Saxenda® 6 mg/ml Injektionslösung im Fertigpen
Laktose: Nein
Erwachsene
Saxenda® wird als Ergänzung zu einer kalo- rienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung bei erwachsenen Patienten angewendet mit einem Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) von:
-
≥ 30 kg/m² (Adipositas) oder
-
≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m² (Überge- wicht), bei denen mindestens eine ge- wichtsbedingte Begleiterkrankung, wie
z. B. Fehlregulation der glykämischen Kontrolle (Prädiabetes oder Diabetes melli- tus Typ 2), Hypertonie, Dyslipidämie oder obstruktive Schlafapnoe, vorliegt.
Saxenda® ist nach 12-wöchiger Behandlung mit einer Dosis von 3,0 mg/Tag abzusetzen, wenn die Patienten nicht mindestens 5 % ihres ursprünglichen Körpergewichts ver- loren haben.
Jugendliche (≥ 12 Jahre)
Saxenda® kann als Ergänzung zu einer ge- sunden Ernährung und verstärkter körper- licher Aktivität zur Gewichtsregulierung bei jugendlichen Patienten im Alter ab 12 Jah- ren oder älter verwendet werden bei:
-
Adipositas (BMI entsprechend ≥ 30 kg/m2 für Erwachsene nach internationalen Cut-off-Punkten)* und
-
einem Körpergewicht über 60 kg.
Saxenda® ist nach 12-wöchiger Behand- lung mit einer Dosis von 3,0 mg/Tag oder der maximal vertragenen Dosis abzuset- zen, wenn die Patienten nicht mindestens
Tabelle 1 BMI-Cut-off-Punkte der IOTF für Adipositas nach Geschlecht zwi- schen 12 und 18 JahrenAlter (Jahre) BMI entsprechend 30 kg/m2 für Erwachsene nach internationalenCut-off-Punkten. Männliche Personen Weibliche Personen 12 26,02 26,67 12,5 26,43 27,24 13 26,84 27,76 13,5 27,25 28,20 14 27,63 28,57 14,5 27,98 28,87 15 28,30 29,11 15,5 28,60 29,29 16 28,88 29,43 16,5 29,14 29,56 17 29,41 29,69 17,5 29,70 29,84 18 30,00 30,00
Dosierung Erwachsene
Die Anfangsdosis beträgt 0,6 mg einmal
pro Tag. Die Dosis sollte auf 3,0 mg einmal pro Tag erhöht werden. Zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit sollte dies in Abstufungen von 0,6 mg jeweils im Abstand von mindestens einer Woche er- folgen (siehe Tabelle 2). Wird die Dosisstei- gerung auf die nächste Dosisstufe in zwei aufeinanderfolgenden Wochen nicht ver- tragen, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen. Höhere Tagesdosen als 3,0 mg werden nicht empfohlen.
Tabelle 2 DosiseskalationsschemaDosis | Woche | |
Dosiseskalation 4 Wochen | 0,6 mg | 1 |
1,2 mg | 1 | |
1,8 mg | 1 | |
2,4 mg | 1 | |
Erhaltungsdosis | 3,0 mg |
Jugendliche (≥ 12 Jahre)
Für Jugendliche im Alter ab 12 Jahren bis unter 18 Jahren ist ein Dosiseskalations- schema anzuwenden, das demjenigen von Erwachsenen entspricht (siehe Tabelle 2). Die Dosis sollte bis auf 3,0 mg (Erhaltungs- dosis) oder bis zum Erreichen der maximal vertragenen Dosis erhöht werden. Höhere Tagesdosen als 3,0 mg werden nicht emp- fohlen.
Vergessene Dosis
Wird eine Dosis vergessen und es sind weniger als 12 Stunden seit dem ursprüng-
zu seinem gewohnten einmal täglichen Dosierungsschema zurückkehren. In die- sem Fall sollte keine Extra-Dosis gespritzt oder die nächste Dosis erhöht werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
Saxenda® darf nicht in Kombination mit ei- nem anderen GLP-1-Rezeptoragonisten angewendet werden.
Wenn die Behandlung mit Saxenda® begon- nen wird, sollte eine Dosisreduktion von gleich- zeitig angewendetem Insulin oder Insulinsekre- tagoga (wie Sulfonylharnstoffe) erwogen wer- den, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken. Eine Selbstkontrolle des Blutzu- ckers durch den Patienten ist notwendig, um die Dosis von Insulin oder Insulinsekre- tagoga anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).
Spezielle Populationen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt)
Bei älteren Menschen ist keine Dosisanpas- sung erforderlich. Bei Patienten ≥ 75 Jahre sind die therapeutischen Erfahrungen be- grenzt und die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnit- te 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance ≥ 30 ml/min) ist keine Dosisan- passung erforderlich. Saxenda® wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
< 30 ml/min), einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, empfohlen (sie- he Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittel- schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Saxenda® wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstö- rung empfohlen und muss bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Für Jugendliche im Alter von 12 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erfor- derlich.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Saxenda® bei Kindern unter 12 Jahren sind noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).
Art der Anwendung
Saxenda® ist nur für die subkutane Anwen- dung bestimmt. Es darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
Saxenda® wird einmal täglich zu einem be- liebigen Zeitpunkt und unabhängig von den Mahlzeiten gegeben. Die Injektion sollte in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen. Die Injektionsstelle und der Zeit- punkt der Gabe können ohne Dosisanpas-
®
Dezember 20214 % ihres BMI oder BMI-z-Scores verloren
lichen Anwendungszeitpunkt vergangen,
sung geändert werden. Saxenda
sollte je-
haben.
*BMI-Cut-off-Punkte der IOTF für Adiposi- tas nach Geschlecht zwischen 12 und 18 Jahren (siehe Tabelle 1):
sollte der Patient die Dosis so bald wie möglich nachholen. Verbleiben weniger als 12 Stunden bis zur nächsten Dosis, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht nachholen, sondern mit der nächsten Dosis
doch vorzugsweise in etwa zum gleichen
Tageszeitpunkt injiziert werden, sobald der geeignetste Tageszeitpunkt gewählt wurde.
Weitere Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen Liraglutid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sons- tigen Bestandteile.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arz- neimittels eindeutig dokumentiert werden.
Patienten mit Herzinsuffizienz
Es gibt keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA)-Stadium IV, daher wird die Anwendung von Liraglutid bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Spezielle Populationen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lira- glutid zur Gewichtsregulierung sind nicht erwiesen bei Patienten:
-
im Alter von 75 Jahren und mehr
-
die mit anderen Produkten zur Gewichts- regulierung behandelt werden
-
mit einer Adipositas als Folge endokrino- logischer Störungen oder Essstörungen oder der Behandlung mit Arzneimitteln, die eine Gewichtszunahme verursachen können
-
mit schwerer Einschränkung der Nieren- funktion
-
mit schwerer Einschränkung der Leber- funktion.
