Präparate

ORENCIA® 50 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
ORENCIA® 50 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Injektionslsg.
Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
SmPC
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Anwendungsgebiete


Rheumatoide Arthritis
ORENCIA ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur:
•Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven Rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschließlich Methotrexat oder eines Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha-Inhibitors ansprachen.
•Behandlung der hochaktiven und progressiven Rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.

Abatacept reduziert in Kombination mit Methotrexat die Progression der Gelenkschädigung und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Psoriasis-Arthritis
ORENCIA ist allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die unzureichend auf vorangegangene DMARDs einschließlich Methotrexat ansprachen und für die eine zusätzliche systemische Therapie für psoriatische Hautläsionen nicht notwendig ist.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
ORENCIA ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA) bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, wenn das Ansprechen auf eine vorherige DMARD Therapie, einschließlich MTX, nicht ausreichend war.
Orencia kann als Monotherapie angewendet werden, wenn eine Intoleranz gegenüber Methotrexat besteht oder wenn eine Behandlung mit Methotrexat nicht angezeigt ist.

Dosierung


Die Behandlung soll von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Rheumatoiden Arthritis verfügt.
Wenn innerhalb von 6 Behandlungsmonaten kein Ansprechen auf Abatacept eintritt, muss die Fortsetzung der Behandlung nochmals sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung


Rheumatoide Arthritis

Erwachsene
ORENCIA subkutan (SC) kann mit oder ohne intravenöse (IV) Aufsättigungsdosis (Loading-Dose) begonnen werden. ORENCIA SC sollte einmal wöchentlich mit einer Dosis von 125 mg Abatacept durch subkutane Injektion verabreicht werden, unabhängig vom Gewicht (siehe Abschnitt 5.1). Falls eine einmalige IV Infusion zum Behandlungsbeginn gegeben wird (IV Aufsättigungsdosis vor SC Verabreichung), sollte die erste subkutane Injektion von 125 mg Abatacept innerhalb eines Tages auf die intravenöse Infusion folgen. Die weiteren subkutanen Injektionen mit 125 mg Abatacept folgen dann in wöchentlichem Abstand (für die Dosierung der intravenösen Aufsättigungsdosis siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von ORENCIA 250 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung). Patienten, die von intravenöser Abatacept Therapie auf die subkutane Anwendung umgestellt werden, sollten die erste subkutane Anwendung zum nächsten geplanten Zeitpunkt der intravenösen Dosis erhalten. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich bei Anwendung in Kombination mit anderen DMARDs, Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs) oder Analgetika.

Psoriasis-Arthritis

Erwachsene
ORENCIA sollte einmal wöchentlich mit einer Dosis von 125 mg durch subkutane Injektion verabreicht werden. Eine intravenöse Aufsättigungsdosis (Loading-Dose) ist nicht notwendig.
Patienten, die von intravenöser ORENCIA Therapie auf die subkutane Anwendung umgestellt werden, sollten die erste subkutane Anwendung zum nächsten geplanten Zeitpunkt der intravenösen Dosis erhalten.

Kinder und Jugendliche
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
Die empfohlene wöchentliche Dosis der ORENCIA Injektionslösung in einer Fertigspritze sollte für Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis ohne intravenöse Aufsättigungsdosis (Loading-Dose) eingeleitet und unter Verwendung der in der nachstehenden Tabelle angegebenen Dosierung gewichtsadaptiert verabreicht werden:

Tabelle 1:
Wöchentliche Dosis von ORENCIA

Körpergewicht des PatientenDosis
10 kg bis weniger als 25 kg50 mg
25 kg bis weniger als 50 kg87,5 mg
50 kg oder mehr125 mg

Patienten, die von intravenöser Abatacept Therapie auf die subkutane Anwendung umgestellt werden, sollten die erste subkutane Anwendung zum nächsten geplanten Zeitpunkt anstelle der intravenösen Dosis erhalten.
Orencia-Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zur intravenösen Anwendung ist für pädiatrische Patienten ab 6 Jahren zur Behandlung von pJIA erhältlich (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für ORENCIA-Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung).

Verpasste Dosis
Wenn ein Patient eine Abatacept Injektion verpasst und dies innerhalb von 3 Tagen bemerkt, sollte er/sie angewiesen werden, die verpasste Dosis unverzüglich anzuwenden und den ursprünglichen Zeitplan einzuhalten. Wenn der Injektionstermin um mehr als 3 Tage versäumt wurde, sollte der Patient basierend auf der medizinischen Beurteilung (Zustand des Patienten, Stand der Krankheitsaktivität, etc.) instruiert werden, wann er/sie die Behandlung fortsetzen soll.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Nieren- und Leberschäden
ORENCIA wurde bei diesen Patientengruppen nicht untersucht. Dosisempfehlungen können nicht gegeben werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ORENCIA bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Es gibt keinen relevanten Nutzen von ORENCIA bei Kindern unter 2 Jahren.

Art der Anwendung

Zur subkutanen Anwendung.
ORENCIA sollte unter der Aufsicht medizinischen Fachpersonals angewendet werden. Nach einer entsprechenden Einweisung in die Technik der subkutanen Injektion kann ein Patient, Pflegepersonal oder Bezugspersonen die Injektionen selbst verabreichen, falls sein Arzt dies für angemessen hält. Der gesamte Inhalt der Fertigspritze ist ausschließlich als subkutane Injektion anzuwenden. Für jede neue Injektion sollte eine andere Injektionsstelle ausgewählt werden. Die Injektion sollte niemals in Hautbereiche, die empfindlich, geschädigt, rot oder hart sind, gegeben werden.
Eine umfassende Anleitung zur Vorbereitung und Anwendung der ORENCIA Fertigspritze findet sich in der Packungsbeilage unter „Wichtige Hinweise zur Anwendung“.

Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwere und unkontrollierte Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Warnhinweise


Kombination mit TNF-Antagonisten
Zur Anwendung von Abatacept in Kombination mit TNF-Antagonisten liegen nur begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1). In placebokontrollierten klinischen Studien kam es bei Patienten, die eine Kombination aus TNF-Antagonisten und Abatacept erhalten hatten, insgesamt häufiger zu Infektionen und zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten und Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.5). Abatacept wird nicht zur Anwendung in Kombination mit TNF-Antagonisten empfohlen.
Während der Umstellung von einer Therapie mit TNF-Antagonisten auf die Behandlung mit ORENCIA sollten die Patienten auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1, Studie VII).

Allergische Reaktionen

Gelegentlich wurden in klinischen Studien, in denen die Patienten nicht notwendigerweise prophylaktisch gegen allergische Reaktionen vorbehandelt werden mussten, allergische Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Abatacept berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Anaphylaxie oder anaphylaktische Reaktionen können nach der ersten Infusion auftreten und lebensbedrohlich sein. Seit der Markteinführung wurde ein Fall einer tödlichen Anaphylaxie nach der ersten Infusion von ORENCIA beobachtet. Wenn es zu einer schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktion kommt, ist die Behandlung mit ORENCIA, intravenös oder subkutan, sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Die Behandlung mit ORENCIA sollte in diesem Fall beendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Auswirkungen auf das Immunsystem

Bei Arzneimitteln, die wie ORENCIA auf das Immunsystem wirken, kann die Immunabwehr gegen Infektionen und Malignome geschwächt und die Impfantwort beeinträchtigt sein.
Die gleichzeitige Anwendung von ORENCIA und immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Biologika könnte die Wirkung von Abatacept auf das Immunsystem potenzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Infektionen

