Remifentanil ist für die Anwendung als An- algetikum während der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhe- sie indiziert.

Remifentanil ist zur Analgesie von mecha- nisch beatmeten, intensivmedizinisch be- handelten Patienten im Alter von 18 Jahren und darüber indiziert.

tentielles Totraumvolumen zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2.5 für weitere Informa- tionen wie unter anderem Tabellen mit Beispielen für Infusionsgeschwindigkeiten nach dem Körpergewicht, die als Hilfe für die Anpassung der Dosierung von Remi- fentanil nach dem Anästhesie-Bedarf des Patienten dienen sollen).

Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass es nicht zu einer Obstruktion oder Abtrennung des Infusionsschlauchs kommt. Nach der Anwendung muss der Infusionsschlauch ausreichend durchgespült werden, um Restmengen Remifentanil zu entfernen (sie- he Abschnitt 4.4). Um eine versehentliche Zufuhr zu vermeiden, sollten die Infusions- schläuche/-systeme nach Beendigung der Anwendung entfernt werden.

Remifentanil kann auch als Zielwert gesteu- erte Infusion (Target Controlled Infusion, TCI) über eine zugelassene Infusionspum- pe, die mit dem pharmakokinetischen Mo- dell nach Minto mit Kovariablen für Alter und fettfreie Körpermasse (Lean Body Mass, LBM) arbeitet, verabreicht werden.

Remifentanil ist ausschließlich zur intrave- nösen Verabreichung bestimmt und darf nicht als epidurale oder intrathekale Injek- tion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Verdünnung

Remifentanil sollte nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers nicht ohne weitere Verdünnung verabreicht werden. Für Anwei- sungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Für Aufbewahrungsbedingungen siehe Ab- schnitt 6.3.

Für die manuell-kontrollierte Infusion kann Remifentanil Kabi auf eine Konzentration von 20 bis 250 Mikrogramm/ml (50 Mikro- gramm/ml ist die für Erwachsene

und 20 bis 25 Mikrogramm/ml die für Kinder ab 1 Jahr empfohlene Konzentration) ver- dünnt werden.

Für die Verabreichung per TCI ist die emp- fohlene Verdünnung von Remifentanil Kabi 20 bis 50 Mikrogramm/ml.

1. Allgemeinanästhesie

   Die Verabreichung von Remifentanil muss abhängig vom Ansprechen des Patienten individuell erfolgen.

   1. Erwachsene

      Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion (MCI)

      Siehe Tabelle 1

      Remifentanil sollte als Bolusinjektion im Rahmen der Einleitung der Anästhesie über mindestens 30 Sekunden verabreicht wer- den.

      In den unten empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforder- lichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol wie in Tabelle 1 empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu vermeiden (siehe unten, Abschnitt „Begleitmedikation“). Es liegen keine Daten für Dosierungsemp- fehlungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer als der in Tabelle 1 angegebenen Hypnotika mit Remifentanil vor.

      Einleitung der Anästhesie

      Zur Einleitung der Anästhesie sollte Remi- fentanil mit einem Hypnotikum wie Propofol, Thiopental oder Isofluran angewendet wer- den. Die Verabreichung von Remifentanil im Anschluss an ein Hypnotikum wird die Inzi- denz von Muskelrigidität verringern. Remi- fentanil kann mit einer Infusionsgeschwin- digkeit von 0,5 bis 1 Mikrogramm/kg/min mit oder ohne initiale Bolusinjektion von 1 Mikrogramm/kg (über mindestens 30 Se- kunden) verabreicht werden. Wenn die endotracheale Intubation später als 8 bis 10 Minuten nach Beginn der Remifentanil- Infusion erfolgen soll, ist keine Bolusinjek- tion erforderlich.

      Aufrechterhaltung  der  Allgemeinanäs- thesie bei beatmeten Patienten

      Nach der endotrachealen Intubation soll die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil entsprechend dem in der Tabelle 1 aufge- führten Anästhesieverfahren reduziert wer- den. Aufgrund des raschen Wirkungsein- tritts und der kurzen Wirkdauer von Remi-

      Remifentanil darf nur in einer Einrich- tung, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und nur von Personen verabreicht werden, die speziell im Gebrauch von Anästhetika und in der Erkennung und Behandlung der möglichen Nebenwir- kungen potenter Opioide – einschließ- lich der kardiopulmonalen Reanimation – geschult sind. Diese Schulung muss das Freimachen und Freihalten der Atemwege sowie die assistierte Be- atmung einschließen.

      April 2022

      Remifentanil muss bei kontinuierlicher Infu- sion mit einem kalibrierten Infusionssystem in eine schnell fließende i. v. Infusion oder über einen separaten i. v. Infusionsschlauch verabreicht werden. Der Infusionsschlauch sollte direkt oder dicht an der venösen Ver- weilkanüle angeschlossen sein, um ein po-

      Tabelle 1: Dosierungsrichtlinien für Erwachsene

      	REMIFENTANIL BOLUS INJEKTION(Mikrogramm/kg)	REMIFENTANIL DAUERINFUSION
      		(Mikrogramm/kg/min)
      		Anfangs- geschwindigkeit	Bereich
      	Narkoseeinleitung
      	1(über mindestens 30 Sek. verabreicht)	0,5 bis 1	–
      Anästhetische Begleitmedikation	Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten
      	0,5 bis 1	0,4	0,1 bis 2
      (Anfangsdosis 0,5 MAC)	0,5 bis 1	0,25	0,05 bis 2
      100 Mikrogramm/kg/min)	0,5 bis 1	0,25	0,05 bis 2

      • Lachgas (66 %)

      • Isofluran

      • Propofol (Anfangsdosis

      fentanil kann die Infusionsgeschwindigkeit während der Anasthesie alle 2 bis 5 Minu- ten um 25 % bis 100 % nach oben bzw. um 25 % bis 50 % nach unten angepasst wer- den, um den gewünschten Ansprechgrad an den μ-Opioid-Rezeptoren zu erzielen. Als Gegenmaßnahme bei zu flacher Anäs- thesie kann alle 2 bis 5 Minuten eine zu- sätzliche Bolusinjektion erfolgen.

      Allgemeinanästhesie  bei  spontan  at- menden  anästhesierten  Patienten  mit gesicherten Atemwegen (z. B. Anästhesie mittels Larynxmaske) 

      Bei spontan atmenden anästhesierten Pa- tienten mit gesicherten Atemwegen ist eine Atemdepression wahrscheinlich. Besondere Vorsicht ist erforderlich, um die Dosis den Erfordernissen des Patienten anzupassen und auch eine Beatmung des Patienten kann erforderlich sein. Adäquate Einrichtungen für die Überwachung von Patienten, denen Remifentanil verabreicht wurde, sollten zur Verfügung stehen. Die empfohlene anfäng- liche Infusionsgeschwindigkeit für die er- gänzende Analgesie bei spontan atmenden anästhetisierten Patienten beträgt 0,04 Mi- krogramm/kg/min und wird entsprechend der Wirkung angepasst. Es wurden Infu- sionsgeschwindigkeiten im Bereich von 0,025 bis 0,1 Mikrogramm/kg/min unter- sucht.

