VALSARTAN COMP BASICS 80 mg/12,5 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - VALSARTAN 80 mg/12,5 mg
Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen.
Die fixe Kombination VALSARTAN COMP BASICS ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit Valsartan oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette VALSARTAN COMP BASICS pro Tag. Eine Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen wird empfohlen. In jedem Fall sollte eine Titration zur nächsthöheren Dosis mit den Einzelsubstanzen erfolgen, um das Risiko einer Hypotonie bzw. von anderen Nebenwirkungen zu verringern.
VALSARTAN COMP BASICS 80 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/25 mg Filmtabletten
Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten, deren Blutdruck unter einer Valsartan- oder Hydrochlorothiazid-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf diese fixe Kombination in Erwägung gezogen werden, sofern die Empfehlung zur Dosiserhöhung mit den Einzelsubstanzen befolgt wird. Die klinische Wirkung von VALSARTAN COMP BASICS sollte nach Behandlungsbeginn überprüft werden. Falls der Blutdruck nicht kontrolliert ist, kann die Dosis durch Erhöhung einer der beiden Komponenten bis zu einer maximalen Dosis von 320 mg/25 mg erhöht werden.
Eine antihypertensive Wirkung wird im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen erreicht.
Bei den meisten Patienten werden maximale Effekte innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen Patienten kann jedoch eine Behandlung von 4-8 Wochen erforderlich sein. Dies sollte während der Dosiseinstellung in Betracht gezogen werden.
Art der Anwendung
VALSARTAN COMP BASICS kann mit oder ohne eine Mahlzeit gegeben und sollte mit Wasser eingenommen werden.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
≥ 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wegen des Hydrochlorothiazid-Anteils ist VALSARTAN COMP BASICS bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) und Anurie kontraindi-ziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Aliskiren ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit Diabetes mellitus
Die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte die Dosis 80 mg Valsartan pro Tag nicht übersteigen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Hydrochlorothiazid-Dosis erforderlich. Wegen des Valsartan-Anteils ist VALSARTAN COMP BASICS bei Patienten mit schweren Leberinsuffizienz oder biliärer Zirrhose und Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Patienten
VALSARTAN COMP BASICS wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.
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Überempfindlichkeit gegen Valsartan, Hydrochlorothiazid, andere von Sulfonamiden abgeleitete Substanzen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
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Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
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Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase
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Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), Anurie
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Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und symptomatische Hyperurikämie
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gleichzeitige Anwendung von VALSARTAN COMP BASICS mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)
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Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte VALSARTAN COMP BASICS abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothia-zid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Änderungen der Serumelektrolyte
Valsartan
Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Wirkstoffen, die die Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), wird nicht empfohlen. Auf eine engmaschige Überwachung des Kaliumspiegels ist zu achten.
Hydrochlorothiazid
Während der Behandlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurden Hypokaliämien beobachtet. Eine häufige Kontrolle der Serum-Kalium-Spiegel wird empfohlen.
Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann mit dem Auftreten einer Hyponat-riämie und hypochlorämischer Alkalose verbunden sein. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, erhöhen die renale
Ausscheidung von Magnesium; dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen. Die Ausscheidung von Calcium wird durch Thiazid-Diuretika vermindert. Dies kann zu Hyperkalzämie führen.
Wie bei allen Patienten, die eine Diuretikatherapie erhalten, wird in angemessenen Abständen eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte empfohlen.
Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel
Bei Patienten, die Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, erhalten, sollte auf klinische Anzeichen von Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt geachtet werden.
Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel (z.B. bei hochdosierter Gabe eines Diure-tikums) kann in seltenen Fällen nach Beginn der Behandlung mit Valsartan/Hydrochlorothiazid eine symptomati-sche Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit ist vor Beginn der Behandlung mit Valsartan/ Hydrochlorothiazid auszugleichen.
Patienten mit schwerer, chronischer Herzinsuffizienz oder anderen Zuständen mit Stimulation des Renin-Angio-tensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann (z.B. Patienten mit einer schweren Stauungsinsuffizienz des Herzens), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern mit einer Oligurie und/oder progredient verlaufenden Azotämie in Verbindung gebracht, in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod. Die Bewertung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach einem Myo-kardinfarkt sollte immer eine Untersuchung der Nierenfunktion beinhalten. Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz vor.
Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass es auch unter Valsartan/Hydrochlorothiazid infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei diesen Patienten kommen kann.
Valsartan/Hydrochlorothiazid sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Nierenarterienstenose
Valsartan/Hydrochlorothiazid sollte bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere nicht zur Behandlung der Hypertonie angewendet werden, weil sich die Blut-harnstoff- und Serum-Kreatinin-Werte bei diesen Patienten erhöhen können.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Valsartan/ Hydrochlorothiazid behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht aktiviert ist.
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Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe, obstruktive Kardiomyopathie
Wie bei allen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher, obstruk-tiver Kardiomyopathie besondere Vorsicht angebracht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei einer Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Verabreichung von VALSARTAN COMP BASICS an Patienten mit Nieren-funktionsstörungen wird eine regelmäßige Überwachung der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Spiegel im Serum empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von AIIRAs – Valsartan eingeschlossen – oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Nierentransplantation
Es liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von VALSARTAN COMP BASICS bei Patien-ten vor, die sich vor kurzem einer Nierentransplantation unterzogen haben.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte VALSARTAN COMP BASICS mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Thiazide sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder progredient verlaufender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein hepatisches Koma auslösen können.
Historie von Angioödemen
Angioödeme, inklusive Anschwellen von Larynx und Glottis, die eine Verengung der Atemwege hervorrufen und/ oder Anschwellen von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder der Zunge, wurde bei Patienten berichtet, die mit Valsartan behandelt wurden; bei einigen dieser Patienten traten Angioödeme schon vorher mit anderen Arznei-mitteln inklusive ACE-Inhibitoren auf. VALSARTAN COMP BASICS sollte sofort bei Patienten abgesetzt werden, die Angioödeme entwickeln, und VALSARTAN COMP BASICS sollte dann nicht erneut verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich ValsartanHydrochlorothiazid, behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauch-schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Valsartan/Hydrochlorothi-azid abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwun-den sind.
Systemischer Lupus erythematodes
Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes verschlechtern oder auslösen.
Andere metabolische Störungen
Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glukosetoleranz verändern und zu einem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure führen. Bei Diabetikern kann eine Dosisanpas-sung des Insulins oder der oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel erforderlich sein.
Thiazide können die Calciumausscheidung über den Harn reduzieren und so eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumcalciums bewirken, ohne dass eine Erkrankung des Calciummetabolismus vorliegt. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.
Photosensibilität
Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Lichtempfindlichkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung eine Lichtempfindlichkeit auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Haut-areale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.
Schwangerschaft
Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Thera-pien umgestellt werden, deren Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft bekannt ist. Wenn eine
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Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Allgemeines
Bei Patienten, die bereits gegenüber anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Überempfindlichkeitsreaktio-nen gezeigt haben, ist Vorsicht geboten. Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid sind bei Patienten mit Allergien oder Asthma wahrscheinlicher.
Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom
Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauter-guss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Zu den Symptomen zählen der akute Beginn einer Visusverschlechterung oder von Augenschmerzen. Sie treten in der Regel wenige Stunden bis Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem dauerhaften Verlust des Sehvermögens führen. Die primäre Behandlung besteht darin, das Arzneimittel so schnell wie möglich abzusetzen. Eine sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung muss gegebenenfalls in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms zählen u.a. eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blut-druck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit VALSARTAN COMP BASICS ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.
Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderun-gen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z.B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen soll-ten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patien-ten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Die Anwendung von VALSARTAN COMP BASICS kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für
Lithium
Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentration und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeiti-ger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Thiaziden, einschließlich Hydrochlorothiazid, berichtet. Da durch Thiazide die renale Clearance von Lithium reduziert wird, kann das Risiko einer Lithiumtoxizität durch VALSARTAN COMP BASICS vermutlich weiter erhöht sein. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird bei gleichzeitiger Anwendung die sorgfältige Überwachung der Serum-Lithium-Konzentration empfohlen.
