REZZAYO® 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
Darreichungsform
Hersteller
Letzte Aktualisierung der Fachinformation
Mediately App verwenden
Schnellerer Zugriff auf Medikamenteninformationen.
Über 36k bewertungen
Fachinfo - REZZAYO® 200 mg
REZZAYO wird angewendet zur Behandlung der invasiven Candidainfektion bei Erwachsenen. Es sind die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antimykotika zu beachten.
Die Behandlung mit REZZAYO sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung invasiver Pilzinfektionen eingeleitet werden.
Dosierung
Am 1. Tag wird eine Initialdosis von 400 mg als Einzelgabe angewendet, gefolgt von 200 mg an Tag 8 und anschließend einmal wöchentlich.
Die Dauer der Behandlung sollte sich nach dem klinischen und mikrobiologischen Ansprechen des Patienten richten. Im Allgemeinen sollte eine antimykotische Therapie über mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kulturergebnis fortgesetzt werden. Während klinischer Studien wurden die Patienten bis zu 28 Tage lang mit Rezafungin behandelt. Die Sicherheitsinformationen zu einer Behandlung mit Rezafungin über mehr als 4 Wochen sind begrenzt.
Wenn eine geplante Dosis nicht am geplanten Tag angewendet wird, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich angewendet werden.
-
Wenn die ausgelassene Dosis innerhalb von 3 Tagen nach dem geplanten Tag angewendet wird, kann die nächste wöchentliche Dosis plangemäß gegeben werden.
-
Wenn die ausgelassene Dosis mehr als 3 Tage nach dem geplanten Tag angewendet wird, ist der Dosierungsplan zu ändern, um zu gewährleisten, dass bis zur nächsten Dosis mindestens 4 Tage vergehen.
-
Wenn die Anwendung mehr als 2 Wochen nach der ausgelassenen Dosis wiederaufgenommen wird, ist die Behandlung mit der Initialdosis von 400 mg wiederaufzunehmen.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dieses Arzneimittel kann unabhängig vom Zeitpunkt einer Hämodialyse gegeben werden (siehe
Abschnitt 5.2).
Sonstige Patientengruppen
Es ist keine Dosisanpassung abhängig vom Gewicht der Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von REZZAYO bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung
Nur zur intravenösen Anwendung.
Nach Rekonstitution und Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) sollte die Lösung mittels langsamer intravenöser Infusion über einen Zeitraum von ca. 1 Stunde angewendet werden. Die Infusionsdauer kann auf bis zu 180 Minuten verlängert werden, um etwaige auftretende Symptome einer infusionsbedingten Reaktion zu mildern (siehe Abschnitt 4.4).
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen andere Arzneimittel der Klasse der Echinocandine.
Die Wirksamkeit von Rezafungin wurde nur an einer begrenzten Anzahl von Patienten mit Neutropenie untersucht (siehe Abschnitt 5.1).
Anaphylaktische Reaktionen
Unter der Anwendung vonRezafungin wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen berichtet. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, sollte Rezafungin abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei der Anwendung von Rezafungin sind vorübergehende infusionsbedingte Reaktionen wie Rötung, Gefühl der Wärme, Übelkeit und Brustenge aufgetreten.
In klinischen Studien klangen Infusionsreaktionen innerhalb von Minuten ab, teilweise ohne Unterbrechung oder Abbruch der Infusion. Die Patienten sind während der Infusion zu überwachen. Wenn die Infusion aufgrund einer Reaktion unterbrochen wird, kann in Erwägung gezogen werden, die Infusion mit einer langsameren Infusionsrate wiederaufzunehmen, nachdem die Symptome abgeklungen sind.
Wirkungen auf die Leber
In klinischen Studien wurden bei einigen mit Rezafungin behandelten Patienten erhöhte Leberenzymwerte beobachtet. Bei manchen Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, die gleichzeitig mit Rezafungin mehrere Begleitmedikationen erhielten, ist eine klinisch signifikante Leberfunktionsstörung aufgetreten. Ein Kausalzusammenhang mit Rezafungin wurde dabei nicht festgestellt. Patienten, bei denen während der Rezafungin-Therapie erhöhte Leberenzymwerte auftreten, sind zu überwachen, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortführung der
Rezafungin-Therapie ist erneut zu überprüfen. Phototoxizität
Rezafungin kann zu einem erhöhten Phototoxizitätsrisiko führen. Die Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung und während eines Zeitraums von 7 Tagen nach der letzten Anwendung von Rezafungin eine Exposition gegenüber Sonnenlicht und anderen Quellen von UV-Strahlung ohne angemessenen Schutz zu vermeiden.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.