      Bei spontan atmenden anästhetisierten Pa- tienten werden Bolusinjektionen nicht emp- fohlen.

      Remifentanil sollte bei Eingriffen, bei denen Patienten bei Bewusstsein bleiben oder während des Eingriffs keinerlei Unterstützung der Atemwege erfolgt, nicht als Analgetikum verwendet werden.

      Begleitmedikation

      Remifentanil verringert die für die Anästhe- sie benötigten Mengen oder Dosen von In- halationsanästhetika, Hypnotika und Ben- zodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5).

      Bei gleichzeitiger Anwendung mit Remifen- tanil konnten die Dosen der folgenden im Rahmen der Anästhesie verabreichten Sub- stanzen um bis zu 75 % reduziert werden: Isofluran, Thiopental, Propofol und Temaze- pam.

      Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in  der  unmittelbaren  postoperativen Periode

      Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Da- her sollte Patienten, die sich chirurgischen

      das länger wirksame Analgetikum seine maximale Wirkung erreicht hat.

      Wenn Remifentanil nach dem Eingriff wei- terhin verabreicht wird, darf dies nur in einer Einrichtung erfolgen, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und unter engmaschi- ger Kontrolle von Personen, die speziell in der Erkennung und Behandlung der Wirkungen potenter Opioide auf die At- mung geschult sind.

      Darüber hinaus wird empfohlen, die Patien- ten postoperativ engmaschig auf Schmer- zen, Hypotonie und Bradykardie zu über- wachen.

      Weitere Informationen zur Verabreichung bei mechanisch beatmeten intensivmedizi- nischen Patienten enthält Abschnitt 4.2.3.

      Bei spontan atmenden Patienten kann die anfängliche Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil auf 0,1 Mikrogramm/kg/min reduziert werden. Die Infusionsgeschwin- digkeit kann dann alle 5 Minuten in Stufen von 0,025 Mikrogramm/kg/min erhöht oder verringert werden, um das Ausmaß der Analgesie gegen den Grad der Atemdepres- sion auszubalancieren.

      Bei spontan atmenden Patienten werden Bolusinjektionen zur Analgesie in der post- operativen Periode nicht empfohlen.

      Verabreichung als Zielwert gesteuerte Infusion (TCI)

      Einleitung  und  Aufrechterhaltung  der Allgemeinanästhesie    bei    beatmeten Patienten

      Eine Remifentanil-TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Anäs- thesie bei beatmeten, erwachsenen Patien- ten zusammen mit einem intravenösen oder inhalativen Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle 1 auf Seite 1 zur manuell ge- steuerten Infusion). Üblicherweise lässt sich zusammen mit diesen Substanzen mit Re- mifentanil-Ziel-Blutkonzentrationen von 3 bis 8 ng/ml eine für die Einleitung der An- ästhesie und Operation ausreichende Anal- gesie erzielen. Remifentanil sollte nach dem individuellen Patientenbedarf titriert werden. Für besonders schmerzhafte operative Ein- griffe können Ziel-Blutkonzentrationen von bis zu 15 ng/ml erforderlich sein.

      In den in Tabelle 1 empfohlenen Dosen re- duziert Remifentanil signifikant die Menge

      der zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Iso- fluran und Propofol wie empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung der hämody- namischen Effekte (Hypotonie und Brady- kardie) von Remifentanil zu verhindern (siehe Tabelle 1 auf Seite 1 zur manuell gesteuerten Infusion).

      Die Tabelle 2 liefert die äquivalente Remifen- tanil-Blutkonzentration bei Anwendung eines TCI-Ansatzes für verschiedene manuell kontrollierte Infusionsraten im Steady-State:

      Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI bei Anästhesien mit Spontanatmung nicht empfohlen.

      Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in  der  unmittelbaren  postoperativen Periode

      Am Ende der Operation, wenn die TCI-Infu- sion angehalten oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanat- mung wahrscheinlich bei kalkulierten Remi- fentanil-Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder ein. Wie bei der manuell gesteuerten Infusion sollte die postoperative Schmerzbehandlung vor dem Ende der Operation durch länger wirksame Analgetika sichergestellt werden (siehe Hinweise für das Absetzen/Fortführen in der postopera- tiven Periode unter manuell gesteuerte Infu- sion).

      Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

   2. Kinder (1 bis 12 Jahre)

      Die gleichzeitige Anwendung von Remifen- tanil und einem intravenösen Anästhetikum zur Einleitung der Anästhesie wurde nicht im Detail untersucht und wird daher nicht empfohlen.

      Remifentanil TCI wurde bei Kindern nicht untersucht und daher wird die Anwendung von Remifentanil per TCI bei diesen Patien- ten nicht empfohlen.

      Aufrechterhaltung der Narkose

      Für die Aufrechterhaltung der Anästhesie werden die folgenden Remifentanil-Dosen empfohlen (siehe Tabelle 3 auf Seite 3).

      Wenn Remifentanil als Bolusinjektion ver- abreicht wird, sollte sich diese über mindes-

      Eingriffen unterziehen, und bei denen post- operative Schmerzen zu erwarten sind, vor dem Absetzen von Remifentanil andere An- algetika verabreicht werden. Bei den länger wirksamen Analgetika ist ein ausreichend langer Zeitraum einzuplanen, bis diese ihre maximale Wirkung erreichen. Die Wahl des Analgetikums sollte dem chirurgischen Ein- griff des Patienten sowie dem Grad der postoperativen Versorgung angepasst wer- den.