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Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit
Anderen Antihypertensiva
VALSARTAN COMP BASICS kann die Wirkung anderer Substanzen mit einer blutdrucksenkenden Eigenschaft verstärken (z.B. Guanethidin, Methyldopa, Vasodilatatoren, ACE-Hemmer, AIIRAs (Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten), Beta-Blocker, Calcium-Antagonisten und DRIs (Direkte-Renin-Inhibitoren).
Sympathomimetika (z.B. Noradrenalin, Adrenalin)
Mögliche Abschwächung der Wirkung von Sympathomimetika. Die klinische Signifikanz dieser Wirkung ist jedoch ungewiss und nicht so ausgeprägt, um die Anwendung von Sympathomimetika auszuschließen.
Nicht steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen (NSAR), einschließlich selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nicht selektiven NSAR
Bei gleichzeitiger Anwendung können NSAR die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antago-nisten und Hydrochlorothiazid verringern. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Valsartan/ Hydrochlorothiazid und NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einem Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels führen.
Daher wird zu Beginn der Begleittherapie eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
Wechselwirkungen mit ValsartanDuale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit AIIRAs, ACE-Hemmern oder Aliskiren Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließ-lich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Die gleichzeitige Anwendung von AIIRAs – Valsartan eingeschlossen – oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Wirkstoffe, die die Kalium-spiegel erhöhen können
Wenn ein die Kaliumspiegel beeinflussendes Arzneimittel in kombinierter Anwendung mit Valsartan für notwendig erachtet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Plasma-Kalium-Spiegels empfohlen.
Transporter
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1/OATP1B3 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die klinische Relevanz dieses Ergebnis-ses ist unbekannt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des Uptake-Transporters (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (z.B. Ritonavir) können die systemische Konzentration von Valsartan erhöhen. Wen-den Sie entsprechende Vorsicht an, wenn Sie die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel einleiten oder beenden.
Keine Wechselwirkungen
In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Valsartan wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelinter-aktionen mit den folgenden mit Valsartan angewendeten Substanzen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indomethacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid. Digoxin und Indomethacin kön-nen mit der Hydrochlorothiazid-Komponente von Valsartan/Hydrochlorothiazid in Wechselwirkung treten (siehe
„Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid“).
Wechselwirkungen mit HydrochlorothiazidVorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit
Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel im Serum beeinflussen
Die hypokaliämische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch gleichzeitige Anwendung von kaliuretischen Diuretika, Kortikosteroiden, Laxanzien, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylsäure und Salicyla-ten verstärkt werden. Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Valsartan-Kombination verschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Plasma-Kalium-Spiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
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Arzneimitteln, die „Torsades de Pointes“ auslösen können
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Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid).
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Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid).
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Einige Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol).
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Andere (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Ketanserin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin intravenös).
Wegen des Risikos einer Hypokaliämie sollte Hydrochlorothiazid mit Vorsicht zusammen mit Arzneimitteln ange-wendet werden, die „Torsades de Pointes“ auslösen können.
Arzneimitteln, die den Natriumspiegel im Serum beeinflussen
Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln wie Antide-pressiva, Antipsychotika, Antiepileptika usw. verstärkt werden. Bei Langzeit-Anwendung dieser Arzneimittel wird empfohlen, mit Vorsicht vorzugehen.
Digitalis-Glykosiden
Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann als unerwünschtes Ereignis auftreten und digitalisbedingte Arrhythmien begünstigen (siehe Abschnitt 4.4).
Calciumsalzen und Vitamin D
Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Calciumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serum-Calcium-Spiegels kommen. Die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika mit Calciumsalzen kann bei Patienten, die zu einer Hyperkalzämie neigen (z.B. Hyperparathyreoidismus, maligne Erkrankung oder durch Vitamin D vermittelte Erkrankungen), durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Calcium zu einer Hyperkalzämie führen.
Antidiabetika (oralen Arzneimitteln und Insulin)
Thiazide können die Glukosetoleranz verändern. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Wegen des Risikos einer Laktatazidose, die wegen einer durch Hydrochlorothiazid verursachten Nierenfunk-tionsstörung auftreten kann, sollte Metformin mit Vorsicht angewendet werden.