Das Potenzial von Rezafungin für Arzneimittelwechselwirkungen wurde mit einer Reihe von Testsubstraten von Cytochrom-P450-Enzymen und/oder Transporterproteinen klinisch untersucht. Es gilt als unwahrscheinlich, dass die Dosis von Arzneimitteln, die Substrate für die Enzyme CYP2C8, CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6 sowie für die Transporterproteine P-gp, BCRP, OATP, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2 sind, bei gleichzeitiger Anwendung mit Rezafungin angepasst werden muss.
Das Potenzial von Rezafungin für Arzneimittelwechselwirkungen wurde mit einer Reihe gleichzeitig angewendeter Arzneimittel ebenfalls klinisch untersucht. Es gilt als unwahrscheinlich, dass die Dosis von Tacrolimus, Ciclosporin, Ibrutinib, Mycophenolatmofetil und Venetoclax, bei gleichzeitiger Anwendung mit Rezafungin, angepasst werden muss.
In vitro ist Rezafungin metabolisch stabil, und es wurde festgestellt, dass es kein Substrat für die Transporterproteine BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCTN1 und OCTN2 ist. Daher gilt es als unwahrscheinlich, dass die Dosis von Rezafungin bei gleichzeitiger Anwendung von Rezafungin mit anderen Arzneimitteln angepasst werden muss.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rezafungin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Rezafungin plazentagängig ist. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Die Anwendung von Rezafungin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rezafungin bei stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Rezafungin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten wurde ein Übergang von Rezafungin in die Muttermilch beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit Rezafungin zu unterbrechen ist/auf die Behandlung mit Rezafungin verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Rezafungin auf die menschliche Fertilität vor. Rezafungin hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität bei weiblichen Ratten und, trotz reversibler Auswirkungen auf die Hoden bei männlichen Ratten, auch keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung bei männlichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
REZZAYO hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Basierend auf Erfahrungen aus klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Rezafungin Hypokaliämie, Fieber, Anämie und Diarrhoe (sehr häufige Nebenwirkungen).
Bei der Anwendung von Rezafungin sind vorübergehende infusionsbedingte Reaktionen wie Rötung, Gefühl der Wärme, Übelkeit und Brustenge aufgetreten (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
In der nachfolgenden Tabelle sind die bei 173 Patienten unter Behandlung mit Rezafungin 400/200 mg aufgetretenen Nebenwirkungen nach Systemorganklasse (System Organ Class, SOC) und bevorzugten MedDRA-Begriffen genannt. Sie werden gemäß den Häufigkeitskategorien sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und
sehr selten (< 1/10 000) sowie aus Spontanmeldungen mit der Häufigkeit „nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)“ aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
Tabelle 1. Tabelle der Nebenwirkungen
| Systemorganklasse | Sehr häufig≥ 1/10 | Häufig≥ 1/100, < 1/10 | Gelegentlich≥ 1/1 000, < 1/100 | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie | |||
| Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylakti-sche Reaktion* | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie | Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie | Hyperphosphatämie, Hyponatriämie | |
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Giemen | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Diarrhoe | Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Obstipation | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Erythem, Ausschlag | Phototoxizität | Urtikaria | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen | Tremor | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber | |||
| Untersuchungen | erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Alaninaminotransferas e, erhöhte Aspartataminotransfera se, erhöhtes Bilirubin im Blut | erhöhte Eosinophilenzahl | ||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Infusionsbedingte Reaktionen |
* siehe Abschnitt 4.4
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Im Falle einer Überdosierung werden unterstützende Therapiemaßnahmen und eine symptomatische Behandlung mit Aufrechterhaltung der Homöostase und der Vitalfunktionen empfohlen.
In einer klinischen Phase-I-Studie wurden Einzeldosen von 600 mg und 1 400 mg angewendet, ohne dass über eine dosislimitierende Toxizität berichtet wurde. In einer klinischen Phase-II-Studie wurden Rezafungin-Dosen von einmal wöchentlich 400 mg über einen Zeitraum von bis zu 4 Wochen angewendet, ohne dass über eine dosislimitierende Toxizität berichtet wurde.
