  (3,2 %) erhöhten und behielten eine Dosis

  Änderung im Mittel in Woche 56, % (95 % KI)

  Änderung im Mittel in Woche 56, kg (95 % KI)

  Anteil der Patienten mit ≥ 5 % Gewichtsabnahme in Woche 56, % (95 % KI)

  Anteil der Patienten mit > 10 % Gewichtsabnahme in Woche 56, % (95 % KI)

  – 5,9 – 2,0 – 4,0** (– 4,8; – 3,1)

  – 6,2 – 2,2 – 4,1** (– 5,0; – 3,1)

  49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0)

  22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8)

  von 1,8 mg bei, 4 Patienten (3,2 %) erhöh- ten und behielten eine Dosis von 1,2 mg bei und 3 Patienten (2,4 %) blieben bei der Dosis von 0,6 mg.

  Nach 56 Wochen Behandlung wurden kei- ne Auswirkungen auf das Wachstum oder die pubertäre Entwicklung festgestellt.

  Eine für 16 Wochen doppelblinde und für 36 Wochen unverblindete Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Si- cherheit von Saxenda® bei pädiatrischen

  Blutzucker und kardiometa- bolische Faktoren

  Aus- gangs- wert

  Ände- rung

  Aus- gangs- wert

  Ände- rung

  Patienten mit Prader-Willi-Syndrom und Adipositas zu beurteilen. Die Studie schloss 32 Patienten zwischen 12 bis < 18 Jahren (Teil A) und 24 Patienten zwischen 6 bis

  HbA1c, % 7,9 – 1,3 7,9 – 0,4 – 0,9** (– 1,1; – 0,8)

  NPG, mmol/l	8,8	– 1,9	8,6	– 0,1	– 1,8** (– 2,1; – 1,4)
  Systolischer Blutdruck, mmHg	128,9	– 3,0	129,2	– 0,4	– 2,6* (– 4,6; – 0,6)
  Diastolischer Blutdruck, mmHg	79,0	– 1,0	79,3	– 0,6	– 0,4 (– 1,7; 1,0)
  Taillenumfang, cm	118,1	– 6,0	117,3	– 2,8	– 3,2** (– 4,2; – 2,2)

  Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenum- fang sind die Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI = Konfidenzintervall. NPG = Nüchternplasmaglucose. SA = Standardabweichung.

  < 12 Jahren (Teil B) ein. Die Patienten wur- den im Verhältnis 2 : 1 randomisiert, um Saxenda® oder Placebo zu erhalten. Pa- tienten mit einem Körpergewicht von weni- ger als 45 kg starteten die Dosiseskalation mit einer niedrigeren Dosis von 0,3 mg an- stelle von 0,6 mg und erhöhten die maxi- male Dosis auf 2,4 mg.

  Die geschätzten Behandlungsunterschiede hinsichtlich des mittleren BMI-SDS in Wo- che 16 (Teil A: −0,20 gegenüber −0,13; Teil

  B: −0,50 gegenüber −0,44) und Woche 52 (Teil A: −0,31 gegenüber −0,17; Teil B:

  −0,73 gegenüber −0,67) waren für Saxenda® und Placebo ähnlich.

  In der Studie wurden keine zusätzlichen Sicherheitsbedenken beobachtet.

  Dezember 2021

  zugeordnet waren. Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren uner- wünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlag- anfall.

  Liraglutid reduzierte signifikant die Rate schwerer unerwünschter kardiovaskulärer

  Ereignisse (primäre Endpunkt-Ereignisse, MACE) gegenüber Placebo (3,41 gegen- über 3,90 pro 100 Patientenjahre der Be- obachtung in der Liraglutid- gegenüber der Placebogruppe) mit einer Risikoreduktion von 13 %, HR (Hazard Ratio) 0,87, [0,78; 0,97] [95 % KI]) (p = 0,005) (siehe

  Abbildung 4 auf Seite 9).

Resorption

Die Resorption von Liraglutid nach subku- taner Gabe war langsam, Maximalkonzen- trationen wurden ungefähr 11 Stunden nach der Dosierung erreicht. Nach Anwen- dung von 3 mg Liraglutid bei adipösen Pa- tienten (BMI 30 – 40 kg/m2) erreichte die

Radioaktivität in Urin und Fäzes wurde hauptsächlich in den ersten 6 – 8 Tagen

ausgeschieden und stimmte jeweils mit den drei Nebenmetaboliten überein.

Die mittlere Clearance nach subkutaner

Ausgangswert, kg (SA) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) –

Gabe von Liraglutid beträgt ungefähr

0,9 – 1,4 l/h mit einer Eliminationshalb-

Änderung im Mittel in Woche 32, %

(95 % KI)

Änderung im Mittel in Woche 32, kg (95 % KI)

Anteil der Patienten mit ≥ 5 % Gewichtsabnahme in Woche 32, % (95 % KI)

Anteil der Patienten mit > 10 % Gewichtsabnahme in Woche 32, % (95 % KI)

– 5,7 – 1,6 – 4,2** (– 5,2; – 3,1)

– 6,8 – 1,8 – 4,9** (– 6,2; – 3,7)

46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4)

22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1)

wertszeit von ca. 13 Stunden. Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Ausgehend von Ergebnissen einer popula- tionspharmakokinetischen Datenanalyse von übergewichtigen und adipösen Patien- ten (18 bis 82 Jahre) hat das Alter keine kli- nisch relevante Auswirkung auf die Pharma- kokinetik von Liraglutid. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschen nicht erforderlich.