Die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Da Liraglutid nicht zur Gewichtsregulierung bei Patienten mit leichter oder mittelschwe- rer Einschränkung der Leberfunktion unter- sucht wurde, muss es bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Ab- schnitte 4.2 und 5.2).
Bei Patienten mit entzündlichen Darm- krankheiten und diabetischer Gastroparese liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Anwendung von Liraglutid wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da sie mit vorü- bergehenden gastrointestinalen Nebenwir- kungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, verbunden ist.
Pankreatitis
Akute Pankreatitis wurde unter der Anwen- dung von GLP-1-Rezeptoragonisten be- obachtet. Patienten sollten über die cha- rakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Liraglutid abzu- setzen; wird eine akute Pankreatitis bestä- tigt, ist die Behandlung mit Liraglutid nicht wieder aufzunehmen.
Cholelithiasis und Cholezystitis
In klinischen Studien zur Gewichtsregulie- rung wurde bei Patienten, die mit Liraglutid behandelt wurden, ein häufigeres Auftreten von Cholelithiasis und Cholezystitis beob- achtet als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Tatsache, dass starker Ge- wichtsverlust mit einem erhöhten Risiko für Cholelithiasis und dadurch auch für Chole- zystitis einhergehen kann, erklärte nur teil- weise das häufigere Auftreten mit Liraglutid.
Cholelithiasis und Cholezystitis können eine stationäre Behandlung und Cholezystektomie erforderlich machen. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome von Cho- lelithiasis und Cholezystitis informiert werden.
Schilddrüsenerkrankungen
In klinischen Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes wurde über unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Schild- drüse wie Struma, insbesondere bei Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung, berichtet. Liraglutid sollte deshalb bei Pa- tienten mit Schilddrüsenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Herzfrequenz
Eine Erhöhung der Herzfrequenz wurde mit Liraglutid in klinischen Studien beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Herzfrequenz sollte gemäß der gängigen klinischen Pra- xis in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Patienten sollten über die charak- teristischen Symptome einer erhöhten Herz- frequenz (Palpitationen oder gefühltes Herz- rasen im Ruhezustand) informiert werden. Bei Patienten, bei denen es zu einer klinisch relevanten anhaltenden Erhöhung der Herzfrequenz im Ruhezustand kommt, sollte Liraglutid abgesetzt werden.
Dehydrierung
Bei Patienten, die mit GLP-1-Rezeptor- agonisten behandelt wurden, wurde über Anzeichen und Symptome von Dehydrie- rung einschließlich Beeinträchtigung der Nierenfunktion und akutem Nierenversagen berichtet. Patienten, die mit Liraglutid be- handelt werden, müssen auf das potenzielle Dehydrierungs-Risiko im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hin- gewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverluste treffen.
Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Liraglutid in Kombination mit Insulin und/ oder Sulfonylharnstoff erhalten, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie ha- ben. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Insulin- und/oder Sulfo- nylharnstoff-Dosis gesenkt werden.
Kinder und Jugendliche
Bei Jugendlichen (≥ 12 Jahre), die mit Lira- glutid behandelt wurden, wurde über Epi- soden klinisch signifikanter Hypoglykämie berichtet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer Hypoglykämie und die entsprechenden Maßnahmen informiert werden.
Hyperglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit Insulin behandelt werden
Bei Patienten mit Diabetes mellitus darf Saxenda® nicht als Ersatz für Insulin ange- wendet werden. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhän- gigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor (siehe Abschnitt 4.2).
Sonstige Bestandteile
Saxenda® enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. das Arzneimittel ist nahezu „natriumfrei“.
In vitro zeigte Liraglutid ein sehr geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechsel- wirkungen mit anderen Wirkstoffen in Be- zug auf Cytochrom P450 (CYP) und die Plasmaproteinbindung.
Die durch Liraglutid leicht verzögerte Magen- entleerung kann die Resorption gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel beeinflussen. Interaktionsstudien zeigten keine klinisch relevante Verzögerung der Resorption, und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Interaktionsstudien wurden mit 1,8 mg Liraglutid durchgeführt. Die Wirkung auf die Geschwindigkeit der Magenentleerung war bei 1,8 mg und 3,0 mg Liraglutid gleich (Paracetamol AUC0 – 300 min). Einige mit Lira- glutid behandelte Patienten berichteten von mindestens einer schweren Durchfall- Episode. Diarrhö kann die Resorption von begleitend oral gegebenen Arzneimitteln beeinträchtigen.
Warfarin und andere Cumarin-Derivate
Es wurde keine Interaktionsstudie durch- geführt. Klinisch relevante Wechselwirkun- gen mit Wirkstoffen wie Warfarin, die eine geringe Löslichkeit oder einen engen thera- peutischen Bereich haben, können nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Deri- vaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Liraglutid eine häufige- re Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.
Paracetamol (Acetaminophen)
Nach einer Einzeldosis von 1.000 mg Para- cetamol führte Liraglutid nicht zu einer Än- derung der Gesamtexposition von Para- cetamol. Die Cmax von Paracetamol war um 31 % verringert, die mittlere tmax war um bis zu 15 min verzögert. Bei begleitender An- wendung von Paracetamol ist keine Dosis- anpassung erforderlich.
Atorvastatin
Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der Gesamtexposition von Atorvastatin. Es ist deshalb keine Dosisan- passung von Atorvastatin erforderlich, wenn es gemeinsam mit Liraglutid gegeben wird. Mit Liraglutid war die Cmax von Atorvastatin um 38 % verringert, die mittlere tmax war um 1 bis 3 Stunden verzögert.
Griseofulvin
Nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der Gesamtexposition von Griseo- fulvin. Die Cmax von Griseofulvin erhöhte sich um 37 %, während die mittlere tmax unverändert blieb. Dosisanpassungen von Griseofulvin und anderen Präparaten mit geringer Löslichkeit und hoher Permeabilität sind nicht erforderlich.
Digoxin
Die Gabe von Liraglutid zusammen mit ei- ner Einzeldosis von 1 mg Digoxin führte zu einer Verringerung der AUC von Digoxin um 16 %; die Cmax nahm um 31 % ab. Die mitt- lere tmax von Digoxin war um 1 bis 1,5 Stun- den verzögert. Ausgehend von diesen Er-
gebnissen ist keine Dosisanpassung von Digoxin erforderlich.
Lisinopril
Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril führte zu einer Verringerung der AUC von Lisinopril um 15 %; die Cmax nahm um 27 % ab. Mit Liraglutid war die mittlere tmax von Lisinopril um 6 bis 8 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine Dosisan- passung von Lisinopril erforderlich.