Schwerwiegende Infektionen, unter anderem Sepsis und Pneumonie, wurden im Zusammenhang mit Abatacept berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Infektionen verliefen tödlich. Viele dieser schwerwiegenden Infektionen sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig mit Immunsuppressiva behandelt wurden, was zusätzlich zur Grunderkrankung die Anfälligkeit für Infektionen erhöht haben kann. Die Behandlung mit ORENCIA darf daher bei Patienten mit aktiven Infektionen erst eingeleitet werden, wenn die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei Patienten mit rezidivierenden Infekten oder Grunderkrankungen in ihrer Krankengeschichte, die sie für Infektionen prädisponieren könnten, ist besondere Vorsicht angezeigt, wenn der Arzt die Anwendung von ORENCIA erwägt. Patienten, bei denen während der Behandlung mit ORENCIA ein neuer Infekt auftritt, müssen engmaschig überwacht werden. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist die Anwendung von ORENCIA abzubrechen. In den placebokontrollierten Zulassungsstudien wurde kein vermehrtes Auftreten von Tuberkulose beobachtet, allerdings wurden alle Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden, auf Tuberkulose getestet. Die Sicherheit von ORENCIA bei Patienten mit latenter Tuberkulose ist nicht bekannt. Es gibt Berichte über Tuberkulose bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten vor der Einleitung der ORENCIA-Therapie unbedingt auf latente Tuberkulose untersucht werden. Auch die entsprechenden medizinischen Richtlinien sind hierbei zu berücksichtigen. Antirheumatische Therapien wurden mit der Reaktivierung von Hepatitis B in Verbindung gebracht. Daher muss vor Beginn der ORENCIA-Therapie eine Untersuchung auf Virushepatitis gemäß den veröffentlichten Richtlinien durchgeführt werden. Die Behandlung mit einer immunsuppressiven Therapie wie ORENCIA kann mit progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) in Verbindung gebracht werden. Wenn neurologische Symptome, die auf PML schließen lassen, während der Behandlung mit ORENCIA auftreten, müssen die Behandlung mit ORENCIA abgebrochen und geeignete diagnostische Maßnahmen initiiert werden.

Malignitäten
In den placebokontrollierten klinischen Studien traten Malignome bei 1,2 % der mit Abatacept behandelten Patienten bzw. bei 0,9 % der Patienten unter Placebo auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit bekannten Malignomen wurden in diese klinischen Studien nicht aufgenommen. In Studien zur Karzinogenität bei Mäusen wurde ein Anstieg an Lymphomen und Brusttumoren beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3). Ein möglicher Zusammenhang von Abatacept mit der Entstehung von Malignomen, einschließlich Lymphomen, beim Menschen ist nicht bekannt. Es gibt Berichte von nicht-Melanom Hautkrebs-Fällen bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Regelmäßige Hautuntersuchungen sind für alle Patienten empfohlen, vor allem für diejenigen mit Hautkrebs-Risikofaktoren.

Impfungen

Patienten, die mit ORENCIA behandelt werden, dürfen gleichzeitig Impfungen erhalten. Ausgenommen sind Lebendimpfstoffe. Lebendvakzine sollten nicht gleichzeitig mit Abatacept oder innerhalb von 3 Monaten nach dessen Absetzen gegeben werden. Arzneimittel, die wie Abatacept auf das Immunsystem wirken, können die Wirksamkeit mancher Immunisierungen schwächen (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten

Insgesamt 404 Patienten im Alter ab 65, darunter 67 Patienten mit 75 Jahren oder älter, erhielten intravenös angewendetes Abatacept in placebokontrollierten klinischen Studien. Insgesamt 270 Patienten im Alter ab 65, darunter 46 Patienten ab 75 Jahren oder älter, erhielten subkutan angewendetes Abatacept in placebokontrollierten klinischen Studien. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infekten und Malignomen im Vergleich zu Placebo war bei intravenös mit Abatacept behandelten Patienten über 65 höher als bei denen unter 65. Gleichermaßen war die Häufigkeit von schwerwiegenden Infekten und Malignomen im Vergleich zu Placebo bei subkutan mit Abatacept behandelten Patienten über 65 höher als bei denen unter 65. Da bei älteren Menschen generell eine höhere Inzidenz von Infektionen und Malignomen besteht, ist bei der Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Autoimmunprozesse
Theoretisch könnte die Behandlung mit Abatacept das Risiko von Autoimmunprozessen bei Erwachsenen, z. B. Verschlechterung einer Multiplen Sklerose, erhöhen. In den placebokontrollierten klinischen Studien führte die Behandlung mit Abatacept im Vergleich zur Behandlung mit Placebo nicht zu einer erhöhten Bildung von Autoantikörpern wie antinukleären und Anti-dsDNA-Antikörpern (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Patienten unter Natrium kontrollierter Diät
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Fertigspritze, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Wechselwirkungen


Kombination mit TNF-Antagonisten
Die Erfahrungen in der Anwendung von Abatacept in Kombination mit TNF-Antagonisten sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Während TNF-Antagonisten in placebokontrollierten klinischen Studien keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance zeigten, kam es bei Patienten, die gleichzeitig mit Abatacept und mit TNF-Antagonisten behandelt wurden, zu mehr Infektionen und zu mehr schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten, die nur mit TNF-Antagonisten behandelt wurden. Daher wird die gleichzeitige Behandlung mit Abatacept und einem TNF-Antagonisten nicht empfohlen.

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Populationspharmakokinetische Untersuchungen zeigten keinen Einfluss von Methotrexat, NSARs und Kortikosteroiden auf die Abatacept-Clearance (siehe Abschnitt 5.2). Bei der Anwendung von Abatacept in Kombination mit Sulfasalazin, Hydroxychloroquin oder Leflunomid gab es keine größeren Sicherheitsbedenken.

Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinträchtigen, und mit Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Biologika könnte die Wirkung von Abatacept auf das Immunsystem potenzieren. Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept in Kombination mit Anakinra oder Rituximab zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).

Impfungen

Lebendvakzine sollten nicht gleichzeitig mit Abatacept oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen gegeben werden. Es liegen keine Daten hinsichtlich der Sekundärübertragung von Infektionen von Personen, die Lebendvakzine erhalten, auf Patienten, die mit Abatacept behandelt werden, vor. Arzneimittel, die wie Abatacept auf das Immunsystem wirken, können die Wirksamkeit mancher Immunisierungen schwächen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Klinische Studien, in denen der Einfluss von Abatacept auf die Antikörper-Antwort auf Impfung bei gesunden Probanden bzw. auf die Antikörper-Antwort auf Influenza- oder Pneumokokken-Impfstoff bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) untersucht wurden, legen nahe, dass Abatacept zwar die Effektivität der Immunantwort abschwächen kann, aber die Fähigkeit, eine klinisch signifikante oder positive Immunantwort zu entwickeln, nicht signifikant hemmt.
Abatacept wurde in einer offenen Studie mit RA-Patienten untersucht, die mit dem 23valenten Pneumokokken-Impfstoff geimpft wurden. Nach der Pneumokokken-Impfung konnten 62 der 112 mit Abatacept behandelten Patienten eine adäquate Immunantwort von mindestens einer 2-fachen Erhöhung des Antikörpertiters auf den Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff aufbauen.
Abatacept wurde in einer weiteren offenen Studie mit RA-Patienten untersucht, die mit dem saisonalen trivalenten Influenza-Impfstoff geimpft wurden. Nach der Influenza-Impfung konnten 73 der 119 mit Abatacept behandelten Patienten, die vor der Impfung keine Schutz-bietenden Antikörper-Spiegel aufwiesen, eine adäquate Immunantwort von mindestens einer 4-fachen Erhöhung des Antikörpertiters auf den trivalenten Influenza-Impfstoff aufbauen.