Rezafungin ist in hohem Maße an Proteine gebunden und es wird davon ausgegangen, dass es nicht dialysierbar ist (siehe Abschnitt 5.2).
Pharmakologische Eigenschaften - REZZAYO® 200 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung; andere Antimykotika zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J02AX08
Wirkmechanismus
Rezafungin hemmt selektiv die 1,3-β-D-Glucansynthase des Pilzes. Daraus resultiert eine Hemmung der Bildung von 1,3-β-D-Glucan, einem essenziellen Bestandteil der Zellwand von Pilzen, der in Säugetierzellen nicht vorhanden ist. Die Hemmung der Synthese von 1,3-β-D-Glucan führt zu einer schnellen und konzentrationsabhängigen fungiziden Aktivität in Candida-Arten (spp.).
In-vitro-Aktivität
Die MHK90-Werte von Rezafungin (die anhand einer modifizierten EUCAST-Methode ermittelt wurden) betragen im Allgemeinen für alle Arten, bei denen es sich nicht um Candida parapsilosis handelt, ≤ 0,016 mg/l (Candida parapsilosis-MHK90 = 2 mg/l).
Bei einer Untersuchung anhand einer Sammlung klinischer Isolate von Candida spp., bei denen eine Anreicherung mit Echinocandin-resistenten und/oder Azol-resistenten Stämmen vorgenommen worden war, war die Aktivität von Rezafungin mit der von Anidulafungin vergleichbar.
Resistenz
Eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Echinocandinen, einschließlich Rezafungin, ist auf Mutationen der für die katalytischen Untereinheiten der Glucansynthase kodierenden FKS-Gene (FKS1 für die meisten Candida spp.; FKS1 und FKS2 für C. glabrata) zurückzuführen.
Interpretationskriterien bei Empfindlichkeitstests
Für Rezafungin wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) Interpretationskriterien für die Minimale Hemmkonzentration (MHK) bei Empfindlichkeitstests etabliert. Diese sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Zur Untersuchung der Empfindlichkeit von Candida spp. gegenüber Rezafungin sowie zur Ermittlung der jeweiligen interpretativen Breakpoints wurde eine modifizierte EUCAST
Bouillon-Mikroverdünnungsmethode angewendet. Klinische Wirksamkeit
Candidämie und invasive Candidainfektion bei erwachsenen Patienten
Die Wirksamkeit von Rezafungin bei der Behandlung von Patienten mit Candidämie und/oder invasiver Candidainfektion (C/IC) wurde in einer einzelnen Phase-III-Studie untersucht.
Die Phase-III-Studie war eine multizentrische, prospektive, randomisierte und doppelblinde Studie. Patienten mit septischer Arthritis in einer Gelenkprothese, Osteomyelitis, Endokarditis oder Myokarditis, Meningitis, Endophthalmitis, Chorioretinitis oder Infektion des Zentralnervensystems, chronischer disseminierter Candidose und Harnwegs-Candidose, die auf eine Obstruktion oder chirurgische Instrumente zurückzuführen war, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Rezafungin als Initialdosis von 400 mg an Tag 1 gefolgt von 200 mg an Tag 8 und anschließend einmal wöchentlich zu erhalten, für eine Gesamtdauer von 2 bis 4 Wochen, oder Caspofungin als einzelne intravenöse 70-mg-Initialdosis an Tag 1 gefolgt von Caspofungin 50 mg i.v. einmal täglich, für eine Gesamt-Behandlungsdauer von 14 bis 28 Tagen.