Orale Kontrazeptiva
Nach Gabe einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums senkte Liraglutid die Cmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 12 % bzw. 13 %. Die tmax war mit Liraglutid bei beiden Wirkstoffen um 1,5 Stunden verzögert. Es gab keine klinisch relevante Auswirkung auf die Gesamtexposition von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel. Folglich
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten für die An- wendung von Liraglutid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Ab- schnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Liraglutid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss die Behandlung mit Liraglutid abgebrochen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Liraglutid in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass der Übergang von Liraglutid und strukturell eng verwand- ten Metaboliten in die Muttermilch gering ist. Präklinische Studien zeigten in Zusam- menhang mit der Behandlung eine Abnah- me des neonatalen Wachstums von ge- säugten Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Auf- grund mangelnder Erfahrung soll Saxenda® nicht in der Stillzeit angewendet werden.
Fertilität
Abgesehen von einer leichten Reduktion der Implantationsrate zeigten tierexperi- mentelle Studien bezüglich Fertilität keine schädlichen Effekte (siehe Abschnitt 5.3).
Saxenda® hat keinen oder einen zu ver- nachlässigenden Einfluss auf die Verkehrs- tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann jedoch, haupt- sächlich während der ersten 3 Monate der Behandlung mit Saxenda®, Schwindel auf- treten. Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen sollten mit Vorsicht ausgeübt werden, falls Schwindel auftritt.
Tabelle 3 Gemeldete Nebenwirkungen bei ErwachsenenSystemorgan- klassen gemäß MedDRA | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten |
Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaktische Reaktion | |||
Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen | Hypoglykämie* | Dehydrierung | ||
Psychiatrische Er- krankungen | Schlaflosigkeit** | |||
Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmer- zen | Schwindel Geschmacks- störung | ||
Herzerkrankungen | Tachykardie | |||
Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts | Übelkeit Erbrechen Durchfall Obstipation | Mundtrockenheit Dyspepsie Gastritis Gastroösophagea- le Refluxkrankheit Oberbauch- schmerzen Flatulenz Aufstoßen Abdominelles Spannungsgefühl | Pankreatitis*** Verzögerte Ma- genentleerung**** | |
Leber- und Gallen- erkrankungen | Cholelithiasis*** | Cholezystitis*** | ||
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell- gewebes | Urtikaria | |||
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Akutes Nieren- versagen Beeinträchtigung der Nieren- funktion | |||
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Reaktionen an der Injektionsstelle Asthenie Erschöpfung | Unwohlsein | ||
Untersuchungen | Erhöhte Lipase Erhöhte Amylase |
* Hypoglykämie (basierend auf Symptomen, die von den Patienten selbst berichtet und nicht anhand von Blutzuckermessungen bestätigt wurden) berichtet bei Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2, die mit Saxenda® in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden. Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ für weitere Informa- tionen.
** Schlaflosigkeit wurde hauptsächlich während der ersten 3 Behandlungsmonate beobachtet.
*** Siehe Abschnitt 4.4.
****Aus kontrollierten klinischen Studien der Phasen 2, 3a und 3b.
Patient Fremdhilfe benötigt hätte) berichtet. Symptome hypoglykämischer Ereignisse wurden von 1,6 % der mit Saxenda® be- handelten Patienten und von 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet; diese Ereignisse wurden jedoch nicht durch Blutzuckermessungen bestätigt. Die meis- ten dieser Ereignisse waren leichter Natur.
Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
In einer klinischen Studie mit übergewichti- gen oder adipösen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Saxenda® in Kombi- nation mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden, wurden schwere hypo- glykämische Ereignisse (für die der Patient Fremdhilfe benötigte) von 0,7 % der mit Saxenda® behandelten Patienten berichtet, aber nur bei Patienten, die gleichzeitig auch mit Sulfonylharnstoff behandelt wurden. Darüber hinaus wurde bei diesen Patienten eine dokumentierte symptomatische Hypo- glykämie von 43,6 % der mit Saxenda® be- handelten Patienten und von 27,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berich- tet. Von den nicht gleichzeitig mit Sulfonyl- harnstoff behandelten Patienten berichte- ten 15,7 % der mit Saxenda® behandelten Patienten und 7,6 % der mit Placebo be- handelten Patienten über dokumentierte symptomatische hypoglykämische Ereig- nisse (definiert durch einen Plasmaglucose- wert von ≤ 3,9 mmol/l begleitet von Symp- tomen).
Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Insulin behandelt wurden
In einer klinischen Studie mit übergewichti- gen oder adipösen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Insulin und Liraglutid 3,0 mg/Tag in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität und bis zu 2 OAD be- handelt wurden, wurden schwere hypogly- kämische Ereignisse (für die der Patient Fremdhilfe benötigte) von 1,5 % der mit Lira- glutid 3,0 mg/Tag behandelten Patienten berichtet. In dieser Studie wurde eine do- kumentierte symptomatische Hypoglyk- ämie (definiert durch einen Plasmaglucose- wert von ≤ 3,9 mmol/l begleitet von Symp- tomen) von 47,2 % der mit Liraglutid 3,0 mg/Tag behandelten Patienten und von 51,8 % der mit Placebo behandelten Pa- tienten berichtet. Von den gleichzeitig mit Sulfonylharnstoff behandelten Patienten be- richteten 60,9 % der mit Liraglutid 3,0 mg/ Tag behandelten Patienten und 60,0 % der mit Placebo behandelten Patienten über dokumentierte symptomatische hypoglykä- mische Ereignisse.
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Die meisten Episoden von gastrointestinalen Ereignissen waren leicht bis mittelschwer und vorübergehend und führten größten- teils nicht zum Abbruch der Behandlung. Die Reaktionen traten in der Regel in den ersten Behandlungswochen auf und nah- men bei Fortsetzung der Behandlung inner- halb weniger Tage oder Wochen ab.
Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre kön- nen bei Behandlung mit Saxenda® häufiger gastrointestinale Beschwerden auftreten.
Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreati- nin-Clearance ≥ 30 ml/min) können unter der Behandlung mit Saxenda® häufiger gastrointestinale Beschwerden haben.
Akutes Nierenversagen
Bei Patienten, die mit GLP-1-Rezeptor- agonisten behandelt wurden, wurde über akutes Nierenversagen berichtet. Die meis- ten der berichteten Ereignisse traten bei Patienten auf, bei denen es zu Übelkeit, Er- brechen oder Durchfall mit anschließender Volumendepletion gekommen war (siehe Abschnitt 4.4).
Allergische Reaktionen
Einige Fälle anaphylaktischer Reaktionen mit Symptomen wie niedrigem Blutdruck, Herzklopfen, Atemnot und Ödemen wur- den bei der Anwendung von Liraglutid nach der Markteinführung gemeldet. Anaphylak- tische Reaktionen können potenziell le- bensbedrohlich sein. Besteht der Verdacht auf eine anaphylaktische Reaktion, ist Lira- glutid abzusetzen und die Behandlung nicht wieder aufzunehmen (siehe Ab- schnitt 4.3).