Beta-Blockern und Diazoxid
Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diure-tika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.
Arzneimitteln, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)
Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serum-Harnsäure-Spie-gel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Anticholinergika und anderen Arzneimitteln, die die Magenmotilität beeinflussen
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen. Im Gegensatz dazu wird erwartet, dass prokinetische Arzneimittel wie Cisaprid die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika verringern können.
Amantadin
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.
Ionenaustauscherharzen
Die Resorption von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wird durch Colestyramin und Colestipol verringert. Dies könnte zu Wirkungsverlusten von Thiazid-Diuretika durch subtherapeutische Dosierung führen. Eine Verabreichung von Hydrochlorothiazid und Ionenaustauschern mit zeitlichem Abstand, bei der Hydrochloro-thiazid mindestens 4 h vor oder 4 bis 6 h nach der Anwendung von Ionenaustauschern verabreicht wird, würde das Risiko dieser Wechselwirkungen jedoch potenziell minimieren.
Zytotoxischen Substanzen (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.
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Nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Tubocurarin)
Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Muskelrelaxantien, beispielweise vom Curare-Typ.
Ciclosporin
Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie erhöht sein, und es können Symptome einer Gicht auftreten.
Alkohol, Barbituraten oder Narkotika
Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika und Substanzen, die zusätzlich eine blutdrucksenkende Wirkung haben (z.B. durch Verringerung der Aktivität des sympathischen zentralen Nervensystems oder der direkten vasodilatatorischen Aktivität), kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
Methyldopa
Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa und Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.
Jodhaltigen Kontrastmitteln
Im Falle eines durch Diuretika ausgelösten Volumenmangels besteht ein erhöhtes Risiko für ein akutes Nieren-versagen, vor allem bei hohen Dosen jodierter Präparate. Ein Volumenmangel ist vor der Gabe auszugleichen.
Schwangerschaft
Valsartan
Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird während des ersten Schwanger-schaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Während des zweiten und dritten Schwangerschaftstri-mesters ist die Anwendung von AIIRAs kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die epidemiologische Datenlage hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters ist nicht schlüssig. Eine geringfügige Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Obwohl es keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko durch Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) gibt, könnte ein ähnliches Risiko auch für diese Arzneimittelklasse bestehen. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Therapien umge-stellt
werden, deren Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft bekannt ist. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen werden.
Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimes-ters beim Menschen eine toxische Wirkung auf den Fetus (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Ossifikation des Schädels) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) ausübt (siehe auch Abschnitt 5.3).
Sollte ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester eine Exposition gegenüber AIIRAs erfolgt sein, so wird eine Ultraschalluntersuchung zur Überprüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Neugeborene, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine Hypotonie überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Hydrochlorothiazid
Es gibt wenige Erfahrungen über die Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimesters. Studien an Tieren sind unzureichend. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Ausgehend vom pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann dessen Anwendung wäh-rend des zweiten und dritten Trimesters den Blutfluss zwischen Fetus und Plazenta beeinträchtigen und am Fetus oder Neugeborenen Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythaushaltes und Thrombozytopenie verursachen.