In der Rezafungin- und Caspofungin-Behandlungsgruppe wiesen nur 77,0 % bzw. 74,2 % der Patienten im Rahmen der abschließenden Diagnose eine Candidämie auf. Bei den meisten lag ein modifizierter APACHE-II-Score von < 20 vor; dies entsprach 84,4 % bzw. 81,5 % der
Rezafungin- bzw. Caspofungin-Patienten. In der Rezafungin- und Caspofungin-Behandlungsgruppe hatten 88,5 % bzw. 91,1 % der Patienten eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500/mm3 bei Studienbeginn.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtansprechen (bestätigt durch das Datenüberprüfungskomitee [Data Review Committee, DRC]) an Tag 14. Das Gesamtansprechen wurde anhand des klinischen Ansprechens, des mykologischen Ansprechens und des radiologischen Ansprechens (für Patienten mit IC, die sich für die Studie qualifizierten) bestimmt. Die Schlussfolgerung einer Nichtunterlegenheit wurde gezogen, wenn die untere Grenze des
95-%-Konfidenzintervalls (KI) für die Differenz der Heilungsraten an Tag 14 (Rezafungin-Caspofungin) > -20 % betrug. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten
Gesamtmortalität an Tag 30 [ACM (All Cause Mortality) an Tag 30] und Gesamtansprechen an Tag 5. Die Ergebnisse dieser Endpunkte sind in Tabelle 2 für das mITT-Analyseset gezeigt. Dieses war definiert als alle Patienten mit einer dokumentierten Candidainfektion basierend auf einer durch das Zentrallabor durchgeführten Auswertung einer Blutkultur oder einer Kultur aus einer normalerweise sterilen Stelle, die ≤ 4 Tage (96 Stunden) vor der Randomisierung gewonnen wurde. Die Patienten in diesem Analyseset mussten ≥ 1 Dosis des Prüfpräparats erhalten haben.
Tabelle 2. Zusammenfassung der Ergebnisse aus der Phase-III-Studie ReSTORE (mITT-Analyseset)
| Rezafungin (R) (N = 115)n (%) | Caspofungin (C) (N = 117)n (%) | Differenz (R-C)(95-%-KI) | |
| Gesamtansprechen (Heilung) [1] | |||
| Tag 5 | 60 (52,2) | 57 (48,7) | 3,5 (-9,4; 16,2) |
| Tag 14 | 65 (56,5) | 67 (57,3) | -1,0 (-13,5; 11,6) |
| Rezafungin (R) (N = 115)n (%) | Caspofungin (C) (N = 117)n (%) | Differenz (R-C)(95-%-KI) | |
| ACM an Tag 30 (verstorben) [2, 3] | 29 (25,2) | 29 (24,8) | 0,4 (-10,8; 11,6) |
| < 500 Zellen/mm³; APACHE-II-Score < 20 UND ANC ≥ 500 Zellen/mm³] beim Screening) unter Verwendung der Methodik nach Miettinen und Nurminen berechnet wird. Für die Stratumgewichtungen werden Cochran-Mantel-Haenszel-Gewichtungen verwendet. | |||
-
Zweiseitige 95-%-Konfidenzintervalle (KI) für die beobachteten Differenzen bei den Heilungsraten (Rezafungin minus Caspofungin) werden unter Verwendung der unbereinigten Methodik nach Miettinen und Nurminen berechnet, außer der Gesamtheilung an Tag 14, die unter Bereinigung um die zwei Randomisierungsstrata (Diagnose [nur Candidämie; invasive Candidainfektion] und APACHE II-Score/ANC [APACHE II-Score ≥ 20 ODER ANC
-
Zweiseitiges 95-%-Konfidenzintervall (KI) für die beobachtete Differenz bei den Todesraten, Rezafungin- minus Caspofungin-Behandlungsgruppe, wird unter Verwendung der unbereinigten Methodik nach Miettinen und Nurminen berechnet.
-
Patienten, die an oder vor Tag 30 starben, oder mit unbekanntem Überlebensstatus.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für REZZAYO eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der invasiven Candidainfektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Allgemeine pharmakokinetische Merkmale
Die Pharmakokinetik von Rezafungin wurde bei gesunden Probanden, besonderen Patientengruppen und Patienten beschrieben. Rezafungin hat eine lange Halbwertszeit, die eine einmal wöchentliche Dosierung ermöglicht. Der Steady-State wird mit der Initialdosis (das Zweifache der wöchentlichen Erhaltungsdosis) erreicht.
Verteilung
Rezafungin wird schnell verteilt, mit einem Verteilungsvolumen, das etwa dem Gesamtkörperwasser (~ 40 l) entspricht. Die Proteinbindung von Rezafungin ist beim Menschen hoch (> 97 %).
Biotransformation
In vitro war Rezafungin nach Inkubation mit Leber- und Darmmikrosomen sowie mit Hepatozyten über alle Tierarten hinweg stabil.