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei mit Saxenda® behandelten Patienten berichtet. Diese Reaktionen waren in der Regel leicht und vorübergehend und die meisten verschwanden im Laufe der Be- handlung.
Tachykardie
In klinischen Studien wurde eine Tachykar- die bei 0,6 % der Patienten, die mit Saxenda® behandelt wurden, und bei 0,1 % der mit Placebo behandelten Patien- ten beobachtet. Die meisten dieser Ereig- nisse waren leichter oder mittelschwerer Natur. Die Ereignisse traten nur isoliert auf und die meisten klangen im Laufe der Be- handlung mit Saxenda® ab.
Kinder und Jugendliche
In einer klinischen Studie mit Jugendlichen von 12 Jahren bis unter 18 Jahren mit Adi- positas erhielten 125 Patienten Saxenda® über 56 Wochen.
Insgesamt waren Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Jugend- lichen mit Adipositas vergleichbar mit den beim Erwachsenen-Kollektiv beobachte- ten. Erbrechen trat bei Jugendlichen 2-mal so häufig auf wie bei Erwachsenen.
Der Prozentsatz der Patienten, die über mindestens eine Episode einer klinisch si- gnifikanten Hypoglykämie berichteten, war unter Liraglutid (1,6 %) höher als unter Pla- cebo (0,8 %). In der Studie traten keine schweren hypoglykämischen Episoden auf.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhält- nisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin- produkte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:
Die Sicherheit von Saxenda® wurde in 5 doppelblinden, placebokontrollierten klini- schen Studien beurteilt, an denen 5.813 er- wachsene adipöse Patienten oder erwach- sene übergewichtige Patienten, die mindes- tens eine gewichtsbedingte Begleiterkran- kung aufwiesen, teilnahmen. Insgesamt wa- ren gastrointestinale Nebenwirkungen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (67,9 %) (siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 3 sind für Erwachsene gemeldete Nebenwirkungen aufgeführt. Die Nebenwir- kungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten
sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,
< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Inner- halb der Häufigkeitsbereiche werden die Ne- benwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres Schweregrades angegeben.
Siehe Tabelle 3.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen:
Hypoglykämie bei Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2
In klinischen Studien mit übergewichtigen oder adipösen Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2, die mit Saxenda® in Kombi- nation mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden, wurden keine schweren hypoglykämischen Ereignisse (für die der
ist zu erwarten, dass die kontrazeptive Wir- kung bei gleichzeitiger Gabe von Liraglutid nicht beeinträchtigt wird.
Kinder und Jugendliche
Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
In klinischen Studien und bei der Anwen- dung von Liraglutid nach Markteinführung wurden Überdosierungen von bis zu 72 mg (das 24-Fache der für die Gewichtsregulie- rung empfohlenen Dosis) berichtet. Die be- richteten Ereignisse schließen schwere Übelkeit, starkes Erbrechen und schwere Hypoglykämie ein.
Im Fall einer Überdosierung ist eine ange- messene unterstützende Behandlung ent- sprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Der Patient muss bezüglich klinischer Anzeichen von Dehydrierung beobachtet werden und der Blutzuckerspiegel muss überwacht werden.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidia- betika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Re- zeptoragonisten.
ATC-Code: A10BJ02
Wirkmechanismus
Liraglutid ist ein acyliertes Analogon des humanen GLP-1 (Glucagon-like-Peptid-1) mit einer 97%igen Aminosäurensequenz-Homo- logie zum endogenen humanen GLP-1. Lira- glutid bindet an den GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) und aktiviert diesen.
GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Nahrungsaufnahme, doch der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig bekannt. In tierexperimen- tellen Studien führte die periphere Verabrei- chung von Liraglutid zu einer Aufnahme in bestimmten Hirnregionen, die mit der Appetit- regulierung assoziiert sind, wo Liraglutid über die spezifische Aktivierung von GLP-1R zu einem Anstieg der wichtigsten Sätti- gungssignale und einer Abnahme der wich- tigsten Hungersignale führte und damit zu einem geringeren Körpergewicht.
GLP-1-Rezeptoren sind auch in spezifischen Regionen des Herzens, des Gefäßsystems, des Immunsystems und der Nieren exprimiert. In Mausmodellen für Atherosklerose beugte Liraglutid der Entwicklung aortischer Plaques vor und reduzierte Entzündungen in den Plaques. Zusätzlich zeigte Liraglutid positive Auswirkungen auf die Plasmalipide. Liraglutid verringerte nicht die Plaque-Größe bereits bestehender Plaques.
Pharmakodynamische Wirkungen
Liraglutid reduziert das Körpergewicht beim Menschen hauptsächlich durch eine Abnahme der Fettmasse, wobei der relative Verlust an viszeralem Fett größer ist als der Verlust an subkutanem Fett. Liraglutid re- guliert den Appetit durch eine Steigerung des Völle- und Sättigungsgefühls und eine Reduzierung des Hungergefühls und des Wunsches nach Nahrungsverzehr und führt so zu einer geringeren Nahrungsaufnahme. Liraglutid erhöht im Vergleich zu Placebo nicht den Energieverbrauch.
Liraglutid stimuliert die Insulinsekretion und senkt die Glucagonsekretion in einem glu- coseabhängigen Mechanismus, was zu ei- ner Senkung des postprandialen und des
Nüchternblutzuckers führt. Die blutzucker- senkende Wirkung ist bei Patienten mit Prädiabetes und Diabetes stärker ausge- prägt als bei Patienten mit Blutzuckerwer- ten im Normbereich. Klinische Studien le- gen nahe, dass Liraglutid die Betazellfunk- tion verbessert und unterstützt. Dabei wur- den Messungen wie HOMA-B und das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin zugrun- de gelegt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lira- glutid für die Gewichtsregulierung in Ver- bindung mit einer verminderten Kalorien- zufuhr und verstärkter körperlicher Aktivität wurden in vier randomisierten, doppelblin- den, Placebo-kontrollierten Phase-3-Stu- dien untersucht, an denen insgesamt
5.358 erwachsene Patienten teilnahmen.