      Wenn ein länger wirksames Analgetikum vor dem Ende einer Operation noch nicht die entsprechende Wirkung erzielt hat, kann Remifentanil in der unmittelbaren postope- rativen Periode zur Aufrechterhaltung der Analgesie weiter verabreicht werden, bis

      Tabelle 2:  Mit Hilfe des pharmakokinetischen Minto-Modells geschätzte Remifentanil- Blutkonzentrationen  (Nanogramm/ml)  (1997)  bei  einem  40 Jahre  alten  männlichen Patienten  mit  70 kg  und  170 cm  für  verschiedene  manuell  gesteuerte  Infusionsge- schwindigkeiten (Mikrogramm/kg/min) im Steady-State

      Remifentanil Infusionsgeschwindigkeit	Remifentanil Blutkonzentration
      (Mikrogramm/kg/min)	(Nanogramm/ml)
      0,05	1,3
      0,10	2,6
      0,25	6,3
      0,40	10,4
      0,50	12,6
      1,0	25,2
      2,0	50,5

      ANÄSTHETISCHE BEGLEITMEDIKATION*	REMIFENTANIL BOLUS INJEKTION(Mikrogramm/kg)	REMIFENTANIL DAUERINFUSION
      		(Mikrogramm/kg/min)
      		Anfangs- geschwindigkeit	Erhaltungs- geschwindigkeit
      Halothan(Anfangsdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 1,3
      Sevofluran (Anfangsdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 0,9
      Isofluran(Anfangsdosis 0,5 MAC)	1	0,25	0,06 bis 0,9

      Tabelle 3: Dosierungsrichtlinien bei Kindern (1 bis 12 Jahre)

      * Verabreichung mit Lachgas/Sauerstoff im Verhältnis 2 : 1

2. Herzchirurgie

   Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion

   Dosierungsempfehlungen für die Anwen- dung in der Herzchirurgie siehe Tabelle 4 unten.

   Einleitungsphase  der  Allgemeinanäs- thesie

   Nach Erreichen der Bewusstlosigkeit mit Hilfe eines Hypnotikums sollte Remifentanil mit einer anfänglichen Infusionsgeschwin- digkeit von 1 Mikrogramm/kg/min verab- reicht werden. In der Herzchirurgie werden Remifentanil-Bolusinjektionen im Rahmen der Einleitung der Anästhesie nicht emp- fohlen. Die endotracheale Intubation sollte

   frühestens 5 Minuten nach Beginn der Infu-

   tens 30 Sekunden erstrecken. Wurde nicht gleichzeitig eine Bolusinjektion gegeben, sollte die Operation frühestens 5 Minuten nach dem Start der Remifentanil-Infusion beginnen.

   Bei alleiniger Verabreichung von Lachgas (70 %) und Remifentanil sollte die Infusions- geschwindigkeit zur Aufrechterhaltung der Anästhesie zwischen 0,4 und 3 Mikro- gramm/kg/min liegen. Daten, die bei der Anwendung bei Erwachsenen gewonnen wurden, lassen vermuten, dass 0,4 Mikro- gramm/kg/min eine geeignete Anfangsdo- sis ist, auch wenn hierzu keine spezifischen Studien vorliegen.

   Kinder sollten sorgfältig überwacht werden und die zu verabreichende Dosis sollte dem für die Operation geeigneten Analgesie- Grad angepasst werden.

   Begleitmedikation

   In den oben angegebenen Dosierungen ver- ringert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforder- lichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran, Halothan und Sevofluran wie in Tabelle 3 empfohlen angewendet werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifen- tanil zu vermeiden. Für Dosierungsempfeh- lungen zur gleichzeitigen Anwendung von Remifentanil mit anderen Hypnotika liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor (siehe Abschnitt oben: Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion (MCI), Begleitmedikation).

   Richtlinien für die Versorgung der Pa- tienten in der unmittelbaren postope-

   1. Neugeborene und Säuglinge (jünger 1 Jahr)

      Es gibt begrenzte Erfahrungen aus klini- schen Studien zur Anwendung von Remi- fentanil bei Neugeborenen und Säuglingen (unter einem Jahr, siehe Abschnitt 5.2). Jedoch wird die Anwendung von Remifen- tanil in dieser Altersgruppe nicht empfohlen, weil keine ausreichenden Daten vorliegen.

      Anwendung im Rahmen einer Totalen Intra- venösen Anästhesie (TIVA):

      Es gibt begrenzte Erfahrungen aus klini- schen Studien zur Anwendung von Remi- fentanil im Rahmen einer TIVA bei Säuglin- gen (siehe Abschnitt 5.1). Jedoch sind die klinischen Daten nicht ausreichend, um Dosierungsempfehlungen auszusprechen.

   2. Besondere Patientengruppen

   Dosierungsempfehlungen für besondere Patientengruppen (ältere und adipöse Pa- tienten, Patienten mit eingeschränkter Nie- ren- und Leberfunktion, Patienten mit neu- rochirurgischem Eingriff und Patienten der ASA-Klasse III/IV) enthält Abschnitt 4.2.4.

   sion durchgeführt werden.

   Erhaltungsphase  der  Allgemeinanäs- thesie

   Nach der endotrachealen Intubation sollte die Infusionsgeschwindigkeit von Remifen- tanil auf die Patientenbedürfnisse abge- stimmt werden. Nach Bedarf können auch zusätzliche Bolusinjektionen verabreicht werden. Bei Hochrisiko-Herzpatienten, wie

   z. B. Patienten, die sich einer Operation der Herzklappen unterziehen, oder Patienten mit schlechter linksventrikulärer Funktion, sollten nur Bolusinjektionen mit einer maxi- malen Dosierung von 0,5 Mikrogramm/kg verabreicht werden.

   Diese Dosierungsempfehlungen gelten auch für kardiopulmonale Bypass-Operationen in Hypothermie (siehe Abschnitt 5.2).

   Begleitmedikation

   In den in Tabelle 4 angegebenen Dosierun- gen verringert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Anäs- thesie erforderlichen Hypnotika. Daher soll- ten Isofluran und Propofol in den in Tabel- le 4 angegebenen Dosierungen angewen- det werden, um eine Verstärkung der hä- modynamischen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu vermeiden. Für Dosierungsempfehlungen zur gleichzei- tigen Anwendung von Remifentanil mit an- deren Hypnotika liegen keine ausreichen- den Erfahrungen vor (siehe Abschnitt oben:

   rativen Periode/Beginn einer alternati- ven    Analgesie    vor    Absetzen    von Remifentanil

   April 2022

   Aufgrund des sehr raschen Wirkungsver- lustes von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Restwirkung mehr vorhanden. Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterzie- hen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, sollten vor dem Absetzen von Remifentanil Analgetika erhalten. Es muss ausreichend Zeit eingeplant werden, damit länger wirksame Analgetika ihre the- rapeutische Wirkung entfalten können. Die Auswahl des/der Arzneimittel(s), die Dosie- rung und der Zeitpunkt der Verabreichung sollten bereits im Voraus geplant und dem chirurgischen Eingriff des Patienten sowie dem Grad der erwarteten postoperativen Versorgung individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

   Tabelle 4:  Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der Herzchirurgie

   INDIKATION	REMIFENTANIL BOLUS INJEKTION(Mikrogramm/kg)	REMIFENTANIL DAUERINFUSION
   		(Mikrogramm/kg/min)
   		Anfangs- geschwindigkeit	Typische Infusionsge- schwindigkeiten
   Einleitung der Allgemein- anästhesie	Nicht empfohlen	1	–
   Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten Patienten:
   (Anfangsdosis 0,4 MAC)	0,5 bis 1	1	0,003 bis 4
   (Anfangsdosis 50 Mikro- gramm/kg/min)	0,5 bis 1	1	0,01 bis 4,3
   Fortführen der post- operativen Analgesie, vor Extubation	Nicht empfohlen	1	0 bis 1

   • Isofluran

   • Propofol

   Verabreichung als manuell gesteuerte Infu- sion (MCI), Begleitmedikation).