Stillzeit
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Es gibt keine Informationen über die Anwendung von Valsartan während der Stillzeit. Hydrochlorothiazid geht in die menschliche Milch über. Deshalb wird die Anwendung von VALSARTAN COMP BASICS während der Stillzeit nicht empfohlen. Es sind alternative Behandlungen mit einem hinreichend bekannten Sicherheitsprofil während der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere beim Stillen eines Neu- oder Frühgeborenen.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Valsartan/Hydrochlorothiazid auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Laborbefunde, die unter Valsartan plus Hydrochlorothiazid häufiger als unter Placebo auftraten, sowie Einzelfallberichte nach Markteinführung sind nachfolgend nach Organsystem-klassen geordnet aufgeführt. Nebenwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie mit den Einzelsubstanzen auftre-ten können, aber in klinischen Studien nicht aufgetreten sind, können auch während der Behandlung mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid auftreten.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten zuerst genannt werden:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
| Stoffwechsel und Ernährungsstörungen | |
| Gelegentlich | Dehydration |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Sehr selten | Schwindel |
| Gelegentlich | Parästhesie |
| Nicht bekannt | Synkope |
| Augenerkrankungen | |
| Gelegentlich | verschwommenes Sehen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
| Gelegentlich | Tinnitus |
| Gefäßerkrankungen | |
| Gelegentlich | Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Gelegentlich | Husten |
| Nicht bekannt | nicht kardiale Lungenödeme |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr selten | Diarrhö, intestinales Angioödem |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
| Gelegentlich | Myalgie |
| Sehr selten | Arthralgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Nicht bekannt | Nierenfunktionsstörungen |
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet. Tabelle 1: Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Valsartan/Hydrochlorothiazid
VALSARTAN COMP BASICS 80 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/25 mg Filmtabletten
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Gelegentlich | Ermüdungserscheinungen |
| Untersuchungen | |
| Nicht bekannt | Erhöhung der Spiegel von Harnsäure, Bilirubin und Kreatinin im Serum, Hypokaliämie, Hyponat-riämie, Erhöhung des Blutharnstoff-Stickstoffs,Neutropenie |
Nebenwirkungen, die bereits für eine der Einzelsubstanzen berichtet wurden, können auch mögliche Nebenwir-kungen von Valsartan/Hydrochlorothiazid sein, auch wenn sie in klinischen Studien oder nach Markteinführung nicht beobachtet wurden.
Tabelle 2: Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Valsartan
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Nicht bekannt | Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrits, Throm-bozytopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Nicht bekannt | andere Überempfindlichkeits- bzw. allergischeReaktionen, einschließlich Serumkrankheit |
| Stoffwechsel und Ernährungsstörungen | |
| Nicht bekannt | Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels, Hyponatriä-mie |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
| Gelegentlich | Vertigo |
| Gefäßerkrankungen | |
| Nicht bekannt | Vaskulitis |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Gelegentlich | abdominale Schmerzen |
| Sehr selten | intestinales Angioödem |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Nicht bekannt | Erhöhung der Leberfunktionswerte |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Nicht bekannt | Angioödem, bullöse Dermatitis, Hautausschlag, Pruritus |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Nicht bekannt | Nierenversagen |
VALSARTAN COMP BASICS 80 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/25 mg Filmtabletten
Tabelle 3: Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird seit vielen Jahren sehr häufig und oft in höheren Dosen als der in Valsartan/ Hydrochlo-rothiazid Filmtabletten verordnet. Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, als Monotherapie erhielten:
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | |
| Nicht bekannt | Nicht-melanozytärer Hautkrebs(Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Selten | Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura |
| Sehr selten | Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression |
| Nicht bekannt | aplastische Anämie |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Sehr selten | Überempfindlichkeitsreaktionen |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Sehr häufig | Hypokaliämie, erhöhte Blutfettwerte (hauptsäch-lich bei höheren Dosierungen) |
| Häufig | Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie |
| Selten | Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glukosurie und eine sich verschlechternde diabetische Stoffwech-sellage |
| Sehr selten | hypochlorämische Alkalose |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Selten | Depression, Schlafstörungen |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Selten | Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien |
| Augenerkrankungen | |
| Selten | Sehstörungen |
| Nicht bekannt | akutes Engwinkelglaukom, Aderhauterguss,akute Myopie und akutes sekundäres Winkelver-schlussglaukom |
| Herzerkrankungen | |
| Selten | Herzrhythmusstörungen |
| Gefäßerkrankungen | |
| Häufig | orthostatische Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Sehr selten | Atemnot, einschließlich Pneumonitis und Lun-gen-ödeme, Akutes Atemnotsyndrom (ARDS)(siehe Abschnitt 4.4) |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Häufig | Appetitverlust, leichte Übelkeit und Erbrechen |
| Selten | Verstopfung, gastrointestinale Beschwerden, Diarrhö |
| Sehr selten | Pankreatitis |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Selten | intrahepatische Cholestase oder Gelbsucht |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Nicht bekannt | Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen |
VALSARTAN COMP BASICS 80 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/25 mg Filmtabletten
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Häufig | Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag |
| Selten | Photosensibilisierung |
| Sehr selten | nekrotisierende Vaskulitis und toxische epider-male Nekrolyse, Reaktionen ähnlich einem kuta-nen Lupus erythematodes, Reaktivierung eineskutanen Lupus erythematodes |
| Nicht bekannt | Erythema multiforme |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
| Nicht bekannt | Muskelkrämpfe |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |
| Häufig | Impotenz |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Nicht bekannt | Pyrexie, Asthenie |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängi-ger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesund-heitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Eine Überdosierung mit Valsartan kann eventuell eine ausgeprägte Hypotonie verursachen, die unter Umständen zu Bewusstseinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/oder -schock führen kann. Darüber hinaus können die folgenden Anzeichen und Symptome aufgrund einer Überdosierung mit der Hydrochlorothiazid-Komponente auf-treten: Übelkeit, Somnolenz, Volumenmangel und Elektrolytstörungen, die mit Herzrhythmusstörungen und Muskelkrämpfen verbunden sind.