Schwangerschaft


Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Abatacept bei Schwangeren vor. In präklinischen Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden bei Dosierungen von bis zum 29-fachen der Humandosis von 10 mg/kg basierend auf der AUC keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden bei Dosen, die bezogen auf die AUC um das 11-fache höher waren als eine Humandosis von 10 mg/kg, begrenzte Veränderungen der Immunfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). ORENCIA sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Abatacept aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 14 Wochen nach der letzten Abatacept-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Ein Übertritt über die Plazentaschranke von Abatacept in das Serum des Fötus kann bei Frauen, die während der Schwangerschaft mit Abatacept behandelt wurden, nicht ausgeschlossen werden. Infolgedessen kann ein erhöhtes Infektionsrisiko für den Säugling bestehen. Die Sicherheit einer Impfung mit Lebendvakzinen ist für den Säugling, der in utero mit Abatacept in Kontakt kam, nicht bekannt. Eine Impfung mit Lebendvakzinen der betreffenden Kinder wird bis zu 14 Wochen nach der letzten Behandlung der Mutter mit Abatacept während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Stillzeit
Abatacept wurde in der Muttermilch von Ratten nachgewiesen.
Es ist nicht bekannt, ob Abatacept in die Muttermilch übergeht.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Behandlung mit ORENCIA und bis zu 14 Wochen nach der letzten Abatacept-Dosis unterbrochen werden.
Fertilität
Es wurden keine Studien zu den potenziellen Auswirkungen von Abatacept auf die menschliche Fertilität durchgeführt.
Bei Ratten zeigte Abatacept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit


Aufgrund des Wirkmechanismus ist zu erwarten, dass Abatacept keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Benommenheit und reduzierte Sehschärfe wurden jedoch als häufige bzw. gelegentliche Nebenwirkungen bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden, berichtet. Wenn Patienten solche Symptome an sich beobachten, sollten sie die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Nebenwirkungen


Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei Rheumatoider Arthritis
Abatacept wurde in placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis untersucht (2.653 Patienten mit Abatacept, 1.485 mit Placebo).
In placebokontrollierten klinischen Studien mit Abatacept wurden bei 49,4 % der mit Abatacept behandelten Patienten und bei 45,8 % der mit Placebo behandelten Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) gemeldet. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥ 5 %) bei den mit Abatacept behandelten Patienten waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Infektionen der oberen Atemwege (einschließlich Sinusitis). Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von UAWs abbrachen, lag bei 3,0 % der mit Abatacept behandelten Patienten und 2,0 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
In Tabelle 2 werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien und seit der Markteinführung beobachtet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit sortiert und in die folgenden Kategorien eingeteilt, aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Siehe Tabelle 2



Beschreibung ausgewählter
unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Infektionen
In den placebokontrollierten klinischen Studien wurden bei 22,7 % der mit Abatacept behandelten Patienten und bei 20,5 % der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen gemeldet, die zumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der Behandlung stehen.
Schwerwiegende Infektionen, die zumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der Behandlung stehen, wurden bei 1,5 % der mit Abatacept behandelten Patienten und bei 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet. Die Arten der schwerwiegenden Infektionen waren bei den mit Abatacept behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).
Die Inzidenzrate (95 % CI) für schwerwiegende Infektionen war 3,0 (2,3; 3,8) pro 100 Patientenjahre bei den mit Abatacept behandelten Patienten und 2,3 (1,5; 3,3) pro 100 Patientenjahre bei den mit Placebo behandelten Patienten in den Doppelblindstudien.
In der kumulativen Periode der klinischen Studien bei insgesamt 7.044 Patienten, die mit Abatacept behandelt wurden, lag die Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen in 20.510 Patientenjahren bei 2,4 pro 100 Patientenjahre. Die auf das Jahr umgerechnete Inzidenz blieb stabil.

Malignitäten

Malignome wurden in placebokontrollierten klinischen Studien in 1,2 % (31/2.653) der mit Abatacept behandelten Patienten und bei 0,9 % (14/1.485) der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenzrate für Malignitäten betrug 1,3 (0,9; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten und 1,1 (0,6; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Placebo behandelten Patienten. In der kumulativen Periode der klinischen Studien bei insgesamt 7.044 Patienten, die mit Abatacept behandelt wurden, lag die Inzidenz von Malignomen in 21.011 Patientenjahren (von denen über 1.000 mit Abatacept über 5 Jahre behandelt wurden) bei 1,2 (1,1; 1,4) pro 100 Patientenjahre und die auf das Jahr umgerechneten Inzidenzraten blieben stabil. Die am häufigsten berichtete Malignität in den Placebo kontrollierten Studien war nicht-Melanom-Hautkrebs mit 0,6 (0,3; 1,0) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten, 0,4 (0,1; 0,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Placebo behandelten Patienten und 0,5 (0,4; 0,6) in der kumulativen Periode.
Der am häufigsten berichtete solide Tumor in den Placebo kontrollierten Studien war Lungenkrebs mit 0,17 (0,05; 0,43) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten, 0 für die mit Placebo behandelten Patienten und 0,12 (0,08; 0,17) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode. Der häufigste bösartige hämatologische Tumor war das Lymphom mit 0,04 (0; 0,24) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten, 0 für die mit Placebo behandelten Patienten und 0,06 (0,03; 0,1) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
In Studie IV wurden 37 Patienten mit COPD intravenös mit Abatacept und 17 Patienten mit Placebo behandelt. Bei den COPD-Patienten, die intravenös mit Abatacept behandelt wurden, entwickelten sich häufiger unerwünschte Arzneimittelwirkungen als bei denen, die mit Placebo behandelt wurden (51,4 % im Vergleich zu 47,1 %). Zu Erkrankungen der Atemwege kam es häufiger bei mit Abatacept behandelten Patienten als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (10,8 % im Vergleich zu 5,9 %); dazu zählten eine Verschlimmerung der COPD und Dyspnoe. Der Anteil der COPD-Patienten, bei denen sich eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung entwickelte, war höher bei den mit Abatacept behandelten Patienten als bei denen, die Placebo erhielten (5,4 % im Vergleich zu 0 %). Dazu zählten eine Verschlimmerung der COPD (1 von 37 Patienten [2,7 %]) und Bronchitis (1 von 37 Patienten [2,7 %]).

Autoimmunprozesse
Die Abatacept-Therapie führte im Vergleich zu Placebo nicht zu einer erhöhten Bildung von Autoantikörpern, d. h. antinukleären und Anti-dsDNA-Antikörpern.
Die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen in mit Abatacept behandelten Patienten war während der doppelblinden Phase 8,8 (7,6; 10,1) pro 100 Patientenjahre Exposition und 9,6 (7,9; 11,5) pro 100 Patientenjahre Exposition in den mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz in mit Abatacept behandelten Patienten war 3,8 pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode. Die am häufigsten berichteten Autoimmunerkrankungen abgesehen von der untersuchten Indikation während der kumulativen Periode waren Psoriasis, rheumatoide Knötchen und Sjögren-Syndrom.

Immunogenität bei Erwachsenen, die intravenös mit Abatacept behandelt wurden

Die Bestimmung von Antikörpern gegen das Abatacept-Molekül wurde mit Hilfe von ELISA-Tests bei 3.985 Patienten mit Rheumatoider Arthritis durchgeführt, die bis zu 8 Jahre lang mit Abatacept behandelt wurden. Einhundertsiebenundachtzig von 3.877 (4,8 %) Patienten entwickelten während der Behandlung Anti-Abatacept Antikörper. Bei Patienten, die nach Absetzen von Abatacept (> 42 Tage nach der letzten Dosis) auf Anti-Abatacept Antikörper getestet wurden, waren 103 von 1.888 (5,5 %) seropositiv.
Proben mit nachgewiesener Bindungsaktivität an CTLA-4 wurden auf neutralisierende Antikörper untersucht. Bei zweiundzwanzig von 48 auswertbaren Patienten zeigte sich signifikante neutralisierende Aktivität. Die potenzielle klinische Bedeutung der Bildung von neutralisierenden Antikörpern ist nicht bekannt.
Insgesamt gab es keine offensichtliche Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen. Allerdings war die Anzahl der Patienten, die Antikörper entwickelten, zu begrenzt für eine abschließende Bewertung. Da Untersuchungen der Immunogenität produktspezifisch sind, sind Vergleiche von Antikörper-Raten mit denen von anderen Produkten nicht aussagekräftig.