   Richtlinien für die postoperative Ver- sorgung der Patienten

   Postoperatives Fortsetzen von Remifen- tanil als Analgesie vor der Extubation

   Es wird empfohlen, während der Verlegung von Patienten in den Aufwachraum die am Ende der Operation verwendete Infusions- geschwindigkeit von Remifentanil beizube- halten. Nach Eintreffen im Aufwachraum sollten das Ausmaß der Analgesie und der Sedierung des Patienten sorgfältig über- wacht werden und die Infusionsgeschwin- digkeit von Remifentanil den individuellen Patientenbedürfnissen angepasst werden (für weitere Informationen zur Behandlung von intensivmedizinisch behandelten Patien- ten siehe Abschnitt 4.2.3).

   Beginn einer alternativen Analgesie vor dem Absetzen von Remifentanil Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Vor dem Absetzen von Remifentanil müssen die Patienten ausreichend früh alternative Anal- getika und Sedativa erhalten, so dass diese Arzneimittel ihre therapeutische Wirkung entfalten können. Entsprechend wird emp- fohlen, die Wahl des/der Arzneimittel(s), die Dosierung und den Zeitpunkt der Verabrei- chung bereits vor der Entwöhnung des Pa- tienten vom Beatmungsgerät zu planen.

   Richtlinien für das Absetzen von Remi- fentanil

   Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil wurde bei Patien- ten, die sich einer Herzoperation unterzo- gen, unmittelbar nach dem Absetzen von Remifentanil über Hypertonie, Zittern und Schmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko dieser Nebenwirkungen zu minimieren, muss (wie oben beschrieben) vor dem Absetzen der Remifentanil-Infusion eine ausreichende alternative Analgesie be- gonnen werden. Die Infusionsgeschwindig- keit sollte in Abständen von mindestens 10 Minuten um 25 % reduziert werden, bis die Infusion beendet wird. Während der Ent- wöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeit nicht erhöht werden und es sollte nur noch aus- schleichend dosiert und nach Bedarf zu- sätzlich mit alternativen Analgetika behan- delt werden. Hämodynamische Verände- rungen wie Hypertonie und Tachykardie sollten adäquat mit anderen Arzneimitteln behandelt werden.

   Wenn im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opio- ide eingesetzt werden, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nut- zen der adäquaten postoperativen Anal- gesie muss immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression bei diesen

   thesie bei beatmeten, erwachsenen Patien- ten zusammen mit einem intravenösen oder Inhalations-Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle 4 Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der Herzchirurgie in Ab- schnitt 4.2.2). Zusammen mit diesen Sub- stanzen wird üblicherweise mit Remifenta- nil-Ziel-Blutkonzentrationen, die dem obe- ren Bereich der für allgemeine Operationen empfohlenen Ziel-Blutkonzentrationen ent- sprechen, eine ausreichende Analgesie zur Anwendung in der Herzchirurgie erreicht. Bei der Titration von Remifentanil nach dem individuellen Bedarf des Patienten wurden in klinischen Studien Blutkonzentrationen von bis zu 20 ng/ml eingesetzt.

   In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforder- lichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen verab- reicht werden, um eine Verstärkung der hä- modynamischen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu vermeiden (siehe Tabelle 4 Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der Herzchirurgie). Für Infor- mationen zu den Remifentanil-Blutkonzen- trationen, die bei manuell gesteuerter Infu- sion erzielt werden, siehe Tabelle 2: Mit Hilfe des pharmakokinetischen Minto-Modells geschätzte Remifentanil-Blutkonzentrationen (ng/ml) (1997) in Abschnitt 4.2.1.1.

   Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in  der  unmittelbaren  postoperativen Periode

   Am Ende einer Operation, wenn die TCI- Infusion angehalten oder die Zielkonzen- tration verringert wird, stellt sich die Spon- tanatmung wahrscheinlich bei kalkulierten Remifentanil-Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder ein. Wie bei der manuell gesteuerten Infusion sollte die postoperative Analgesie vor dem Ende der Operation durch länger wirksame Analge- tika sichergestellt werden (siehe Richtlinien für das Absetzen von Remifentanil in Ab- schnitt 4.2.1.1).

   Da keine ausreichende Erfahrung vorliegt, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

   Kinder (1 bis 12 Jahre)

   Die Daten zur Anwendung in der Herzchi- rurgie sind nicht ausreichend, um eine Do- sierungsempfehlung geben zu können.

3. Intensivmedizin

   1. Erwachsene

      Remifentanil kann zur Analgesie bei mecha- nisch beatmeten, intensivmedizinisch be- handelten Patienten angewendet werden. Falls erforderlich, sollten zusätzlich sedie- rende Arzneimittel verabreicht werden.

      Remifentanil wurde in gut kontrollierten kli- nischen Studien bei intensivmedizinisch

      behandelten Patienten über eine Dauer von bis zu drei Tagen untersucht. Da die Patien- ten nicht länger als drei Tage untersucht wurden, wurden Sicherheit und Wirksam- keit einer längeren Behandlung nicht nach- gewiesen (siehe unter Abschnitt 4.2.3.3

      „Intensivmedizinisch behandelte Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“ und Abschnitt 5.2). Daher wird die Anwendung über eine Dauer von mehr als drei Tagen nicht empfohlen.

      Aufgrund fehlender Erfahrung wird die An- wendung von Remifentanil als TCI bei in- tensivmedizinisch behandelten Patienten nicht empfohlen.