Aus-

gangs- wert

Ände-

rung

Aus-

gangs- wert

Ände-

rung

Geschlecht

Ausgehend von Ergebnissen populations-

49,0 – 12,2 49,3 – 6,1 – 6,1* (– 11,0; – 1,2)

pharmakokinetischer Datenanalysen haben Frauen eine um 24 % niedrigere gewichts- korrigierte Clearance von Liraglutid als

Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Die Ausgangswerte sind Mittelwerte, Änderungen gegen-

über den Ausgangswerten in Woche 32 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 32 sind geschätzte Behandlungsunterschiede (95 % KI). Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Ver- hältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Ob- servation Carried Forward (LOCF) berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI = Konfidenzintervall. SA = Standardabweichung.

Männer. Ausgehend von den Expositions- Wirkungs-Daten ist keine geschlechtsspe- zifische Dosisanpassung erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Ausgehend von Ergebnissen populations- pharmakokinetischer Datenanalysen bei über- gewichtigen und adipösen weißen, schwar- zen, asiatischen und lateinamerikanischen/ nicht-lateinamerikanischen Patienten hat die ethnische Zugehörigkeit keine klinisch rele-

vante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutid.

Körpergewicht

Ausgangswert, kg (SA) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) –

Die Exposition gegenüber Liraglutid nimmt

Änderung im Mittel in Woche 56, %

(95 % KI)

Änderung im Mittel in Woche 56, kg (95 % KI)

Anteil der Patienten mit ≥ 5 % Gewichtsabnahme in Woche 56, % (95 % KI)

Anteil der Patienten mit > 10 % Gewichtsabnahme in Woche 56, %

– 6,3 – 0,2 – 6,1** (– 7,5; – 4,6)

– 6,0 – 0,2 – 5,9** (– 7,3; – 4,4)

50,7 21,3 3,8** (2,4; 6,0)

27,4 6,8 5,1** (2,7; 9,7)

mit zunehmendem Ausgangskörpergewicht ab. Nach Beurteilung der Expositions- Wirkungs-Daten der klinischen Studien er- möglichte die Tagesdosis von 3,0 mg Liraglutid eine angemessene systemische Exposition in einem Körpergewichtsbereich von 60–234 kg. Bei Patienten mit einem Körpergewicht

> 234 kg wurde die Liraglutid-Exposition nicht untersucht.

(95 % KI)

Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Die Ausgangswerte sind Mittelwerte, Änderungen gegen- über den Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. ** p < 0,0001. KI = Konfidenzintervall. SA = Standardabwei- chung.

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Einzeldosis-Studie (0,75 mg) wurde die Pharmakokinetik von Liraglutid bei Pa- tienten mit unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probanden war die Liraglutid- Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13 – 23 % vermindert. Bei Patienten mit

durchschnittliche Steady State-Konzentra- tion (AUCτ/24) von Liraglutid etwa 31 nmol/l. Die Liraglutid-Exposition erhöhte sich pro- portional zur Dosis. Die absolute Bioverfüg- barkeit von Liraglutid nach subkutaner Gabe liegt bei ungefähr 55 %.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen nach subkutaner Gabe beträgt 20 – 25 l (bei einer Person, die etwa 100 kg wiegt). Lira- glutid ist stark an Plasmaproteine gebun- den (> 98 %).

Biotransformation

In den 24 Stunden nach Gabe einer Einzel- dosis von [3H]-Liraglutid bei gesunden Pro-

banden war intaktes Liraglutid die Haupt- komponente im Plasma. Zwei Nebenmeta- bolite wurden nachgewiesen (≤ 9 % und

≤ 5 % der gesamten Radioaktivitätsexposi- tion im Plasma).

Elimination

Liraglutid wird auf ähnliche Weise wie große Proteine endogen metabolisiert, ohne ein bestimmtes Organ als Haupteliminations- weg. Nach einer Dosis [3H]-Liraglutid wur- de kein intaktes Liraglutid in Urin oder Fä- zes nachgewiesen. Nur ein geringer Teil der eingesetzten Radioaktivität wurde als Lira- glutid-verwandte Metabolite in Urin oder Fäzes ausgeschieden (6 % bzw. 5 %). Die

schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) war die Exposition deutlich geringer (44 %).

Eingeschränkte Nierenfunktion

In einer Einzeldosis-Studie (0,75 mg) war bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Lira- glutid-Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clea- rance, CrCl 50 – 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 – 50 ml/min) und schwerer (CrCl

< 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutid-Exposition um 33 %, 14 %, 27 % bzw. 26 % vermindert.

frühen Stadien. Eine Anwendung von Lira- glutid während des mittleren Abschnitts der Tragzeit führte zu einer Reduktion des müt- terlichen Gewichts und des Fötuswachs- tums mit nicht eindeutigen Auswirkungen auf die Rippen von Ratten und Skelettver- änderungen bei Kaninchen. Unter Einwir- kung von Liraglutid war bei Ratten das neonatale Wachstum reduziert. In der Gruppe mit der höchsten Dosis hielt dieser Effekt in der Zeit nach dem Abstillen an. Es ist nicht bekannt, ob das verminderte Wachstum der Jungtiere durch eine gerin- gere Milchaufnahme aufgrund einer direk- ten GLP-1-Wirkung oder durch geringere Milchproduktion der Muttertiere aufgrund einer verminderten Kalorienaufnahme ver- ursacht wird.

Bei juvenilen Ratten verursachte Liraglutid bei klinisch relevanten Expositionen eine Verzögerung der sexuellen Reifung bei männlichen wie auch weiblichen Tieren. Diese Verzögerungen hatten keine Auswir- kung auf die Fertilität und die Reprodukti- onskapazität beider Geschlechter, auch nicht auf die Fähigkeit der weiblichen Tiere, eine Schwangerschaft aufrechtzuerhalten.