Behandlung
Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symp-tome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte. Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und Salz- und Plasmaersatzmittel sollten rasch verabreicht werden.
Valsartan kann aufgrund seiner starken Plasmabindung nicht durch Hämodialyse eliminiert werden, wohingegen Hydrochlorothiazid durch Dialyse entfernt werden kann.
Pharmakologische Eigenschaften - VALSARTAN 80 mg/12,5 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika, Valsartan und Diuretika ATC-Code: C09D A03.
VALSARTAN COMP BASICS 80 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/25 mg Filmtabletten
Valsartan/Hydrochlorothiazid
Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/ diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) im Vergleich zu 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) bzw. 25 mg (6,8/5,7 mmHg) Hydrochlorothiazid beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion ≥ 10 mmHg) unter Valsartan Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (60 %) signifikant höher als unter 12,5 mg (25 %) bzw. 25 mg (27 %) Hydroch-lorothiazid.
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 80 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastoli-schen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) im Vergleich zu
80 mg (3,9/5,1 mmHg) bzw. 160 mg Valsartan (6,5/6,2 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (51 %) signifikant höher als unter Valsartan 80 mg (36 %) bzw. Valsartan 160 mg (37 %).
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit der Kombination Valsartan/ Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und zu 12,5 mg Hydrochlorothiazid (7,3/7,2 mmHg) bzw. 80 mg Valsartan (8,8/8,6 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydroch-lorothiazid 80 mg/12,5 mg (64 %) signifikant höher als unter Placebo (29 %) bzw. Hydrochlorothiazid (41 %).
Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg und 160 mg/25 mg
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/ diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) im Vergleich zu 25 mg Hydrochlorothiazid (5,6/2,1 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (Blutdruck < 140/90 mmHg oder Reduktion des systolischen Blutdrucks um ≥ 20 mmHg bzw. des diastolischen Blutdrucks um ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (50 %) signifikant höher als unter 25 mg Hydrochlorothiazid (25 %).
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 160 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastoli-schen Blutdrucks mit beiden Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (14,6/11,9 mmHg) und Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) im Vergleich zu 160 mg Valsartan (8,7/8,8 mmHg) beobachtet. Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 160/25 mg und 160 mg/12,5 mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck
< 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (68 %) und 160 mg/12,5 mg (62 %) signifikant höher als unter 160 mg Valsartan (49 %).
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit den Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160 mg/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) und 160 mg/25 mg (22,5/15,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den jeweiligen Monotherapien, also 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) und 25 mg (12,7/9,3 mmHg) Hydrochlorothiazid bzw. 160 mg Valsartan (12,1/9,4 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/ Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (81 %) bzw. 160 mg/12,5 mg (76 %) signifikant höher als unter Placebo (29 %) bzw. den jeweiligen Monotherapien mit 12,5 mg (41 %) bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid (54 %) und 160 mg Valsartan (59 %).