Immunogenität bei Erwachsenen, die subkutan mit Abatacept behandelt wurden

In Studie SC-1 wurde mittels ELISA die Immunogenität gegen Abatacept nach subkutaner und intravenöser Anwendung verglichen. Während der initialen 6-monatigen Doppelblind-Phase (short-term Periode) war das Gesamtauftreten von Immunogenitätsreaktionen gegen Abatacept 1,1 % (8/725) für die subkutan und 2,3 % (16/710) für die intravenös behandelte Gruppe. Diese Rate deckt sich mit früheren Erfahrungen und es gab keinen Effekt der Immunogenität auf die Pharmakokinetik, die Sicherheit oder die Wirksamkeit.
Die Immunogenität gegen Abatacept nach subkutaner Langzeitgabe wurde mit Hilfe eines neuen Elektrochemoluminiszenz-(ECL-)Tests gemessen. Ein Vergleich von Inzidenzraten, die mittels unterschiedlicher Tests ermittelt wurden, ist nicht möglich, da der ECL-Test so entwickelt wurde, dass er sensibler und toleranter gegen Wirkstoffe ist als der vorher verwendete ELISA-Test. Das kumulative Auftreten von Immunogenitätsreaktionen gegen Abatacept, welche mittels des ECL-Tests mit mindestens einer positiven Probe in der short-term und longterm Periode zusammen ermittelt wurde, war 15,7 % (215/1.369) während der Abatacept-Therapie (mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 48,8 Monaten) und 17,3 % (194/1.121) nach Beendigung der Behandlung (> 21 Tage bis zu 168 Tage nach Gabe der letzten Dosis). Die an die Exposition angepasste Inzidenzrate (ausgedrückt pro 100 Patientenjahre) blieb während der Behandlungsdauer stabil. Übereinstimmend mit früheren Erfahrungen waren die Titer und die Persistenz der Antikörperantworten generell niedrig und stiegen mit fortlaufender Dosierung nicht an (6,8 % der Patienten waren seropositiv an 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungsterminen). Es gab keine offensichtliche Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern einerseits und dem klinischen Ansprechen, von unerwünschten Ereignissen oder Pharmakokinetik andererseits. In Studie SC-III wurden während der 12-monatigen Doppelblind-Phase in Patienten, welche mit Abatacept + MTX behandelt wurden, die selben Immunogenitätsraten beobachtet, wie in Patienten aus der Abatacept-Monotherapie-Gruppe (je 2,9 % (3/103) und 5,0 % (5/101)). Wie in Studie SC-I ergab sich kein Effekt der Immunogenität auf die Sicherheit oder die Wirksamkeit.

Immunogenität und Sicherheit von Abatacept nach Absetzen und Wiederaufnahme der Behandlung
Eine Studie im subkutanen Programm wurde durchgeführt, um die Auswirkung einer Unterbrechung (3 Monate) und einer Wiederaufnahme der subkutanen Behandlung mit Abatacept auf die Immunogenität zu untersuchen. Nach Absetzen der Behandlung mit subkutan verabreichtem Abatacept stimmte die erhöhte Immunogenitätsrate mit der Immunogenitätsrate nach Absetzen der Behandlung mit intravenös verabreichtem Abatacept überein. Nach Wiederaufnahme der Therapie gab es keine injektionsbedingten Reaktionen und keine anderen Sicherheitsbedenken bei Patienten deren Behandlung mit subkutan verabreichtem Abatacept bis zu 3 Monaten unterbrochen wurde verglichen mit Patienten, die durchgehend mit subkutan verabreichtem Abatacept therapiert wurden. Dies war unabhängig davon, ob die Wiederaufnahme der Therapie mit oder ohne Aufsättigungsdosis (Loading-Dose) durchgeführt wurde. Das Sicherheitsprofil im Behandlungsarm, bei dem die Wiederaufnahme der Therapie ohne intravenöse Aufsättigungsdosis durchgeführt wurde, war auch konsistent mit dem Profil in anderen Studien. In Studie SC-III wurden erhöhte Immunogenitätsraten in Patienten sowohl aus der Abatacept + MTX Gruppe als auch der Abatacept-Monotherapie-Gruppe beobachtet, welche in den 6 Monaten nach vollständigem Absetzen der Medikation getestet wurden (je 37,7 % [29/77] und 44,1 % [27/59]), mit generell niedrigtitrigen Antikörper-Antworten. Es wurde kein klinischer Einfluss dieser Antikörper-Antworten festgestellt und es gab keine Sicherheitsbedenken nach der Wiederaufnahme der Abatacept-Therapie.

Reaktionen auf die Injektion bei subkutan mit Abatacept behandelten Erwachsenen
In Studie SC I wurde das Sicherheitsprofil von Abatacept einschließlich Reaktionen an der Injektionsstelle nach subkutaner oder intravenöser Verabreichung verglichen. Das Gesamtauftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle war 2,6 % (19/736) im subkutanen Abatacept-Regime und 2,5 % (18/721) im subkutanen Placebo-Regime (intravenös verabreichtes Abatacept). Alle Reaktionen an der Injektionsstelle wurden als leicht bis moderat beschrieben (Hämatom, Pruritus oder Erythem) und bedingten im Allgemeinen keinen Abbruch der Behandlung. Während der kumulativen Periode der Studie in welcher alle mit Abatacept behandelten Patienten in 7 SC Studien eingeschlossen waren, war die Häufigkeit für Reaktionen an der Einstichstelle 4,6 % (116/2.538) mit einer Inzidenzrate von 1,32 pro 100 Patientenjahren. Seit der Markteinführung wurde von systemischen Reaktionen (z. B. Pruritus, Engegefühl des Halses, Dyspnoe) auf die Injektion von subkutanem ORENCIA berichtet.

Sicherheitshinweis in Bezug auf die pharmakologische Klasse
Abatacept ist der erste selektive Costimulationsmodulator. Informationen zur relativen Sicherheit in einer klinischen Studie im Vergleich zu Infliximab sind in Abschnitt 5.1 zusammengefasst.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils in der Psoriasis-Arthritis
Abatacept wurde in Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in zwei placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (341 Patienten mit Abatacept, 253 Patienten mit Placebo) (siehe Abschnitt 5.1). Während der 24-wöchigen placebokontrollierten Periode der größeren Studie PsA-II war der Anteil Patienten mit unerwünschten Nebenwirkungen ähnlich in der Abatacept- und der Placebo-Behandlungsgruppe (15,5 % bzw. 11,4 %). Keine der unerwünschten Nebenwirkungen trat häufiger als ≥ 2 % während der 24-wöchigen placebokontrollierten Periode in den Behandlungsgruppen auf. Das Gesamtsicherheitsprofil war zwischen den Studien PsA-I und PsA-II vergleichbar und stimmte mit dem Sicherheitsprofil in der Rheumatoiden Arthritis überein (Tabelle 2).

Kinder und Jugendliche
Abatacept wurde bei Patienten mit pJIA in 2 klinischen Studien (laufende pJIA SC-Studie und pJIA IV-Studie) untersucht. Die pJIA SC-Studie schloss 46 Patienten in der Kohorte im Alter von 2 bis 5 Jahren und 173 Patienten in der Kohorte im Alter von 6 bis 17 Jahren ein. Die pJIA IV-Studie umfasste 190 Patienten in der Kohorte im Alter von 6 bis 17 Jahren. Während der initialen 4-monatigen Open-Label Behandlungsperiode war das gesamte Sicherheitsprofil bei diesen 409 pJIA-Patienten ähnlich dem in der RA-Population, mit den folgenden Ausnahmen bei den pJIA-Patienten:
• Häufige Nebenwirkungen: Pyrexie
• Gelegentliche Nebenwirkungen: Hämaturie, Otitis (Media und Externa).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Infektionen
Infektionen waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit pJIA. Die Arten von Infektionen entsprachen denen, die im Allgemeinen bei ambulanten pädiatrischen Patienten beobachtet wurden. Während der initialen 4-monatigen Behandlungsperiode mit intravenös und subkutan angewendetem Abatacept bei 409 Patienten mit pJIA waren die häufigsten Nebenwirkungen Nasopharyngitis (3,7 % Patienten) und Infektionen der oberen Atemwege (2,9 % Patienten). Zwei schwerwiegenden Infektionen (Varizellen und Sepsis) wurden während der 4-monatigen initialen Behandlung mit Abatacept berichtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle
Von den 219 Patienten mit pJIA, die während der initialen 4-monatigen Abatacept-Behandlung mit subkutanem Abatacept behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle 4,6 % (10/219); Schmerzen an der Injektionsstelle und Erytheme an der Injektionsstelle waren die am häufigsten berichteten lokalen Injektionsreaktionen. Es wurden keine systemischen Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.