      Bei Erwachsenen wird empfohlen, Remifen- tanil mit einer anfänglichen Infusionsge- schwindigkeit von 0,1 Mikrogramm/kg/min (6 Mikrogramm/kg/h) bis 0,15 Mikrogramm/ kg/min (9 Mikrogramm/kg/h) zu verabrei- chen. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte in Schritten von 0,025 Mikrogramm/kg/min (1,5 Mikrogramm/kg/h) so angepasst wer- den, dass der gewünschte Grad der Sedie- rung und Analgesie erreicht wird. Die Dosis- anpassungen sollten in einem Abstand von mindestens 5 Minuten erfolgen. Der Grad der Sedierung und Analgesie sollte sorgfäl- tig überwacht und regelmäßig bestimmt und die Infusionsgeschwindigkeit von Re- mifentanil entsprechend angepasst werden. Wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von 0,2 Mikrogramm/kg/min (12 Mikrogramm/ kg/h) erreicht ist und die gewünschte Se- dierung nicht erzielt wurde, wird empfohlen, mit der Gabe eines geeigneten Sedativums zu beginnen (siehe unten). Die Dosierung des Sedativums sollte so eingestellt wer- den, dass der gewünschte Grad der Sedie- rung erreicht wird. Die Infusionsgeschwin- digkeit von Remifentanil kann in Schritten von 0,025 Mikrogramm/kg/min (1,5 Mikro- gramm/kg/h) weiter erhöht werden, wenn eine Verstärkung des analgetischen Effek- tes erforderlich ist.

      Die Tabelle 5 unten bietet einen Überblick über die anfänglichen Infusionsgeschwin- digkeiten und die typischen Dosisbereiche zur Erlangung der Analgesie und Sedation bei individuellen Patienten.

      Remifentanil-Bolusinjektionen werden in der Intensivmedizin nicht empfohlen.

      Durch die Anwendung von Remifentanil ver- ringert sich die erforderliche Dosis gleich- zeitig verabreichter Sedativa. Typische An- fangsdosierungen von Sedativa, soweit diese benötigt werden, sind nachfolgend aufgeführt.

      Siehe Tabelle 6 auf Seite 5

      Um eine separate Dosiseinstellung des je- weiligen Arzneimittels zu ermöglichen, soll- ten Sedativa nicht als Beimischung verab- reicht werden.

      Arzneimitteln abgewogen werden.

      Verabreichung als Zielwert gesteuerte Infusion (TCI)

      Einleitung  und  Aufrechterhaltung  der Allgemeinanästhesie

      Eine Remifentanil-TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Anäs-

      Tabelle 5:  Dosierungsrichtlinien für die Anwendung von Remifentanil in der Intensiv- medizin

      REMIFENTANILDAUERINFUSION Mikrogramm/kg/min (Mikrogramm/kg/h)
      Anfangsgeschwindigkeit	Bereich
      0,1 (6) bis 0,15 (9)	0,006 (0,38) bis 0,74 (44,4)

      Tabelle 6: Empfohlene Anfangsdosierungen von Sedativa, wenn diese benötigt werden

      Sedativum	Bolus (mg/kg)	Infusionsgeschwindigkeit (mg/kg/h)
      Propofol	bis 0,5	0,5
      Midazolam	bis 0,03	0,03

      4 ng/ml gewählt werden und die Dosis an- schließend nach dem individuellen Anspre- chen titriert werden.

      Anästhesie in der Herzchirurgie

      Eine Reduktion der Anfangsdosis ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2.2).

      Intensivmedizin

      Eine Reduktion der Anfangsdosis ist nicht

      Verstärkung der Analgesie bei beatme- ten  Patienten,  die  schmerzhafte  Maß- nahmen durchlaufen

      Bei beatmeten Patienten, die stimulierende und/oder schmerzhafte Behandlungen durchlaufen, wie zum Beispiel endotrachea- les Absaugen, Wundversorgung und Phy- siotherapie, kann zur Gewährleistung der Analgesie eine Erhöhung der bestehenden Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil erforderlich sein. Es wird empfohlen, Remi- fentanil für mindestens 5 Minuten vor dem Beginn der stimulierenden Maßnahme in einer Infusionsgeschwindigkeit von min- destens 0,1 Mikrogramm/kg/min (6 Mikro- gramm/kg/h) zu verabreichen. Weitere Do- sisanpassungen können in Erwartung von oder als Reaktion auf einen erhöhten anal- getischen Bedarf alle 2 bis 5 Minuten in Schritten von 25 % – 50 % erfolgen. Als zu- sätzliche Analgesie während stimulierender Maßnahmen wurde eine durchschnittliche Infusionsgeschwindigkeit von 0,25 Mikro- gramm/kg/min (15 Mikrogramm/kg/h), ma- ximal 0,74 Mikrogramm/kg/min (44,4 Mikro- gramm/kg/h), verabreicht.

      Einleitung  einer  alternativen  analgeti- schen  Behandlung  vor  dem  Absetzen von Remifentanil

      Aufgrund des sehr raschen Wirkungsver- lustes von Remifentanil ist unabhängig von der Dauer der Infusion innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Nach der Verabreichung von Remifentanil sollte die Möglichkeit der Toleranzentwicklung und Hyperalgesie bedacht werden. Daher müssen die Patienten ausreichend früh vor dem Absetzen von Remifentanil, damit die- se Substanzen ihre therapeutische Wirkung entfalten können, alternative Analgetika und Sedativa erhalten, um der Gefahr der Hy- peralgesie und damit verbundenen hämo- dynamischen Veränderungen vorzubeugen. Daher sollten die Auswahl des/der Arznei- mittel(s), die Dosierung und der Zeitpunkt der Verabreichung vor dem Absetzen von Remifentanil geplant werden. Alternative Möglichkeiten der Analgesie sind lang wirk- same Analgetika oder intravenöse oder lo- kale Analgetika, die vom Pflegepersonal oder vom Patienten selbst kontrolliert wer- den und sorgfältig den individuellen Bedürf- nissen des Patienten entsprechend ausge- wählt werden sollten.

      Die längerfristige Verabreichung von μ-Opio-

      idagonisten kann eine Toleranzentwicklung induzieren.

      Richtlinien für die Extubation und das Absetzen von Remifentanil

      April 2022

      Um ein sanftes Aufwachen aus der auf Re- mifentanil basierenden Behandlung sicher- zustellen, wird empfohlen, die Infusionsge- schwindigkeit von Remifentanil über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde vor der Extubation schrittweise auf 0,1 Mikro-

      gramm/kg/min (6 Mikrogramm/kg/h) herab zu titrieren.

      Nach der Extubation sollte die Infusionsge- schwindigkeit in Abständen von mindestens 10 Minuten um jeweils 25 % reduziert wer- den, bis die Infusion beendet wird. Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät soll- te die Infusionsgeschwindigkeit von Remi- fentanil nicht erhöht, sondern nur herab ti- triert werden und bedarfsgemäß ergänzend alternative Analgetika verabreicht werden. Nach dem Absetzen von Remifentanil sollte die i. v. Kanüle durchgespült oder entfernt werden, um eine spätere, unbeabsichtigte Verabreichung zu vermeiden.

      Wenn andere Opioide im Rahmen der Umstellung auf eine alternative analgeti- sche Behandlung eingesetzt werden, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen der adäquaten An- algesie muss immer gegen das poten- tielle Risiko der Atemdepression abge- wogen werden.