-
Studie 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabe- tes - 1839): Insgesamt wurden 3.731 Pa- tienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2) mit Dyslipidämie und/oder Hypertonie, nach ihrem Prädiabetes-Stadium zum Zeit- punkt der Einschlussuntersuchung so- wie nach ihrem BMI bei Studienbeginn (≥ 30 kg/m² oder < 30 kg/m²), stratifi- ziert. Alle 3.731 randomisierten Patien- ten erhielten eine 56-wöchige Behand- lung, und 2.254 randomisierte Patienten, mit einem vorhandenen Prädiabetes zum Zeitpunkt der Einschlussuntersuchung, erhielten eine 160-wöchige Behandlung. Auf beide Behandlungszeiträume folgte eine 12-wöchige Nachbeobachtungszeit ohne Arzneimittel/Placebo. Hintergrund- therapie für alle Patienten war eine Le-
sierten adipösen und übergewichtigen Pa- tienten (305 Patienten schlossen die Stu- die ab) mit Hypertonie oder Dyslipidämie nach einer vorangegangenen Gewichts- abnahme von ≥ 5 % infolge einer kalorien- armen Diät.
Körpergewicht
Mit Liraglutid wurde bei adipösen/überge- wichtigen Patienten in allen untersuchten Gruppen ein höherer Gewichtsverlust er- zielt als mit Placebo. Mit Liraglutid erzielte eine größere Anzahl von Patienten, in allen Studiengruppen, eine Gewichtsabnahme von
≥ 5 % und > 10 % als mit Placebo (Tabel- len 4 – 6). Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 erfolgte der Gewichtsverlust hauptsächlich im ersten Jahr und wurde über 160 Wochen aufrechterhalten. In der Studie 4 konnten mehr Patienten mit Liraglutid als mit Place- bo die vor Behandlungsbeginn erzielte Ge- wichtsabnahme beibehalten (81,4 % bzw. 48,9 %). Die genauen Daten zu Gewichts- abnahme, Respondern, Zeitverlauf und ku- mulativer Verteilung der Gewichtsverände- rung (%) für die Studien 1 – 4 sind in den Tabellen 4 – 8 und den Abbildungen 1, 2 und 3 dargestellt.
Siehe auf den Seiten 5 – 9.
Gewichtsabnahme nach 12-wöchiger Be- handlung mit Liraglutid (3,0 mg)
Als „Early Responders“ wurden die Patienten definiert, die nach 12-wöchiger Therapie mit der Behandlungsdosis von Liraglutid (4 Wochen Dosissteigerung und 12 Wo- chen Behandlungsdosis) eine Gewichtsab- nahme von ≥ 5 % erzielten. Im 56-wöchigen
Teil der Studie 1 erzielten 67,5 % eine Ge- wichtsabnahme von ≥ 5 % nach 12 Wochen. In Studie 2 erzielten 50,4 % eine Gewichts- abnahme von ≥ 5 % nach 12 Wochen. Bei Fortsetzung der Behandlung mit Liraglutid erzielen voraussichtlich 86,2 % dieser „Early Responders“ nach 1 Jahr Behandlung eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 % und 51 % er- zielen voraussichtlich eine Gewichtsabnah- me von ≥ 10 %. Die voraussichtliche durch- schnittliche Gewichtsabnahme bei den
„Early Responders“, die 1 Jahr Behandlung durchlaufen, beträgt 11,2 % ihres Aus- gangskörpergewichts (9,7 % bei Männern und 11,6 % bei Frauen). In der Gruppe von Patienten, die nach 12-wöchiger Therapie mit der Behandlungsdosis von Liraglutid eine Gewichtsabnahme von < 5 % erreicht haben, beträgt der Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1 Jahr nicht erreichen, 93,4 %.
Glykämische Kontrolle
Die Behandlung mit Liraglutid verbesserte die glykämischen Parameter in allen Studi- enuntergruppen mit Normoglykämie, Prä- diabetes und Diabetes mellitus Typ 2 signi- fikant. Im 56-wöchigen Teil der Studie 1 entwickelten die mit Liraglutid behandelten Patienten weniger häufig einen Diabetes mellitus Typ 2 als mit Placebo behandelte Patienten (0,2 % gegenüber 1,1 %). Ein bei Studienbeginn vorhandener Prädiabetes ging bei mehr Patienten unter Liraglutid als in der mit Placebo behandelten Gruppe zurück (69,2 % gegenüber 32,7 %). Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 war der primäre Endpunkt der Studie der Anteil an
bensstilintervention in Form von einer energiereduzierten Diät sowie einer Bera-
tung hinsichtlich körperlicher Aktivität.
Tabelle 4 Studie 1: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzucker und kardiometabolischen Parametern in Woche 56Im 56-wöchigen Teil der Studie 1 wurde der Gewichtsverlust bei allen 3.731 ran- domisierten Patienten bewertet (2.590
Körpergewicht Saxenda® (n = 2437) Placebo (n = 1225) Saxenda® gegenüber PlaceboPatienten schlossen die Studie ab).
Im 160-wöchigen Teil der Studie 1 wurde
Ausgangswert, kg (SA) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) –
die Zeit bis zum Auftreten eines Diabetes mellitus Typ 2 in den 2.254 randomisierten Patienten mit einem bereits vorhandenen Prädiabetes bewertet (1.128 Patienten schlossen die Studie ab).
-
Studie 2 (SCALE Diabetes - 1922): Eine 56-wöchige Studie zur Bewertung des Gewichtsverlusts bei 846 randomisierten adipösen und übergewichtigen Patien- ten (628 Patienten schlossen die Studie ab) mit unzureichend kontrolliertem Dia-
Änderung im Mittel in Woche 56, %
(95 % KI)
Änderung im Mittel in Woche 56, kg (95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥ 5 % Gewichtsabnahme in Woche 56, % (95 % KI)
Anteil der Patienten mit > 10 % Gewichtsabnahme in Woche 56, % (95 % KI)
– 8,0 – 2,6 – 5,4** (– 5,8; – 5,0)
– 8,4 – 2,8 – 5,6** (– 6,0; – 5,1)
63,5 26,6 4,8** (4,1; 5,6)
32,8 10,1 4,3** (3,5; 5,3)
betes mellitus Typ 2 (HbA1c-Bereich 7 – 10 %). Die Standardtherapie bei Stu- dienbeginn war entweder ausschließlich
Blutzucker und kardiometaboli- sche FaktorenAus- gangs- wert
Ände- rung
Aus- gangs- wert
Ände- rung
Diät und körperliche Aktivität, Metformin, ein Sulfonylharnstoff oder ein Glitazon, jeweils als Einzelwirkstoff oder in einer Kombination hiervon.
Dezember 2021 - Studie 3 (SCALE Sleep Apnoe - 3970): Eine 32-wöchige Studie zur Bewertung des Schweregrads der Schlafapnoe und des Gewichtsverlusts bei 359 randomi- sierten adipösen Patienten (276 Patienten schlossen die Studie ab) mit mittelschwerer oder schwerer obstruktiver Schlafapnoe.