Immunogenität bei Patienten mit pJIA, die subkutan mit Abatacept behandelt wurden

Antikörper, die gegen das gesamte Abatacept-Molekül oder das CTLA-4 Segment gerichtet waren, wurden durch einen ECL-Assay bei Patienten mit pJIA nach wiederholter Behandlung mit subkutan angewendetem Abatacept bestimmt. Insgesamt zeigten 6,9 % (15/218) der Probanden (Kohorten kombiniert) eine positive Immunogenitätsreaktion im Vergleich zum Ausgangswert während der kumulativen Phase, einschließlich der 4-monatigen Kurzzeitbehandlungsphase, der 20-monatigen Extensionsbehandlungsphase und der 6-monatigen Nachbeobachtungsphase mit Abatacept. In der Altersgruppe der 6 bis 17-Jährigen betrug die Gesamtrate der Seropositivität während des kumulativen Zeitphase einschließlich der Beobachtung nach Abataceptgabe 4,7 % (8/172): 2,3 % (4/172) während der Behandlung und 13,6 % (6/44) nach der Behandlung mit Abatacept (≥ 28 Tage nach der letzten Dosis). In der Altersgruppe der 2 bis 5-Jährigen betrug die Gesamtrate der Seropositivität während des kumulativen Zeitphase einschließlich der Beobachtung nach Abatacept 15.2 % (7/46): 10,9 % (5/46) während der Behandlung und 37,5 % (3/8) nach der Behandling von Abatacept (≥ 28 Tage nach der letzten Dosis). Im Allgemeinen gab es vorübergehend Anti-Abatacept Antikörper mit niedrigem Titer. Das Fehlen von gleichzeitig angewendetem Methotrexat schien nicht mit einem höheren Anteil der Seropositivität assoziiert zu sein. Die Bedeutung der höheren Inzidenz in der Altersgruppe der 2- bis 5-Jährigen ist unbekannt, wenn die Unterschiede in der Menge der Stichproben berücksichtigt werden. Das Vorhandensein von Antikörpern war in keiner der beiden Kohorten mit unerwünschten Reaktionen, noch mit Änderungen der Wirksamkeit oder der Serumkonzentration von Abatacept assoziiert.

Langzeit Extensionsphase
Während der Extensionsphase der pJIA-Studien (20 Monate in der laufenden pJIA-Studie und 5 Jahre in der pJIA-IV-Studie) war das Sicherheitsprofil bei den pJIA-Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit dem bei erwachsenen Patienten vergleichbar. Bei einem Patienten wurde während der Extensionsphase der pJIA IV-Studie Multiple Sklerose diagnostiziert. Eine schwerwiegende Nebenwirkung einer Infektion (Extremitätenabszess) wurde in der Altersgruppe der 2- bis 5-Jährigen während der 20-monatigen Extensionsphase der pJIA SC-Studie berichtet. Langzeitdaten zur Sicherheit in der Altersgruppe der 2- bis 5-Jährigen mit pJIA waren begrenzt, doch die vorhandenen Erkenntnisse zeigten keine neuen Sicherheitsbedenken bei dieser jüngeren pädiatrischen Population. Während des 24-monatigen kumulativen Zeitraums der pJIA SC-Studie (4-monatiger Kurzzeitphase plus 20-monatiger Verlängerungsphase) wurde in der Altersgruppe der 2 bis 5-Jährigen (87,0 %) eine höhere Infektionsrate gemeldet als in der Altersgruppe der 6 bis 17-Jährigen (68,2 %). Dies ist vor allem auf nicht schwerwiegende Infektionen der oberen Atemwege in der Altersgruppe der 2 bis 5-Jährigen zurückzuführen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen am:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Überdosierung


Dosierungen von bis zu 50 mg/kg wurden intravenös ohne eine offensichtliche toxische Wirkung angewendet. Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Selektive Immunsuppressiva,

ATC-Code: L04AA24

Abatacept ist ein Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens-4 (CTLA-4) gebunden an einen modifizierten Fc-Teil des humanen Immunglobulins G1 (IgG1). Abatacept wird durch rekombinante DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen.

Wirkmechanismus
Abatacept moduliert selektiv ein wichtiges costimulatorisches Signal, das für die volle Aktivierung der CD28 exprimierenden T-Lymphozyten benötigt wird. Für die volle Aktivierung von T-Lymphozyten braucht es zwei Signale, die von antigenpräsentierenden Zellen ausgegeben werden: Das Erkennen eines spezifischen Antigens durch einen T-Zell-Rezeptor (Signal 1) und ein zweites, das costimulatorische Signal. Ein wichtiger costimulatorischer Signalweg beinhaltet die Bindung von CD80- und CD86-Molekülen auf der Oberfläche der antigenpräsentierenden Zellen an den CD28-Rezeptor auf den T-Lymphozyten (Signal 2). Abatacept hemmt diesen costimulatorischen Signalweg selektiv, indem es spezifisch an CD80 und CD86 bindet. Studien haben gezeigt, dass Abatacept die Antwort von naiven T-Lymphozyten stärker beeinträchtigt als die von T-Gedächtniszellen.
Im Rahmen von in-vitro-Studien und Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Abatacept die T-Lymphozyten-abhängige Immunantwort und Entzündung moduliert. In vitro schwächt Abatacept die Aktivierung von humanen T-Lymphozyten, messbar als verminderte Proliferation und Zytokin-Produktion. Abatacept verringert die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γ und Interleukin-2 durch T-Lymphozyten.