   2. Intensivmedizinisch behandelte pädiatrische Patienten

      Die Anwendung von Remifentanil bei inten- sivmedizinisch behandelten pädiatrischen Patienten kann nicht empfohlen werden, da für diese Patientenpopulation keine Er- fahrungen vorliegen.

   3. Intensivmedizinisch behandelte Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

      Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion, einschließlich derer, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, ist eine Anpassung der oben empfohlenen Dosie- rung nicht notwendig. Allerdings ist bei Pa- tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Clearance des Carbonsäure-Metaboli- ten reduziert (siehe Abschnitt 5.2).

4. Besondere Patientengruppen

   1. Ältere Patienten (über 65 Jahre)

      Allgemeinanästhesie

      Remifentanil sollte in dieser Population mit Vorsicht verabreicht werden. Da bei Patien- ten über 65 Jahren eine erhöhte Empfind- lichkeit für die pharmakodynamische Wir- kung von Remifentanil festgestellt wurde, sollte die Anfangsdosis von Remifentanil bei diesen Patienten die Hälfte der empfohle- nen Erwachsenendosis betragen und an- schließend dem Bedarf des Patienten ent- sprechend eingestellt werden. Diese Dosis- anpassung betrifft alle Phasen der Anästhe- sie: Einleitung, Aufrechterhaltung und un- mittelbare postoperative Analgesie.

      Aufgrund der erhöhten Empfindlichkeit von älteren Patienten gegenüber Remifentanil sollte in dieser Patientengruppe bei der Anwendung von Remifentanil als TCI eine anfängliche Zielkonzentration von 1,5 bis

      notwendig (siehe Abschnitt Intensivmedi- zin oben).

   2. Adipöse Patienten

      Bei adipösen Patienten wird empfohlen, die Remifentanil-Dosis im Rahmen von manuell gesteuerten Infusionen zu reduzieren und auf das ideale Körpergewicht zu beziehen, da die Clearance und das Verteilungsvolu- men von Remifentanil besser mit dem idea- len als mit dem tatsächlichen Körpergewicht korrelieren.

      Bei der Berechnung der fettfreien Körper- masse (LBM) im Rahmen des Minto-Mo- dells wird die LBM bei weiblichen Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) von mehr als 35 kg/m² und männlichen Patienten mit einem BMI von mehr als 40 kg/m² wahr- scheinlich zu niedrig geschätzt. Um eine zu niedrige Dosierung zu vermeiden, sollte eine Remifentanil-TCI bei diesen Patienten ent- sprechend dem individuellen Ansprechen vorsichtig titriert werden.

   3. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

      Auf der Grundlage der bisherigen Untersu- chungen ist eine Dosisanpassung bei Pa- tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich von intensivmedizinischen Patienten, nicht erforderlich. Allerdings wei- sen diese Patienten eine eingeschränkte Clearance des Carbonsäure-Metaboliten auf.

   4. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

      Da das pharmakokinetische Profil von Remifentanil in dieser Patientenpopulation unverändert ist, ist eine Anpassung der Anfangsdosis gegenüber der bei gesunden Erwachsenen angewendeten Dosis nicht erforderlich. Allerdings können Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunk- tion etwas empfindlicher für die atemde- pressiven Wirkungen von Remifentanil sein (siehe Abschnitt 4.4). Diese Patienten soll- ten engmaschig überwacht und die Dosis von Remifentanil dem Bedarf des Patienten entsprechend angepasst werden.

   5. Neurochirurgische Patienten

      Der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit neurochirurgischem Eingriff zufolge sind keine besonderen Dosierungs- empfehlungen erforderlich.

   6. ASA III/IV Patienten

      Allgemeinanästhesie

      Da bei Patienten der ASA-Klassen III/IV eine Verstärkung der hämodynamischen Effekte potenter Opioide zu erwarten ist, muss Re- mifentanil in dieser Population mit Vorsicht verabreicht werden. Aus diesem Grund wird eine anfängliche Dosisreduktion mit nach-

      folgender Aufdosierung gemäß der Wirkung empfohlen.

      Aufgrund nicht ausreichender Erfahrungen können keine Dosierungsempfehlungen für Kinder gegeben werden.

      Bei Patienten der ASA-Klassen III oder IV sollte im Rahmen einer TCI ein niedrigerer anfänglicher Zielwert von 1,5 bis 4 ng/ml gewählt werden und anschließend eine Aufdosierung nach der Wirkung erfolgen.

      Anwendung in der Herzchirurgie

      Es ist keine Reduktion der Anfangsdosis er- forderlich (siehe Abschnitt 4.2.2).

5. Richtlinien für die Infusionsge- schwindigkeiten von Remifentanil bei der manuell gesteuerten Infusion:

   Siehe Tabellen 7 bis 11 auf den Seiten 6

   und 7.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Fentanyl-Analoga oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- standteile.

Da das Arzneimittel Glycin enthält, ist die epidurale und intrathekale Anwendung von Remifentanil Kabi kontraindiziert (siehe Ab- schnitt 5.3).

Die Verwendung von Remifentanil als einzi- ge Substanz bei der Narkoseeinleitung ist kontraindiziert.

Remifentanil darf nur in einer Einrichtung, die vollständig zur Überwachung und Un- terstützung der Atmungs- und Herz-Kreis- lauf-Funktion ausgestattet ist, und nur von Personen verabreicht werden, die speziell im Gebrauch von Anästhetika und in der Erkennung und Behandlung der erwarteten Nebenwirkungen potenter Opioide – ein- schließlich der kardiopulmonalen Reanima- tion – geschult sind. Diese Schulung muss das Freimachen und Freihalten der Atem-

wege sowie die assistierte Beatmung um- fassen.

Da keine Untersuchungen zu mechanisch beatmeten intensivmedizinisch behandelten Patienten über mehr als drei Tage vorliegen, sind die Sicherheit und Wirksamkeit einer längeren Behandlung nicht nachgewiesen. Daher wird eine längere Anwendung bei intensivmedizinisch behandelten Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit einer bekannten Überemp- findlichkeit gegen Opioide einer anderen Klasse können eine Überempfindlichkeits- reaktion nach Verabreichung von Remifen- tanil zeigen. Die Anwendung von Remifen- tanil bei diesen Patienten sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Risiko durch gleichzeitige Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiaze- pinen oder verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Remifen- tanil Kabi und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Arzneimit- teln kann zu Sedierung, Atemdepression,

Tabelle 7: Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeiten (ml/kg/h)

Tabelle 8:  Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 20 Mikrogramm/ml

Tabelle 9:  Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 25 Mikrogramm/ml

Tabelle 10:  Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 50 Mikrogramm/ml

Tabelle 11:  Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 250 Mikrogramm/ml

April 2022

Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risi- ken sollte die gleichzeitige Verschreibung mit sedierenden Arzneimitteln Patienten vor- behalten bleiben, für die alternative Be- handlungsmöglichkeiten nicht möglich sind. Wenn entschieden wird, Remifentanil Kabi gleichzeitig mit Sedativa zu verschreiben, dann sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungs- dauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Atemdepression und

Sedierung genau beobachtet werden. In diesem Zusammenhang wird dringend emp- fohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Schneller Wirkungsverlust

Wegen des sehr schnellen Wirkungsverlus- tes von Remifentanil kann die Anästhesie schnell abklingen. Innerhalb von 5 bis 10 Mi- nuten nach Absetzen von Remifentanil ist keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden.