Für alle Stärken Valsartan/Hydrochlorothiazid
In kontrollierten Studien mit Valsartan+Hydrochlorothiazid wurde dosisabhängig ein Absinken der Kaliumspiegel beobachtet. Erniedrigte Serum-Kalium-Spiegel traten häufiger bei Patienten auf, die 25 mg Hydrochlorothiazid erhielten, als bei Patienten, die 12,5 mg Hydrochlorothiazid erhielten. In kontrollierten Studien mit Valsartan/ Hydrochlorothiazid wurde der kaliumsenkende Effekt von Hydrochlorothiazid durch die kaliumsparende Wirkung von Valsartan ausgeglichen.
VALSARTAN COMP BASICS 80 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/25 mg Filmtabletten
Positive Effekte von Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid auf die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität wurden bisher nicht untersucht.
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko kardio-vaskulärer Mortalität und Morbidität reduziert.
Valsartan
Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität für den AT1-Rezeptor ist (ungefähr 20.000-fach) stärker als die für den AT2-Rezeptor. Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Valsartan hemmt nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da es keinen Effekt auf ACE hat und die Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz P nicht verstärkt, ist für Angiotensin-II-Antagonisten nicht mit Husten zu rechnen. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6 % vs. 7,9 %). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (p < 0,05).
Die Gabe von Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4 bis 6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blut-drucks mit jeder Dosis im Allgemeinen innerhalb von 2-4 Wochen erreicht und bleibt während der Langzeittherapie erhalten. Zusammen mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.
Plötzliches Absetzen von Valsartan konnte bisher nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht werden.
Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie konnte gezeigt werden, dass Valsartan die Ausscheidung von Albumin über den Urin reduziert. Die MARVAL-(Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)
-Studie untersuchte die Senkung der Albuminexkretion über den Urin (UAE) unter Valsartan (80-160 mg/1-mal täglich) im Vergleich zu Amlodipin (5-10 mg/1-mal täglich) bei 332 Typ-2-Diabetikern (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 μg/min; Amlodipin: 55,4 μg/min), normalem oder erhöhtem Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Plasma-Kreatinin < 120 μmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE reduziert (p < 0,001), und zwar unter Valsartan um 42 % (–24,2 μg/min; 95 % KI: –40,4 bis –19,1) und um etwa 3 % (–1,7 μg/min; 95 % KI: –5,6 bis 14,9) unter Amlodipin trotz ähnlicher Blutdrucksenkungsraten in beiden Gruppen.
Die DROP-(Diovan Reduction of Proteinuria)-Studie untersuchte im Weiteren die Wirksamkeit von Valsartan im Hinblick auf die Senkung der UAE bei 391 hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) bei Typ-2-Diabe-tes, Albuminurie (Mittelwert = 102 μg/min; 20-700 μg/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serum-Kreatinin = 80 μmol/l). Die Patienten wurden auf eine von 3 Dosen von Valsartan randomisiert (160, 320 und 640 mg/1-mal täglich) und 30 Wochen lang behandelt. Der Zweck der Studie war die Ermittlung der optimalen Dosis Valsartan zur Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter Valsartan 160 mg signifikant um 36 % (95 % KI: 22 bis 47 %) und um 44 % unter Valsartan 320 mg (95 % KI: 31 bis 54 %) reduziert worden. Es wurde gefolgert, dass 160 bis 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirken.
Andere: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combina-tion with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unter-sucht.
VALSARTAN COMP BASICS 80 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/25 mg Filmtabletten
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die
„VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durch-geführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierener-krankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Hydrochlorothiazid
Der hauptsächliche Wirkort von Thiazid-Diuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiazid-Diuretika, die den Na+Cl-Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch eine Hemmung des Na+Cl-Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl-Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolyt-Reabsorption. Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen, indirekt kommt es zu einer Reduzierung des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldoste-ronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Serum-Kalium-Konzentration. Die Renin-Aldosteron-Verknüpfung ist durch Angiotensin II vermittelt, so dass bei gleichzeitiger Gabe von Hydro-chlorothiazid und Valsartan der Kaliumverlust weniger ausgeprägt ist als bei einer Monotherapie mit Hydrochloro-thiazid.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus
71.533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).