Pharmakodynamische Wirkungen

Unter Abatacept kam es zu einer dosisabhängigen Reduktion der Serumspiegel von löslichem Interleukin-2-Rezeptor (einem Marker für die T-Lymphozyten-Aktivierung), von Serum-Interleukin-6 (einem Produkt von aktivierten synovialen Makrophagen und fibroblastenähnlichen Synoviozyten bei der Rheumatoiden Arthritis), von Rheumafaktor (einem durch Plasmazellen gebildeten Autoantikörper) und von C-reaktivem Protein (einem akute-Phase-Reaktanten bei Entzündungen). Darüber hinaus verringerten sich die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinase-3, die Knorpelabbau und Gewebeveränderungen verursacht. Ebenfalls wurden verringerte Serumspiegel von TNFα beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen mit Rheumatoider Arthritis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenös angewendetem Abatacept wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis untersucht, die gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. In den Studien I, II, III, V und VI mussten die Patienten bei der Randomisierung mindestens 12 druckschmerzhafte und 10 geschwollene Gelenke aufweisen. Bei Studie IV war keine bestimmte Anzahl an druckschmerzhaften oder geschwollenen Gelenken vorgegeben.
Studie SC-I war eine randomisierte, doppelblinde, Double-Dummy, auf Nicht-Unterlegenheit angelegte Studie, in welcher die Patienten nach Körpergewicht (< 60 kg, 60 bis 100 kg, > 100 kg) stratifiziert waren. Die Studie verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan und intravenös verabreichtem Abatacept bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis, die zusätzlich Methotrexat (MTX) erhielten und die unzureichend auf MTX (MTX-IR) angesprochen hatten.
In den Studien I, II und V wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept im Vergleich zu Placebo bei Patienten beurteilt, die auf Methotrexat unzureichend ansprachen und weiterhin ihre stabile Dosis Methotrexat erhielten. In Studie V wurden zusätzlich die Sicherheit und die Wirksamkeit von Abatacept oder Infliximab im Vergleich zu Placebo untersucht. In Studie III wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von Abatacept bei Patienten beurteilt, die unzureichend auf einen TNF-Antagonisten ansprachen, wobei der TNF-Antagonist vor der Randomisierung abgesetzt wurde; andere DMARDs waren zugelassen. In Studie IV wurde in erster Linie die Sicherheit bei Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis beurteilt, bei denen trotz einer aktuellen Behandlung mit DMARDs und/oder Biologika eine zusätzliche Intervention erforderlich war; alle zum Zeitpunkt des Studieneintritts angewendeten DMARDs/Biologika wurden weiterhin gegeben. In Studie VI wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept an Methotrexat-naiven, Rheumafaktor (RF)- und/oder antizyklischen Citrullin-Peptid 2 (Anti-CCP2)-positiven Patienten untersucht. Diese Patienten hatten eine frühzeitige, erosive Rheumatoide Arthritis (≤ 2 Jahre Krankheitsdauer) und erhielten randomisiert Abatacept und Methotrexat oder Methotrexat und Placebo. Das Ziel in Studie SC-I war der Nachweis der Nichtunterlegenheit in der Wirksamkeit und der Vergleichbarkeit in der Sicherheit von subkutan verabreichtem Abatacept im Vergleich zu intravenös verabreichtem Abatacept bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit MTX angesprochen hatten. In Studie SC-II wurden die relative Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept und Adalimumab untersucht, die beide subkutan verabreicht wurden, ohne intravenöse Aufsättigungsdosis (Loading-Dose) und mit MTX als Begleitmedikation bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver Rheumatoider Arthritis und einem nicht ausreichendem Ansprechen auf eine vorangegangene Behandlung mit MTX. In Studie SC-III wurde Abatacept subkutan in Kombination mit Methotrexat (MTX) oder als Abatacept-Monotherapie untersucht und mit einer MTX-Monotherapie im Hinblick auf die Induktion der Remission nach 12-monatiger Therapie und die mögliche Erhaltung einer medikationsfreien Remission nach dem vollständigen Absetzen der Arzneimittel verglichen. Bei den Patienten handelte es sich um erwachsene MTX-naive Patienten mit hochaktiver, früher Rheumatoider Arthritis (mittlerer DAS28-CRP von 5,4, mittlere Symptomdauer weniger als 6,7 Monate) und schlechten Prognosefaktoren für eine schnell fortschreitende Erkrankung (z. B. Antikörper gegen citrullinierte Proteine [ACPA+], gemessen durch den Anti-CCP2-Assay, und/oder RF+ und Gelenkerosionen zu Studienbeginn). Die Patienten der Studie I erhielten randomisiert 12 Monate lang entweder 2 mg/kg Abatacept oder 10 mg/kg Abatacept, oder Placebo. Die Patienten der Studien II, III, IV und VI erhielten randomisiert über 12 Monate (Studien II, IV und VI) oder 6 Monate (Studie III) eine feste Dosis von etwa 10 mg/kg Abatacept, oder Placebo. Die Abatacept-Dosis betrug 500 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg, 750 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von 60 bis 100 kg, und 1.000 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg. In Studie SC-I wurde den Patienten nach einer intravenösen Abatacept Loading-Dose wöchentlich subkutanes Abatacept gegeben.
Die Patienten erhielten im Studienverlauf weiter die Dosis MTX, die sie am Tag der Randomisierung erhalten hatten. Die Patienten der Studie V erhielten 6 Monate lang randomisiert entweder genau diese stabile Dosis Abatacept oder 3 mg/ kg Infliximab, oder Placebo. Studie V wurde nur mit der Abatacept- und der Infliximab-Gruppe noch 6 Monate lang weitergeführt.
In den Studien I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II und SC-III wurden 339, 638, 389, 1.441, 431, 509, 1.371, 646 und 351 erwachsene Patienten untersucht.

Klinisches Ansprechen
ACR-Response
Der prozentuale Anteil der mit Abatacept behandelten Patienten, die eine ACR20-, ACR50- oder ACR70-Response in Studie II (Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat), Studie III (Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Antagonisten), Studie VI (Methotrexat-naive Patienten) und Studie SC-I (subkutane Injektion) erreichten, ist in Tabelle 3 dargestellt.



Bei den mit Abatacept behandelten Patienten wurde in den Studien II und III nach der ersten Dosis (Tag 15) eine statistisch signifikante Verbesserung der ACR20-Response im Vergleich zu Placebo beobachtet und diese Verbesserung blieb über den Verlauf der Studien hinweg signifikant. In Studie VI wurde nach 29 Tagen eine statistisch signifikante Verbesserung der ACR20-Response bei mit Abatacept und Methotrexat behandelten Patienten gegenüber mit Methotrexat und Placebo behandelten Patienten beobachtet und während der Studiendauer beibehalten. In Studie II entwickelten 43 % der Patienten, bei denen nach 6 Monaten keine ACR20-Response erreicht worden war, nach 12 Monaten eine ACR20-Response. In Studie SC-1 war das subkutane Abatacept (SC)-Regime dem intravenösen Abatacept (IV)-Regime in Bezug auf die ACR 20-Response nach 6 Monaten Behandlung nicht unterlegen. Patienten, die Abatacept subkutan erhielten, erreichten auch ACR 50 und ACR 70-Ansprechraten, die denen der Patienten im intravenösen Abatacept-Regime ähnlich waren.
Es war kein Unterschied im klinischen Ansprechen zwischen dem subkutanen und intravenösen Abatacept-Regime über alle 3 Gewichtsklassen feststellbar. In Studie SC-1 betrugen die ACR 20-Ansprechraten am Tag 169 für das subkutane bzw. intravenöse Abatacept-Regime 78,3 % (472/603 SC) bzw. 76,0 % (456/600 IV) bei Patienten < 65 Jahren und 61,1 % (55/90 SC) bzw. 74,4 % (58/78 IV) bei Patienten ≥ 65 Jahren.
In der offenen Fortsetzung der Studien I, II, III, VI und SC-I wurde eine dauerhafte und anhaltende ACR20-, ACR50- und ACR70-Response über 7 Jahre, 5 Jahre, 5 Jahre, 2 Jahre bzw. 5 Jahre der Abatacept-Therapie beobachtet. In Studie I hatten nach 7 Jahren 43 Patienten eine ACR-Response mit 72 % ACR20-, 58 % ACR50- und 44 % ACR70-Response. In Studie II wurde eine ACR-Response nach 5 Jahren bei 270 Patienten ermittelt, mit 84 % ACR20-, 61 % ACR50- und 40 % ACR70-Response. In Studie III wurde eine ACR-Response nach 5 Jahren bei 91 Patienten ermittelt, mit 74 % ACR20-, 51 % ACR50- und 23 % ACR70-Response. In Studie VI wurde eine ACR-Response nach 2 Jahren bei 232 Patienten erreicht mit 85 % ACR20-, 74 % ACR50und 54 % ACR70-Response. In Studie SC-I wurde eine ACR-Response nach 5 Jahren ermittelt, mit 85 % (356/421) ACR20-Response, 66 % (277/423) ACR50-Response und 45 % (191/425) ACR70-Response. Bei anderen klinischen Kriterien zur Beurteilung der Krankheitsaktivität der Rheumatoiden Arthritis, die nicht in den ACR-Kriterien enthalten sind, z. B. Morgensteifigkeit wurden größere Verbesserungen mit Abatacept als mit Placebo beobachtet.

DAS28-Response

Die Krankheitsaktivität wurde außerdem mit dem Disease Activity Score 28 beurteilt. In den Studien II, III, V und VI wurde eine signifikante Verbesserung des DAS28 im Vergleich zu Placebo oder der Vergleichssubstanz beobachtet.
In Studie VI, in welche ausschließlich Erwachsene eingeschlossen worden sind, erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten in der Abatacept und Methotrexat Gruppe (41 %) eine DAS28 (CRP)-definierte Remission (Score < 2,6) gegenüber der Methotrexat und Placebo Gruppe (23 %) nach Jahr 1. Das Ansprechen nach Jahr 1 in der Abatacept Gruppe wurde in Jahr 2 beibehalten.