-
Studie 4 (SCALE Maintenance - 1923): Eine 56-wöchige Studie zur Bewertung der Erhaltung des Körpergewichts und des Gewichtsverlusts bei 422 randomi-
HbA1c, % 5,6 – 0,3 5,6 – 0,1 – 0,23** (– 0,25; – 0,21)
NPG, mmol/l 5,3 – 0,4 5,3 – 0,01 – 0,38** (– 0,42; – 0,35)
Systolischer Blutdruck, mmHg 123,0 – 4,3 123,3 – 1,5 – 2,8** (– 3,6; – 2,1) Diastolischer Blutdruck, mmHg 78,7 – 2,7 78,9 – 1,8 – 0,9* (– 1,4; – 0,4) Taillenumfang, cm 115,0 – 8,2 114,5 – 4,0 – 4,2** (– 4,7; – 3,7) Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenum- fang sind die Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Wo- che 56 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI = Konfidenzintervall.
NPG = Nüchternplasmaglucose. SA = Standardabweichung.
Patienten, die einen Diabetes mellitus Typ 2 entwickelten, gemessen an der Zeit bis
Tabelle 5 Studie 1: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzucker und kardiometabolischen Parametern in Woche 160zum Auftreten. In Woche 160, während der Behandlung, wurden 3 % der Patienten, die mit Saxenda® und 11 %, die mit Placebo behandelt wurden, mit einem Diabetes melli-
Körpergewicht Saxenda® (n = 1472) Placebo (n = 738) Saxenda® gegenüber Placebotus Typ 2 diagnostiziert. Die geschätzte Zeit
bis zum Auftreten eines Diabetes mellitus
Ausgangswert, kg (SA) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8)
Typ 2 war für Patienten, die mit Liraglutid 3,0 mg behandelt wurden, 2,7-mal länger (95 % Konfidenzintervall von [1,9; 3,9]), und die Hazard Ratio für das Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 war 0,2 für Liraglutid gegenüber Placebo.
Kardiometabolische Risikofaktoren
Die Behandlung mit Liraglutid verbesserte signifikant den systolischen Blutdruck und den Taillenumfang im Vergleich zu Placebo (Tabellen 4, 5 und 6).
Änderung im Mittel in Woche 160,
% (95 % KI)
Änderung im Mittel in Woche 160, kg (95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥ 5 % Ge- wichtsabnahme in Woche 160, % (95 % KI)
Anteil der Patienten mit > 10 % Ge- wichtsabnahme in Woche 160, % (95 % KI)
– 6,2 – 1,8 – 4,3** (– 4,9; – 3,7)
– 6,5 – 2,0 – 4,6** (– 5,3; – 3,9)
49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9)
24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1)
Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI)
Die Behandlung mit Liraglutid reduzierte im
Blutzucker und kardiometa- bolische FaktorenAus-
gangs- wert
Ände-
rung
Aus-
gangs- wert
Ände-
rung
Vergleich zu Placebo den Schweregrad der obstruktiven Schlafapnoe signifikant, was als Veränderung des AHI gegenüber dem Ausgangswert gemessen und mit Placebo verglichen wurde (Tabelle 7).
Vor Woche 0 bestand die Behandlung der Patienten nur aus kalorienarmer Diät und körperlicher Aktivität. In Woche 0 wurden die Patienten randomisiert der Behand- lungsgruppe mit Saxenda® oder Placebo zugeteilt.
Immunogenität
Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhalti- gen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Liraglutid gegen Lira- glutid gerichtete Antikörper bilden. In klini- schen Studien haben 2,5 % der mit Liraglu- tid behandelten Patienten gegen Liraglutid gerichtete Antikörper entwickelt. Die Bil- dung von Antikörpern ist nicht mit einer verminderten Wirksamkeit von Liraglutid verbunden.
Kardiovaskuläre Bewertung
Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Er- eignisse (MACE) wurden von einer externen unabhängigen Expertengruppe beurteilt und als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall und kardiovas- kulärer Tod definiert. In allen Langzeitstudi- en mit Saxenda® traten 6 MACE bei Patien- ten, die mit Liraglutid behandelt wurden, und 10 MACE bei mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Hazard Ratio und 95 % KI ist 0,33 [0,12; 0,90] für Liraglutid gegen- über Placebo. In klinischen Phase-3-Stu- dien wurde bei Behandlung mit Liraglutid eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert in Höhe von 2,5 Schlägen pro Minute beobachtet (in al- len Studien zwischen 1,6 und 3,6 Schlägen pro Minute). Die Herzfrequenz erreichte nach
HbA1c, % 5,8 – 0,4 5,7 – 0,1 – 0,21** (– 0,24; – 0,18)
NPG, mmol/l 5,5 – 0,4 5,5 0,04 – 0,4** (– 0,5; – 0,4) Systolischer Blutdruck, mmHg 124,8 – 3,2 125,0 – 0,4 – 2,8** (– 3,8; – 1,8) Diastolischer Blutdruck, mmHg 79,4 – 2,4 79,8 – 1,7 – 0,6 (– 1,3; 0,1) Taillenumfang, cm 116,6 – 6,9 116,7 – 3,4 – 3,5** (– 4,2; – 2,8) Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenum- fang sind die Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 160 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 160 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die
≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. ** p < 0,0001. KI = Konfidenzintervall.
NPG = Nüchternplasmaglucose. SA = Standardabweichung.
Abbildung 1 Änderung des Körpergewichts (%) im Zeitverlauf in Studie 1 (0–56 Wochen) gegenüber dem Ausgangswertetwa 6 Wochen einen Höchstwert. Die langfristige klinische Auswirkung dieser durchschnittlichen Erhöhung der Herzfre- quenz ist nicht erwiesen. Die Herzfrequenz- änderung war nach Absetzen von Liraglutid reversibel (siehe Abschnitt 4.4).
In die Liraglutide Effect and Action in Dia- betes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) Studie waren 9.340 Pa-
tienten mit unzureichend kontrolliertem
Typ 2 Diabetes eingeschlossen. Die über- wiegende Mehrheit hatte bereits eine be- stehende kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten wurden randomisiert entweder Liraglutid, mit einer täglichen Dosis von bis zu 1,8 mg (4.668), oder Placebo (4.672), beides vor dem Hintergrund einer Standard- therapie, zugeteilt.
Die Dauer des Beobachtungszeitraums lag
zwischen 3,5 und 5 Jahren. Das Durch- schnittsalter war 64 Jahre und der durch- schnittliche BMI 32,5 kg/m2. Der HbA1c- Ausgangswert war im Mittel 8,7 und hat sich nach 3 Jahren bei Patienten, die einer Behandlung mit Liraglutid zugeordnet waren, um 1,2 % verbessert und um 0,8 % bei Pa- tienten, die einer Behandlung mit Placebo
Abbildung 2 Kumulative Verteilung der Gewichtsänderung (%) nach 56 Behandlungs- wochen in Studie 1 Tabelle 6 Studie 2: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Blutzucker und kardiometabolischen Parametern in Woche 56Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Saxenda® eine Zurückstellung von der Ver- pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von Adipositas gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Infor- mationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
In einer doppelblinden Studie, in der die Wirk- samkeit und Sicherheit von Saxenda® versus Placebo bezüglich Gewichtsreduktion bei ju- gendlichen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit Adipositas untersucht wurde, war Saxenda® Placebo hinsichtlich der Ge- wichtsreduktion (beurteilt als BMI-Standard- Deviation-Score) nach 56 Wochen Behand- lung überlegen (Tabelle 9).