Valsartan/Hydrochlorothiazid
Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um ca. 30 % reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht nennenswert beeinflusst. Diese beobachtete Interaktion hat keinen Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid, weil in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde, die größer ist als jene der Einzelsubstanzen oder nach Placebo-Gabe.
VALSARTAN COMP BASICS 80 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/25 mg Filmtabletten
Valsartan
Resorption
Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden die Spitzenkonzentrationen von Valsartan im Plasma in 2 bis 4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23 %. Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Exposition gegenüber Valsartan (gemessen anhand der Fläche unter der Plasmakonzentrati-onskurve = AUC) um etwa 40 % und die Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) um etwa 50 % verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan, nüchtern oder mit einer Mahlzeit, vergleichbar.
Die Verringerung der AUC scheint jedoch keine klinisch relevante Verminderung der therapeutischen Wirkung zu bewirken, und daher kann Valsartan entweder mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Valsartan nach intravenöser Anwendung beträgt im Steady-State etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94-97 %), vor allem an Albumin, gebunden.
Biotransformation
Valsartan wird nicht in hohem Maße einer Biotransformation unterzogen, da sich nur etwa 20 % der Dosis als Metaboliten wiederfinden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in niedrigen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10 % der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t½α < 1 h und t½ß etwa 9 h). Valsartan wird primär biliär mit den Fäzes (etwa 83 % der Dosis) und über den Urin (etwa 13 % der Dosis), vorwiegend in unveränderter Form, ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (etwa 30 % der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.
Hydrochlorothiazid
Resorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 Stunden) Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional. Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Resorption von Hydrochlorothiazid, sofern vorhanden, ist nur in geringem Maße klinisch signifikant. Die abso-lute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe 70 %.
Verteilung
Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg.
Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (40-70 %), hauptsächlich an Albumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert auch ungefähr 3-fach in Erythrozyten im Vergleich zum Plasmaspiegel.
Elimination
Hydrochlorothiazid wird vorwiegend in unveränderter Form ausgeschieden. Hydrochlorothiazid wird im Plasma mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 6 bis 15 Stunden in der terminalen Eliminationsphase ausgeschieden. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ändert sich bei wiederholter Gabe nicht, und bei 1-mal täglicher Gabe ist die Akkumulation minimal. Über 95 % der resorbierten Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin aus-geschieden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren war bei älteren Patienten eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen reduziert ist.
VALSARTAN COMP BASICS 80 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/25 mg Filmtabletten
Nierenfunktionsstörungen
Bei der empfohlenen Dosierung von VALSARTAN COMP BASICS ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 70 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich.
Für Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) bzw. unter Dialyse liegen keine Erfahrungen mit Valsartan/Hydrochlorothiazid vor. Da Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine
Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten, wohingegen Hydrochlorothiazid durch Dialyse eliminiert werden kann.
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen und AUC-Werte von Hydro-chlorothiazid erhöht und die Urinausscheidungsrate ist reduziert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein 3-facher Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein 8-facher Anstieg der AUC beobachtet. Hydrochlorothiazid ist kontra-indiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.3).
Leberfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie an Patienten mit leichter (n = 6) bis mäßiger (n = 5) Leberfunktionsstörung war die Exposition gegenüber Valsartan im Vergleich zu gesunden Probanden ca. 2-fach erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Zur Anwendung von Valsartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.3). Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht signifi-kant.
Pharmazeutische Angaben - VALSARTAN 80 mg/12,5 mg
Tablettenkern mikrokristalline Cellulose Crospovidon (Ph.Eur.) hochdisperses Siliciumdioxid Talkum
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) vorverkleisterte Stärke (Mais)
160mg/12,5 mg zusätzlich:
Eisen(III)-oxid (E172)
Tablettenüberzug Hyprolose Hypromellose Titandioxid (E171)
160mg/12,5 mg zusätzlich:
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Blisterpackung aus kaltgeformtem Aluminium/Aluminium.
Packungsgrößen: 14, 28, 56, 98
VALSARTAN COMP BASICS 80 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/12,5 mg Filmtabletten VALSARTAN COMP BASICS 160 mg/25 mg Filmtabletten