Während der Anwendung von Remifentanil als einem μ-Opioidagonisten ist an das Po- tential für eine Toleranzentwicklung und Hy- peralgesie zu denken. Daher sollten Patien- ten in einem ausreichenden zeitlichen Ab- stand vor dem Absetzen von Remifentanil, der es erlaubt, dass diese Substanzen ihre therapeutische Wirkung entfalten können, alternative Analgetika und Sedativa erhalten, um der Gefahr der Hyperalgesie und damit verbundenen hämodynamischen Verände- rungen vorzubeugen.

Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, sollten vor dem Absetzen von Remifentanil andere An- algetika erhalten. Bei den länger wirksamen Analgetika ist ein ausreichend langer Zeit- raum einzuplanen, bis diese ihre maximale Wirkung erreichen. Die Wahl des Analgeti- kums sollte dem chirurgischen Eingriff des Patienten sowie dem Grad der postoperati- ven Versorgung angepasst werden. Wenn im Rahmen der Umstellung auf eine alterna- tive Analgesie andere Opioide eingesetzt werden, muss der Nutzen der adäquaten postoperativen Analgesie immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

Absetzen der Behandlung und Entzugssyn- drom

Die wiederholte Gabe in kurzen Abständen über längere Zeiträume kann nach Abset- zen der Therapie zur Entstehung eines Ent- zugssyndroms führen. Gelegentlich wurden bei abruptem Absetzen von Remifentanil Kabi, insbesondere nach längerer Verabrei- chung von mehr als 3 Tagen, über Symp- tome wie Tachykardie, Hypertonie und Agi- tation berichtet. In diesen Fällen haben sich die erneute Einleitung und ein Ausschlei- chen der Infusion als nützlich erwiesen.

Die Anwendung von Remifentanil Kabi bei künstlich beatmeten Intensivpflegepatienten wird nicht empfohlen, wenn die Behandlung länger als 3 Tage dauert.

Muskelrigidität – Vorbeugung und Behand- lung

Bei den empfohlenen Dosen kann es zu Muskelrigidität kommen. Wie auch bei anderen Opioiden hängt die Inzidenz von Muskelrigidität von der Dosierung und der Verabreichungsgeschwindigkeit ab. Aus diesem Grund müssen Bolusinjektionen über mindestens 30 Sekunden verabreicht werden.

Die durch Remifentanil verursachte Muskel- rigidität muss im Kontext des klinischen Zu- stands des Patienten durch geeignete sup- portive Maßnahmen wie zum Beispiel eine Unterstützung der Atmung behandelt wer- den. Eine während der Einleitung der Anäs- thesie auftretende sehr ausgeprägte Mus- kelrigidität sollte durch die Verabreichung einer neuromuskulär blockierenden Sub- stanz und/oder zusätzliche Hypnotika be- handelt werden. Die während der Anwen- dung von Remifentanil als Analgetikum be- obachtete Muskelrigidität kann durch Ab- setzen der Infusion oder Verringerung der Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil behandelt werden. Die Muskelrigidität klingt nach Beendigung der Infusion innerhalb von Minuten ab. Alternativ kann ein μ-Opioidan- tagonist verabreicht werden, allerdings kann dieser die analgetische Wirkung von Remifentanil aufheben oder abschwächen.

Atemdepression – vorbeugende Maßnah- men und Behandlung

Wie bei allen potenten Opioiden ist eine starke Analgesie mit einer deutlichen Atem- depression verbunden. Daher darf Remifen- tanil nur in Einrichtungen eingesetzt wer- den, die für die Überwachung und Behand- lung einer Atemdepression ausgestattet sind. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion oder

schwerer Einschränkung der Leberfunktion geboten (siehe auch Abschnitt 5.2). Diese Patienten können etwas empfindlicher für die atemdepressiven Wirkungen von Remi- fentanil sein und sollten engmaschig über- wacht werden. Die Dosis von Remifentanil muss dem individuellen Bedarf des Patien- ten angepasst werden.

Das Auftreten einer Atemdepression muss angemessen behandelt werden, wie zum Beispiel durch eine Verringerung der Infusi- onsrate um 50 % oder durch ein vorüber- gehendes Absetzen der Infusion. Im Ge- gensatz zu anderen Fentanyl-Analoga wur- de für Remifentanil auch nach längerfristiger Verabreichung keine wiederkehrende Atem- depression beschrieben. Allerdings wurden in Gegenwart verzerrender Faktoren (z. B. unbeabsichtigte Verabreichung von Bolus- dosen (siehe Abschnitt unten) und gleich- zeitige Verabreichung länger wirksamer Opioide) bis zu 50 Minuten nach Absetzen der Infusion Fälle von Atemdepression be- schrieben. Da viele Faktoren Einfluss auf die postoperative Wiederherstellung haben können, ist es wichtig, vor der Entlassung des Patienten aus dem Aufwachraum si- cherzustellen, dass das volle Bewusstsein und eine adäquate Spontanatmung erreicht wurden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Eine Hypotonie und Bradykardie, die in sel- tenen Fällen zu Asystolie und Herzstillstand führen (siehe Abschnitt 4.8), können durch Verringerung der Infusionsgeschwin- digkeit von Remifentanil oder der Dosis gleichzeitig verabreichter Anästhetika oder durch i. v. verabreichte Flüssigkeiten, Vaso- pressoren oder Anticholinergika behandelt werden.

Geschwächte, hypovolämische, hypotoni- sche und ältere Patienten können emp- findlicher für die kardiovaskulären Wirkun- gen von Remifentanil sein.

Unbeabsichtigte Verabreichung

Das Totraumvolumen des Infusionsschlauchs und/oder der Verweilkanüle können eine ausreichende Menge Remifentanil enthalten, um eine Atemdepression, Apnoe und/oder Muskelrigidität zu verursachen, wenn der Zugang mit intravenösen Flüssigkeiten oder anderen Arzneimitteln gespült wird. Dies kann vermieden werden, indem Remifenta- nil in den Katheter einer schnell laufenden intravenösen Infusion oder über einen se- paraten intravenösen Zugang verabreicht wird, der nach Absetzen von Remifentanil entfernt wird.