In einer klinischen Einzeldosis-Studie wurde radioaktiv markiertes (14C)-Rezafungin (ca.
400 mg/200 µCi Radioaktivität) gesunden Freiwilligen gegeben. Der zirkulierende Hauptanteil war der Rezafungin-Ausgangsstoff. Auf die Plasma-AUC von Rezafungin entfielen ~ 77 % der AUC des Gesamt-Radiokohlenstoffs, wobei auf die einzelnen Metaboliten jeweils weniger als 10 % entfielen.
Elimination
Nach Gabe von Rezafungin-Einzeldosen (intravenöse Infusion über 1 Stunde; 50, 100, 200 und 400 mg) war die mittlere Gesamt-Körperclearance von Rezafungin mit ca. 0,2 l/Stunde über alle Dosisstufen hinweg niedrig, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 127 bis 146 Stunden.
Die über den Urin als unverändertes Rezafungin ausgeschiedene Fraktion der Dosis betrug bei allen Dosisstufen < 1 %, was darauf hinweist, dass der Beitrag der renalen Clearance bei der Ausscheidung von Rezafungin gering ist.
In einer klinischen Einzeldosis-Studie wurde radioaktiv markiertes (14C)-Rezafungin (ca. 400 mg/200 µCi Radioaktivität) gesunden Freiwilligen gegeben. Die geschätzte mittlere
Gesamt-Wiederfindung der Radioaktivität betrug an Tag 60 88,3 %; dies basierte auf interpolierten Daten (ermittelt an erneuten Terminen in der klinischen Einrichtung an Tag 29 und Tag 60). Ca. 74 % der radioaktiven Dosis wurden in den Fäzes (primär als unverändertes Rezafungin) und 26 % im Urin (hauptsächlich als Metaboliten) wiedergefunden. Dies weist darauf hin, dass die Elimination von Rezafungin primär über die Fäzes in Form unveränderten Rezafungins erfolgt.
Linearität
Nach intravenöser Infusion einer Einzeldosis ist die Pharmakokinetik von Rezafungin über einen Dosisbereich von 50 bis 1 400 mg hinweg linear. Die beobachtete Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) war bei allen Dosen die Zeit bis zum Ende der Infusion (wie erwartet), und die AUC stieg dosisproportional an.
Besondere Patientengruppen
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Rezafungin wurde bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C, n = 8) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht. Die mittlere Exposition gegenüber Rezafungin war bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion im Vergleich zu entsprechenden Patienten mit normaler Leberfunktion um ca. 30 % reduziert. Die Pharmakokinetik von Rezafungin war bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ähnlich, und die Exposition gegenüber Rezafungin änderte sich mit zunehmendem Grad der Beeinträchtigung der Leberfunktion nicht. Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Rezafungin.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, die Daten aus Phase-I-, Phase-II- und Phase-III-Studien umfasste, zeigte, dass die Kreatinin-Clearance keine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Rezafungin ist.
Ältere Patienten
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, die Daten aus Phase-I-, Phase-II- und Phase-III-Studien umfasste, zeigte, dass das Alter keine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Rezafungin ist.
Gewicht
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, die Daten aus Phase-I-, Phase-II- und Phase-III-Studien umfasste, zeigte, dass die Körperoberfläche eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Rezafungin ist. Eine Simulation der Exposition bei klinisch adipösen Patienten (Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30) zeigte, dass die Exposition bei diesen Patienten reduziert ist; diese Reduktion wird jedoch nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
Geschlecht/ethnische Herkunft
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, die Daten aus Phase-I-, Phase-II- und Phase-III-Studien umfasste, zeigte, dass Geschlecht und ethnische Herkunft keine signifikanten Kovariaten der Pharmakokinetik von Rezafungin sind.
Pharmazeutische Angaben - REZZAYO® 200 mg
Mannitol Histidin Polysorbat 80
Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)
Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, gemischt werden.
Ungeöffnete Durchstechflasche
4 Jahre.
Stabilität der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche und der verdünnten Infusionslösung
Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke wurde für bis zu 24 Stunden bei 25 °C und 2 °C bis 8 °C gezeigt.
Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung (unmittelbar nach der Rekonstitution) wurde für 48 Stunden bei 25 °C und 2 °C bis 8 °C gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht sollten die rekonstituierte Lösung und die verdünnte Infusionslösung sofort angewendet werden. Falls das Arzneimittel nicht sofort angewendet wird, liegen die Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruch und vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Die Aufbewahrung sollte nach dem ersten Öffnen normalerweise nicht länger als
24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung sind unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
Nicht über 25 °C lagern.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Durchstechflasche aus Glas mit Chlorobutyl-Gummistopfen und Aluminiumsiegel mit Flip-off-Schutzkappe aus Kunststoff.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
REZZAYO sollte als Einzelwirkstoff mittels intravenöser Infusion in Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), Natriumchlorid-Injektionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) oder 5%iger Glucose-Lösung angewendet werden.
ANWEISUNGEN ZUR ANWENDUNG BEI ERWACHSENEN PATIENTEN
REZZAYO muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollten die rekonstituierte Lösung und die verdünnte Infusionslösung sofort angewendet werden. Falls das Arzneimittel nicht sofort angewendet wird, liegen die
Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruch und vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Die Aufbewahrung sollte nach dem ersten Öffnen normalerweise nicht länger als
24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung sind unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
Jede Durchstechflasche sollte, unter aseptischen Bedingungen, mit 9,5 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden Die Konzentration der rekonstituierten Durchstechflasche beträgt dann 20 mg/ml. Für die Rekonstitution des Inhalts der Durchstechflasche keine sterile Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), sondern ausschließlich Wasser für Injektionszwecke verwenden.
Um Schaumbildung vorzubeugen, darf das Arzneimittel nicht geschüttelt oder heftig gemischt werden. Das weiße bis blassgelbe Pulver löst sich vollständig auf. Das Arzneimittel mit vorsichtig kreisender Bewegung 5 Minuten lang mischen, bis die rekonstituierte Lösung klar und farblos bis blassgelb ist.
Die rekonstituierte Lösung muss einer Sichtprüfung auf Partikel oder Verfärbung unterzogen werden. Wenn Unregelmäßigkeiten festgestellt werden, die Durchstechflasche nicht verwenden.
Die Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Daher muss nicht aufgebrauchtes rekonstituiertes Konzentrat unverzüglich entsorgt werden.
Für die 400-mg-Initialdosis ist der Rekonstitutionsschritt für eine weitere REZZAYO-Durchstechflasche zu wiederholen (siehe Dosierungstabelle).
Das infundierte Gesamtvolumen sollte 250 ml betragen; daher ist das Volumen des Beutels (oder der Flasche) für die intravenöse Infusion entsprechend anzupassen, wie in der Dosierungstabelle gezeigt. Unter Anwendung einer aseptischen Technik 10 ml aus jeder der rekonstituierten Durchstechflaschen in einen Beutel (oder eine Flasche) für die intravenöse Infusion überführen, der/die
Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), Natriumchlorid-Injektionslösung 4,5 mg/ml
(0,45 %) oder 5%ige Glucose-Lösung enthält. Das rekonstituierte Gesamtvolumen, das zu dem Beutel oder der Flasche für die intravenöse Infusion zu geben ist, ist in der Dosierungstabelle aufgeführt. Die Lösung mischen, indem der Beutel (oder die Flasche) für die intravenöse Infusion vorsichtig umgedreht wird. Nicht übermäßig schütteln.
Nach der Verdünnung ist die Lösung zu verwerfen, wenn Partikel oder Verfärbung festgestellt werden.
DOSIERUNGSTABELLE – HERSTELLUNG DER INFUSIONSLÖSUNG BEI ERWACHSENEN
| Dosis (mg) | Anzahl Durch-stech-flaschen | Aus dem250-ml-Beutel/ der250-ml-Flasche für die intravenöse Infusion zu entnehmendesVolumen | Zu jeder Durchstech-flasche zu gebendes Volumen Wasser für Injektions-zwecke (ml) | Zu dem Beutel/der Flasche für die intravenöse Infusion zu gebendes rekonstituier-tes Gesamt-volumen (ml) | Gesamt-Infu-sions-volumen (ml) | Endkonzentra-tion der Infusionslösung (mg/ml) |
| 400 | 2 | 20 | 9,5 | 20* | 250 | 1,6 |
| 200 | 1 | 10 | 9,5 | 10 | 250 | 0,8 |
* 10 ml aus jeder der zwei Durchstechflaschen, insgesamt 20 ml.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.