Studie V: Abatacept oder Infliximab versus Placebo

Eine randomisierte, doppelblinde Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Abatacept oder Infliximab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat zu beurteilen (Studie V). Der primäre Zielparameter war die mittlere Veränderung der Krankheitsaktivität bei den mit Abatacept behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten nach 6 Monaten, mit einer anschließenden doppelblinden Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept und Infliximab nach 12 Monaten. Im placebokontrollierten Teil der Studie
wurde nach sechs Monaten eine größere Verbesserung (p < 0,001) im DAS28 mit Abatacept und mit Infliximab als mit Placebo festgestellt; die Ergebnisse der Abatacept- und der Infliximab-Gruppe waren vergleichbar. Die ACR-Response-Raten in Studie V waren konsistent mit dem DAS28-Index. Eine weitere Verbesserung wurde nach 12 Monaten mit Abatacept beobachtet. Nach 6 Monaten waren bei 48,1 % (75) der Patienten in der Abatacept-Gruppe, bei 52,1 % (86) in der Infliximab-Gruppe und bei 51,8 % (57) in der Placebo-Gruppe Infektionen als Nebenwirkungen aufgetreten. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen betrug 1,3 % (2) in der Abatacept-Gruppe, 4,2 % (7) in der Infliximab-Gruppe und 2,7 % (3) in der Placebo-Gruppe. Nach 12 Monaten lag die Rate der Infektionen bei 59,6 % (93) in der Abatacept-Gruppe und bei 68,5 % (113) in der Infliximab-Gruppe und die Rate der schwerwiegenden Infektionen bei 1,9 % (3) in der Abatacept-Gruppe und 8,5 % (14) in der Infliximab-Gruppe. Die offene Phase der Studie ermöglichte eine Beurteilung der Fähigkeit von Abatacept, die Wirksamkeit beizubehalten bei Patienten, die ursprünglich auf Abatacept randomisiert wurden und der Wirksamkeit bei denjenigen Patienten, die nach einer Behandlung mit Infliximab auf Abatacept umgestellt wurden. Die Verringerung vom Ausgangswert beim mittleren DAS28 Score bei Tag 365 (– 3,06) wurde bis Tag 729 (– 3,34) bei den Patienten beibehalten, die mit Abatacept weiterbehandelt wurden. Bei den Patienten, die zuerst Infliximab erhielten und dann auf Abatacept umgestellt wurden, war die Verringerung im mittleren DAS28 Score vom Ausgangswert 3,29 bei Tag 729 und 2,48 bei Tag 365.

Studie SC-II: Abatacept versus Adalimumab

Eine randomisierte, einfach verblindete (Prüfarzt) Nicht-Unterlegenheitsstudie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von 1-mal wöchentlich subkutan (SC) verabreichtem Abatacept – ohne intravenöse (IV) Aufsättigungsdosis (Loading-Dose) – mit einer alle zwei Wochen subkutan verabreichtem Adalimumab-Gabe zu vergleichen, jeweils mit MTX als Begleitmedikation, bei Patienten mit einem nicht ausreichendem Ansprechen auf eine vorangegangene Behandlung mit MTX (Studie SC-II). Der primäre Endpunkt zeigte die Nicht-Unterlegenheit (vordefinierte Grenze von 12 %) der ACR20-Response nach 12 Monaten Behandlung, 64,8 % (206/318) für die Abatacept SC-Gruppe und 63,4 % (208/328) für die Adalimumab SC-Gruppe; der Unterschied zwischen den Studienarmen der Behandlungen betrug 1,8 % [95 % Konfidenzintervall (confidence interval, CI): – 5,6; 9,2]. Die Ansprechraten waren über die gesamten 24-Monate vergleichbar. Die entsprechenden Werte für den ACR 20 nach 24 Monaten Behandlung betrugen 59,7 % (190/318) für die Abatacept SC-Gruppe und 60,1 % (197/328) für die Adalimumab SC-Gruppe. Die entsprechenden Werte für ACR 50 und ACR 70 nach 12 Monaten und 24 Monaten waren konsistent und für Abatacept und Adalimumab vergleichbar. Die angepassten mittleren Änderungen (Standardfehler, engl. standard error; SE) vom DAS28-CRP Ausgangswert waren nach 24 Monaten – 2,35 (SE 0,08) [95 % CI:– 2,51; – 2,19] und -2,33 (SE 0,08) [95 % CI:– 2,50; – 2,17] in der Abatacept SC-Gruppe und in der Adalimumab SC-Gruppe, mit vergleichbarer Veränderung über die Zeit. Nach 24 Monaten, erreichten 50,6 % (127/251) [95 % CI: 44,4; 56,8] der Patienten in der Abatacept-Gruppe und 53,3 % (130/244) [95 % CI: 47,0; 59,5] der Patienten in der Adalimumab-Gruppe einen DAS 28 < 2,6. Die Verbesserung vom Ausgangswert, gemessen anhand der Ergebnisse des HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) nach 24 Monaten und über die Zeit war vergleichbar zwischen Abatacept SC und Adalimumab SC.
Die Beurteilung von Sicherheit und strukturellen Schäden wurde nach einem und nach zwei Jahren vorgenommen. Das Gesamt-Sicherheitsprofil in Hinblick auf unerwünschte Ereignisse war über den Zeitraum von 24 Monaten in beiden Gruppen vergleichbar. Nach 24 Monaten wurde von unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei 41,5 % (132/318) der mit Abatacept behandelten Patienten und bei 50 % (164/328) der mit Adalimumab behandelten Patienten berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden von 3,5 % (11/318) und 6,1 % (20/328) der jeweiligen Gruppe gemeldet. 20,8 % (66/318) der Abatacept-Patienten und 25,3 % (83/328) der Adalimumab-Patienten haben die Studie vor Monat 24 beendet. In der Studie SC-II wurde in 3,8 % (12/318) der wöchentlich mit Abatacept SC behandelten Patienten von schwerwiegenden Infektionen berichtet, wovon keine zum Abbruch der Studie führte, und bei 5,8 % (19/328) der Patienten, die alle zwei Wochen mit Adalimumab behandelt wurden, was in 9 Fällen zum Abbruch der Studie während der 24-Monats-Periode führte. Die Häufigkeit des Auftretens von Reaktionen an der Injektionsstelle betrug 3,8 % (12/318) und 9,1 % (30/328) nach 12 Monaten (p = 0.006) und 4,1 % (13/318) und 10,4 % (34/328) nach 24 Monaten jeweils für Abatacept SC und Adalimumab SC. Über den Studien-Zeitraum von zwei Jahren berichteten 3,8 % (12/318) und 1,5 % (5/328) von den jeweils mit Abatacept SC und Adalimumab SC behandelten Patienten von leichten bis mäßig schweren Autoimmunerkrankungen (z. B. Psoriasis, Raynaud Syndrom, Erythema nodosum).

Studie SC-III: Induktion der Remission in Methotrexat-naiven RA-Patienten
Eine randomisierte und doppel-blinde Studie untersuchte Abatacept SC in Kombination mit Methotrexat (Abatacept + MTX), Abatacept SC-Monotherapie oder Methotrexat-Monotherapie (MTX-Gruppe) im Hinblick auf die Induktion der Remission nach 12-monatiger Therapie und die Erhaltung einer medikationsfreien Remission nach dem vollständigen Absetzen der Arzneimittel, in erwachsenen MTX-naiven Patienten mit hochaktiver, früher Rheumatoider Arthritis und schlechten Prognosefaktoren. Das vollständige Absetzen der Arzneimittel hatte in der Mehrheit der Patienten in allen drei Behandlungsarmen (Abatacept mit Methotrexat, Abatacept allein oder Methotrexat allein) einen Verlust der Remission zur Folge (Wiederauftreten der Krankheitsaktivität) (Tabelle 4).



In der SC-III-Studie war das Sicherheitsprofil aller drei Behandlungsgruppen insgesamt vergleichbar (Abatacept + MTX, Abatacept-Monotherapie, MTX-Gruppe). Während der 12-monatigen Behandlungsperiode wurden in der jeweiligen Behandlungsgruppe in 44,5 % (53/119), 41,4 % (48/116) und 44,0 % (51/116) der Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemeldet und in 2,5 % (3/119), 2,6 % (3/116) und 0,9 % (1/116) der Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemeldet. Schwerwiegende Infektionen wurden in 0,8 % (1/119), 3,4 % (4/116) und 0 % (0/116) der Patienten gemeldet.

Radiologische Untersuchungen
Die strukturelle Gelenkschädigung wurde in den Studien II, VI und SC-II radiologisch über einen Zeitraum von zwei Jahren beurteilt. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung des von Genant modifizierten TSS (Total-Sharp-Score) und seiner Komponenten „Ausmaß der Erosionen“ und „Ausmaß der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)“ ermittelt.
In Studie II war der mediane TSS zu Studienbeginn 31,7 bei den mit Abatacept behandelten Patienten und 33,4 bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Kombination Abatacept/Methotrexat verhinderte die Progression struktureller Schäden im Vergleich zu Placebo/Methotrexat nach 12-monatiger Behandlung (siehe Tabelle 5).