Mit Liraglutid erreichte ein größerer Anteil von Patienten BMI-Reduktionen ≥ 5 % und
≥ 10 % als mit Placebo, sowie stärkere Re- duktionen des mittleren BMI und Körper- gewichts (Tabelle 9). 26 Wochen nachdem das Studienpräparat abgesetzt wurde, wurde für Liraglutid gegenüber Placebo eine erneute Gewichtszunahme beobach- tet (Tabelle 9 auf Seite 10).
In Abhängigkeit von der Verträglichkeit er-
Körpergewicht Saxenda® (n = 412) Placebo (n = 211) Saxenda® gegenüber Placebohöhten 103 Patienten (82,4 %) die Dosis und behielten eine Dosis von 3,0 mg bei, 11 Patienten (8,8 %) erhöhten und behiel- ten eine Dosis von 2,4 mg bei, 4 Patienten
Ausgangswert, kg (SA) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) –
(3,2 %) erhöhten und behielten eine Dosis
Änderung im Mittel in Woche 56, % (95 % KI)
Änderung im Mittel in Woche 56, kg (95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥ 5 % Gewichtsabnahme in Woche 56, % (95 % KI)
Anteil der Patienten mit > 10 % Gewichtsabnahme in Woche 56, % (95 % KI)
– 5,9 – 2,0 – 4,0** (– 4,8; – 3,1)
– 6,2 – 2,2 – 4,1** (– 5,0; – 3,1)
49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0)
22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8)
von 1,8 mg bei, 4 Patienten (3,2 %) erhöh- ten und behielten eine Dosis von 1,2 mg bei und 3 Patienten (2,4 %) blieben bei der Dosis von 0,6 mg.
Nach 56 Wochen Behandlung wurden kei- ne Auswirkungen auf das Wachstum oder die pubertäre Entwicklung festgestellt.
Eine für 16 Wochen doppelblinde und für 36 Wochen unverblindete Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Si- cherheit von Saxenda® bei pädiatrischen
Blutzucker und kardiometa- bolische FaktorenAus- gangs- wert
Ände- rung
Aus- gangs- wert
Ände- rung
Patienten mit Prader-Willi-Syndrom und Adipositas zu beurteilen. Die Studie schloss 32 Patienten zwischen 12 bis < 18 Jahren (Teil A) und 24 Patienten zwischen 6 bis
HbA1c, % 7,9 – 1,3 7,9 – 0,4 – 0,9** (– 1,1; – 0,8)
NPG, mmol/l 8,8 – 1,9 8,6 – 0,1 – 1,8** (– 2,1; – 1,4) Systolischer Blutdruck, mmHg 128,9 – 3,0 129,2 – 0,4 – 2,6* (– 4,6; – 0,6) Diastolischer Blutdruck, mmHg 79,0 – 1,0 79,3 – 0,6 – 0,4 (– 1,7; 1,0) Taillenumfang, cm 118,1 – 6,0 117,3 – 2,8 – 3,2** (– 4,2; – 2,2) Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Für Körpergewicht, HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenum- fang sind die Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI = Konfidenzintervall. NPG = Nüchternplasmaglucose. SA = Standardabweichung.
< 12 Jahren (Teil B) ein. Die Patienten wur- den im Verhältnis 2 : 1 randomisiert, um Saxenda® oder Placebo zu erhalten. Pa- tienten mit einem Körpergewicht von weni- ger als 45 kg starteten die Dosiseskalation mit einer niedrigeren Dosis von 0,3 mg an- stelle von 0,6 mg und erhöhten die maxi- male Dosis auf 2,4 mg.
Die geschätzten Behandlungsunterschiede hinsichtlich des mittleren BMI-SDS in Wo- che 16 (Teil A: −0,20 gegenüber −0,13; Teil
B: −0,50 gegenüber −0,44) und Woche 52 (Teil A: −0,31 gegenüber −0,17; Teil B:
−0,73 gegenüber −0,67) waren für Saxenda® und Placebo ähnlich.
In der Studie wurden keine zusätzlichen Sicherheitsbedenken beobachtet.
Dezember 2021zugeordnet waren. Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren uner- wünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlag- anfall.
Liraglutid reduzierte signifikant die Rate schwerer unerwünschter kardiovaskulärer
Ereignisse (primäre Endpunkt-Ereignisse, MACE) gegenüber Placebo (3,41 gegen- über 3,90 pro 100 Patientenjahre der Be- obachtung in der Liraglutid- gegenüber der Placebogruppe) mit einer Risikoreduktion von 13 %, HR (Hazard Ratio) 0,87, [0,78; 0,97] [95 % KI]) (p = 0,005) (siehe
Abbildung 4 auf Seite 9).
Resorption
Die Resorption von Liraglutid nach subku- taner Gabe war langsam, Maximalkonzen- trationen wurden ungefähr 11 Stunden nach der Dosierung erreicht. Nach Anwen- dung von 3 mg Liraglutid bei adipösen Pa- tienten (BMI 30 – 40 kg/m2) erreichte die
Tabelle 7 Studie 3: Änderungen des Körpergewichts und des Apnoe-Hypopnoe-Index in Woche 32 gegenüber dem AusgangswertRadioaktivität in Urin und Fäzes wurde hauptsächlich in den ersten 6 – 8 Tagen
Körpergewicht Saxenda® (n = 180) Placebo (n = 179) Saxenda® gegenüber Placeboausgeschieden und stimmte jeweils mit den drei Nebenmetaboliten überein.
Die mittlere Clearance nach subkutaner
Ausgangswert, kg (SA) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) –
Gabe von Liraglutid beträgt ungefähr
0,9 – 1,4 l/h mit einer Eliminationshalb-
Änderung im Mittel in Woche 32, %
(95 % KI)
Änderung im Mittel in Woche 32, kg (95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥ 5 % Gewichtsabnahme in Woche 32, % (95 % KI)
Anteil der Patienten mit > 10 % Gewichtsabnahme in Woche 32, % (95 % KI)
– 5,7 – 1,6 – 4,2** (– 5,2; – 3,1)
– 6,8 – 1,8 – 4,9** (– 6,2; – 3,7)
46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4)
22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1)
wertszeit von ca. 13 Stunden. Spezielle Populationen
Ältere Patienten
Ausgehend von Ergebnissen einer popula- tionspharmakokinetischen Datenanalyse von übergewichtigen und adipösen Patien- ten (18 bis 82 Jahre) hat das Alter keine kli- nisch relevante Auswirkung auf die Pharma- kokinetik von Liraglutid. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschen nicht erforderlich.