Neugeborene und Säuglinge

Über die Anwendung bei Neugeborenen und Säuglingen unter 1 Jahr liegen nur be- grenzte Daten vor (siehe Abschnitte 4.2.1.3 und 5.1).

Toleranz  und  Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit sowie eine Opio- idgebrauchsstörung entwickeln. Miss- brauch oder absichtliche Fehlanwendung von Opioiden kann Überdosierung und/ oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchs- störung ist erhöht bei Patienten mit Sub- stanzgebrauchsstörungen (einschließlich

Alkoholgebrauchsstörung) in der persönli- chen oder familiären (Eltern oder Ge- schwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychi- schen Erkrankungen (z. B. Major Depressi- on, Angststörungen und Persönlichkeits- störungen) in der Anamnese.

Die Anwendung von Remifentanil Kabi kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnis- sen führen. Die Anwendung von Remifenta- nil Kabi als Dopingmittel kann zu einer Ge- fährdung der Gesundheit führen.

Behältnis

Der Brombutylkautschukstopfen dieses Pro- dukts enthält Latexkautschuk, was beim Durchstechen des Stopfens berücksichtigt werden sollte, da Latex bei der Verabrei- chung an Personen mit Überempfindlichkeit gegenüber Latex schwere allergische Reak- tionen hervorrufen kann.

Remifentanil wird nicht durch die Plasma- cholinesterase metabolisiert, so dass keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwar- tet werden, die über dieses Enzym metabo- lisiert werden.

Wie auch andere Opioide verringert Remi- fentanil bei Verabreichung als manuell ge- steuerte (MCI) oder Zielwert gesteuerte Infu- sion (TCI) die für die Anästhesie benötigten Mengen oder Dosen von Inhalations – und intravenösen Anästhetika und Benzodiaze- pinen (siehe Abschnitt 4.2).

Sedierende Arzneimittel wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzo- diazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemde- pression, Koma und Tod aufgrund einer ad- ditiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Do- sis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pre- gabalin) erhöht das Risiko für Überdosie- rung, Atemdepression und Tod.

Die gleichzeitige Gabe von Remifentanil und serotonergen Wirkstoffen wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahme- hemmern (SNRI) und Monoaminooxidase- Hemmern (MAOI) kann das Risiko für ein Serotonin-Syndrom, einer potenziell lebens- bedrohlichen Erkrankung, erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von MAOI ist Vor- sicht geboten. Irreversible MAOI sollten mindestens zwei Wochen vor der Anwen- dung von Remifentanil abgesetzt werden.

Die kardiovaskulären Wirkungen von Remi- fentanil (Hypotonie und Bradykardie), kön- nen bei Patienten, die gleichzeitig kardial dämpfende Arzneimittel wie Betablocker und Calciumantagonisten erhalten, verstärkt sein (siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.8).

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren

vor. Remifentanil Kabi sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Remifentanil beim Menschen in die Muttermilch ausgeschie- den wird. Da jedoch Fentanyl-Analoga beim Menschen in die Muttermilch ausgeschie- den werden und in der Milch von Ratten nach Verabreichung von Remifentanil Ab- bauprodukte der Substanz nachgewiesen wurden, sollten stillende Mütter darauf hin- gewiesen werden, das Stillen nach Verab- reichung von Remifentanil für 24 Stunden zu unterbrechen.

Wehen und Entbindung

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um die Anwendung von Remifentanil wäh- rend der Wehen oder bei einem Kaiser- schnitt zu empfehlen. Es ist bekannt, dass Remifentanil die Plazentaschranke passiert und Fentanyl-Analoga können beim Kind eine Atemdepression hervorrufen. Falls Remifentanil dennoch verabreicht wird, müssen die Patientin und das Neugebore- ne auf Anzeichen einer übermäßigen Se- dierung oder Atemdepression überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Remifentanil hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Wenn nach Verabreichung von Remifentanil und einer Behandlung mit Anästhetika eine frühe Entlassung angestrebt wird, sind die Patienten darauf hinzuweisen, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden können. Die Patienten sollten bei der Rück- kehr nach Hause eine Begleitperson haben und alkoholische Getränke vermeiden.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Remifentanil sind direkt auf den Wirkmechanismus als μ-Opioidago- nist zurückzuführen. Diese Nebenwirkun- gen bilden sich innerhalb von Minuten nach Unterbrechung oder Dosisreduzierung der Remifentanil-Gabe zurück.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden die folgenden Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10 Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100 Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 Sehr selten < 1/10.000

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar

Siehe Tabelle oben Absetzen von Remifentanil

April 2022

Nach Absetzen von Remifentanil wurden selten Symptome wie Tachykardie, Hyper- tonie und Agitiertheit bei plötzlicher Beendi- gung der Infusion berichtet, insbesondere nach längerer Verabreichung von mehr als drei Tagen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bun- desinstitut für Arzneimittel und Medizinpro- dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Wie bei allen potenten Opioidanalgetika würde sich eine Überdosierung als Erweite- rung der pharmakologisch vorhersehbaren Wirkungen von Remifentanil manifestieren. Wegen der sehr kurzen Wirkdauer von Re- mifentanil ist das Potential für schädliche Wirkungen aufgrund einer Überdosierung auf den unmittelbaren Zeitraum nach Ver- abreichung des Arzneimittels begrenzt. Die Reaktion auf das Absetzen des Arzneimit- tels ist schnell und der Ausgangszustand wird innerhalb von zehn Minuten erreicht.

Im Falle einer Überdosierung oder bei Ver- dacht auf eine Überdosierung sollten die folgenden Maßnahmen ergriffen werden: Beendigung der Verabreichung von Remi- fentanil, Freihalten der Atemwege, Beginn einer assistierten oder kontrollierten Beat- mung mit Sauerstoff und die Aufrechterhal- tung einer adäquaten kardiovaskulären Funktion. Wenn eine Atemdepression mit Muskelsteifheit verbunden ist, kann eine neuromuskulär blockierende Substanz er-

forderlich werden, um die assistierte oder kontrollierte Beatmung zu erleichtern. Es können intravenöse Flüssigkeiten und Va- sopressoren zur Behandlung einer Hypoto- nie verabreicht und andere supportive Maß- nahmen ergriffen werden.

Zur Behandlung schwerer Atemdepression kann zusätzlich zur Unterstützung der At- mung als spezifisches Antidot ein intravenö- ser Opioidantagonist wie Naloxon verab- reicht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die Dauer der Atemdepression nach einer Überdosierung mit Remifentanil die Wirk- dauer des Opioidantagonisten übersteigt.