Aus-
gangs- wert
Ände-
rung
Aus-
gangs- wert
Ände-
rung
Geschlecht
Ausgehend von Ergebnissen populations-
Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI), Ereignisse/Stunde49,0 – 12,2 49,3 – 6,1 – 6,1* (– 11,0; – 1,2)
pharmakokinetischer Datenanalysen haben Frauen eine um 24 % niedrigere gewichts- korrigierte Clearance von Liraglutid als
Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Die Ausgangswerte sind Mittelwerte, Änderungen gegen-
über den Ausgangswerten in Woche 32 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 32 sind geschätzte Behandlungsunterschiede (95 % KI). Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Ver- hältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Ob- servation Carried Forward (LOCF) berechnet. * p < 0,05. ** p < 0,0001. KI = Konfidenzintervall. SA = Standardabweichung.
Tabelle 8 Studie 4: Änderungen des Körpergewichts in Woche 56 gegenüber dem Aus- gangswertMänner. Ausgehend von den Expositions- Wirkungs-Daten ist keine geschlechtsspe- zifische Dosisanpassung erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Ausgehend von Ergebnissen populations- pharmakokinetischer Datenanalysen bei über- gewichtigen und adipösen weißen, schwar- zen, asiatischen und lateinamerikanischen/ nicht-lateinamerikanischen Patienten hat die ethnische Zugehörigkeit keine klinisch rele-
Saxenda® (n = 207) Placebo (n = 206) Saxenda® gegenüber Placebovante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutid.
Körpergewicht
Ausgangswert, kg (SA) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) –
Die Exposition gegenüber Liraglutid nimmt
Änderung im Mittel in Woche 56, %
(95 % KI)
Änderung im Mittel in Woche 56, kg (95 % KI)
Anteil der Patienten mit ≥ 5 % Gewichtsabnahme in Woche 56, % (95 % KI)
Anteil der Patienten mit > 10 % Gewichtsabnahme in Woche 56, %
– 6,3 – 0,2 – 6,1** (– 7,5; – 4,6)
– 6,0 – 0,2 – 5,9** (– 7,3; – 4,4)
50,7 21,3 3,8** (2,4; 6,0)
27,4 6,8 5,1** (2,7; 9,7)
mit zunehmendem Ausgangskörpergewicht ab. Nach Beurteilung der Expositions- Wirkungs-Daten der klinischen Studien er- möglichte die Tagesdosis von 3,0 mg Liraglutid eine angemessene systemische Exposition in einem Körpergewichtsbereich von 60–234 kg. Bei Patienten mit einem Körpergewicht
> 234 kg wurde die Liraglutid-Exposition nicht untersucht.
(95 % KI)
Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set). Die Ausgangswerte sind Mittelwerte, Änderungen gegen- über den Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte Mittelwerte (kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten, die ≥ 5/> 10 % Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. ** p < 0,0001. KI = Konfidenzintervall. SA = Standardabwei- chung.
Eingeschränkte Leberfunktion
In einer Einzeldosis-Studie (0,75 mg) wurde die Pharmakokinetik von Liraglutid bei Pa- tienten mit unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probanden war die Liraglutid- Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13 – 23 % vermindert. Bei Patienten mit
durchschnittliche Steady State-Konzentra- tion (AUCτ/24) von Liraglutid etwa 31 nmol/l. Die Liraglutid-Exposition erhöhte sich pro- portional zur Dosis. Die absolute Bioverfüg- barkeit von Liraglutid nach subkutaner Gabe liegt bei ungefähr 55 %.
Verteilung
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen nach subkutaner Gabe beträgt 20 – 25 l (bei einer Person, die etwa 100 kg wiegt). Lira- glutid ist stark an Plasmaproteine gebun- den (> 98 %).
Biotransformation
In den 24 Stunden nach Gabe einer Einzel- dosis von [3H]-Liraglutid bei gesunden Pro-
banden war intaktes Liraglutid die Haupt- komponente im Plasma. Zwei Nebenmeta- bolite wurden nachgewiesen (≤ 9 % und
≤ 5 % der gesamten Radioaktivitätsexposi- tion im Plasma).
Elimination
Liraglutid wird auf ähnliche Weise wie große Proteine endogen metabolisiert, ohne ein bestimmtes Organ als Haupteliminations- weg. Nach einer Dosis [3H]-Liraglutid wur- de kein intaktes Liraglutid in Urin oder Fä- zes nachgewiesen. Nur ein geringer Teil der eingesetzten Radioaktivität wurde als Lira- glutid-verwandte Metabolite in Urin oder Fäzes ausgeschieden (6 % bzw. 5 %). Die
schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) war die Exposition deutlich geringer (44 %).
Eingeschränkte Nierenfunktion
In einer Einzeldosis-Studie (0,75 mg) war bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Lira- glutid-Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clea- rance, CrCl 50 – 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 – 50 ml/min) und schwerer (CrCl
< 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutid-Exposition um 33 %, 14 %, 27 % bzw. 26 % vermindert.
Abbildung 3 Änderung des Körpergewichts (%) im Zeitverlauf in Studie 4 gegenüber der Randomisierung (Woche 0) Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zum Auftreten eines ersten MACE – FAS Populationfrühen Stadien. Eine Anwendung von Lira- glutid während des mittleren Abschnitts der Tragzeit führte zu einer Reduktion des müt- terlichen Gewichts und des Fötuswachs- tums mit nicht eindeutigen Auswirkungen auf die Rippen von Ratten und Skelettver- änderungen bei Kaninchen. Unter Einwir- kung von Liraglutid war bei Ratten das neonatale Wachstum reduziert. In der Gruppe mit der höchsten Dosis hielt dieser Effekt in der Zeit nach dem Abstillen an. Es ist nicht bekannt, ob das verminderte Wachstum der Jungtiere durch eine gerin- gere Milchaufnahme aufgrund einer direk- ten GLP-1-Wirkung oder durch geringere Milchproduktion der Muttertiere aufgrund einer verminderten Kalorienaufnahme ver- ursacht wird.
Bei juvenilen Ratten verursachte Liraglutid bei klinisch relevanten Expositionen eine Verzögerung der sexuellen Reifung bei männlichen wie auch weiblichen Tieren. Diese Verzögerungen hatten keine Auswir- kung auf die Fertilität und die Reprodukti- onskapazität beider Geschlechter, auch nicht auf die Fähigkeit der weiblichen Tiere, eine Schwangerschaft aufrechtzuerhalten.