Die Progressionsrate struktureller Schäden in Jahr 2 war bei den Patienten, die randomisiert Abatacept erhalten hatten, signifikant geringer als die in Jahr 1 (p < 0,0001). Patienten, die nach einem Jahr Behandlung in der doppelblinden Phase in die Langzeitverlängerung aufgenommen wurden, wurden alle mit Abatacept behandelt und die radiologische Progression wurde bis zum Jahr 5 untersucht. Die Daten wurden in einer „as-observed“-Auswertung analysiert unter Verwendung der mittleren Änderung beim Gesamt-Score der Untersuchung aus dem Vorjahr. Die mittlere Änderung war 0,41 und 0,74 von Jahr 1 zu Jahr 2 (n = 290, 130), 0,37 und 0,68 von Jahr 2 zu Jahr 3 (n = 293, 130), 0,34 und 0,43 von Jahr 3 zu Jahr 4 (n = 290, 128) und die Änderung war 0,26 und 0,29 (n = 233, 114) von Jahr 4 zu Jahr 5 für Patienten, die ursprünglich auf Abatacept plus MTX bzw. Placebo plus MTX randomisiert wurden. In Studie VI war die mittlere Änderung des TSS nach 12 Monaten signifikant niedriger bei Patienten die mit Abatacept und Methotrexat behandelt wurden im Vergleich zu denen, die mit Methotrexat und Placebo behandelt wurden. Nach 12 Monaten hatten 61 % (148/242) der Patienten, die mit Abatacept und Methotrexat behandelt wurden und 53 % (128/242) der Patienten, die mit Methotrexat und Placebo behandelt wurden, keine Progression (TSS ≤ 0). Die radiologische Progression war geringer bei Patienten, die kontinuierlich mit Abatacept und Methotrexat behandelt wurden (über 24 Monate), verglichen mit Patienten, die zuerst Methotrexat und Placebo (über 12 Monate) erhielten und danach für die nächsten 12 Monate auf Abatacept und Methotrexat umgestellt wurden. Unter den Patienten, die in die offene 12-monatige Phase aufgenommen wurden, hatten 59 % (125/213) der Patienten, die kontinuierlich mit Abatacept und Methotrexat behandelt wurden und 48 % (92/192) der Patienten die zuerst Methotrexat erhielten und dann auf die Kombination mit Abatacept umgestellt wurden, keine Progression.
In Studie SC-II wurden strukturelle Gelenkschädigungen radiologisch untersucht und formuliert als Änderung des von van der Heijde modifizierten Total Sharp Score (mTSS) und seiner Komponenten vom Ausgangswert. In beiden Behandlungs-Gruppen wurden bis zu 24 Monate vergleichbare Hemmungen (mTSS [Mittelwert ± Standardabweichung] = 0,89 ± 4,13 im Vergleich zu 1,13 ± 8,66), Erosionsscore (0,41 ± 2,57 im Vergleich zu 0,41 ± 5,04), und Gelenkspaltverschmälerungsscore (0,48 ± 2,18 im Vergleich zu 0,72 ± 3,81)) für die Abatacept-Gruppe (n = 257) und die Adalimumab-Gruppe (n = 260) beobachtet.
In Studie SC-III wurde eine strukturelle Gelenkschädigung mittels Magnet-Resonanz-Imaging (MRI) untersucht. Die Abatacept + MTX Gruppe zeigte ein geringeres Fortschreiten der strukturellen Gelenkschädigung im Vergleich zur MTX-Gruppe wie anhand des mittleren Unterschieds zwischen den Behandlungsarmen von Abatacept + MTX Gruppe versus MTX-Gruppe beschrieben (Tabelle 6).



Auswirkungen auf körperliche Funktionsfähigkeit
Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit wurde anhand eines Fragebogens zur Bewertung des Gesundheitsstatus [Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)] in den Studien II, III, IV, V und VI und eines modifizierten HAQ-DI in Studie I ermittelt. In der Studie SC-I war die Verbesserung vom Ausgangswert (gemessen mit HAQ-DI) nach 6 Monaten und über die Zeit vergleichbar zwischen dem subkutanen und dem intravenösen Abatacept-Regime. Die Ergebnisse aus den Studien II, III und VI sind in Tabelle 7 dargestellt.



In der Studie II hielt bei 88 % der Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung in Monat 12 die Wirkung in Monat 18 und bei 85 % auch in Monat 24 an. Während der offenen Phasen der Studien I, II, III und VI blieb die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit über 7 Jahre, 5 Jahre, 5 Jahre bzw. 2 Jahre bestehen. In Studie SC-III war in Monat 12 der Anteil an Patienten mit einer HAQ-Response, welcher als Maßstab für eine klinisch bedeutsame Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (Reduktion des HAQ-D1-Score im Vergleich zu Studienbeginn von ≥ 0,3) dient, in der Abatacept + MTX Gruppe größer im Vergleich zu der MTX-Gruppe (65,5 % im Vergleich zu 44,0 %; Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vs. MTX-Gruppe 21,6 % [95 % CI:8,3; 34,9]).

Gesundheitszustand und Lebensqualität
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des SF-36-Fragebogens nach 6 Monaten in den Studien I, II und III und nach 12 Monaten in den Studien I und II bewertet. In diesen Studien wurde in der Abatacept-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe in allen 8 Domänen des SF-36 (4 physische Domänen: körperliche Funktion, körperliche Rollenerfüllung, Schmerz, allgemeine Gesundheitswahrnehmung und 4 mentale Domänen: Vitalität, soziale Funktion, emotionale Rollenerfüllung, psychisches Wohlbefinden) sowie in der Zusammenfassung der physischen Domänen (Physical Component Summary (PCS)) und in der Zusammenfassung der mentalen Domänen (Mental Component Summary (MCS)) eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung festgestellt. In Studie VI wurde nach 12 Monaten in der Abatacept und Methotrexat Gruppe eine Verbesserung sowohl bei PCS und MCS beobachtet und über 2 Jahre aufrechterhalten.

Studie VII: Sicherheit von Abatacept bei Patienten mit oder ohne Auswaschphase der vorherigen Therapie mit TNF-blockierendem Wirkstoff
Eine Studie mit offen verabreichtem intravenös gegebenem Abatacept und einer Begleitmedikation mit traditionellen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika wurde bei Patienten mit aktiver RA durchgeführt, die unzureichend auf die vorherige (Auswaschphase über mindestens 2 Monate; n = 449) oder aktuelle (keine Auswaschphase; n = 597) Therapie mit TNF-Antagonisten (Studie VII) ansprachen. Der primäre Zielparameter, das Auftreten von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen während der 6-monatigen Behandlung wie auch die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen war ähnlich zwischen denen, die bei Studienbeginn bereits mit TNF-Antagonisten behandelt worden waren oder aktuell noch behandelt wurden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen mit Psoriasis-Arthritis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept wurde in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (Studie PsA-I und Studie PsA-II) mit erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren und älter untersucht. Die Patienten hatten eine aktive PsA (≥ 3 geschwollene Gelenke und ≥ 3 druckschmerzhafte Gelenke) trotz vorangegangener DMARD-Therapie und sie hatten eine kennzeichnende psoriatische Hautläsion von mindestens 2 cm Durchmesser.
In Studie PsA-I erhielten 170 Patienten Placebo oder Abatacept intravenös an den Tagen 1, 15, 29 und dann alle 28 Tage doppeltblind über 24 Wochen gefolgt von open-label Abatacept 10 mg/kg intravenous alle 28 Tage. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Placebo oder Abatacept 3 mg/kg, 10 mg/kg oder zwei Dosen von je 30 mg/kg gefolgt von 10 mg/kg, für 24 Wochen ohne frühzeitigen Ausstieg, gefolgt von open label Abatacept 10 mg/kg intravenös jeden Monat. Den Patienten war es erlaubt während der Studie stabile Dosen von Methotrexat, niedrig dosierten Kortikosteroiden (äquivalent zu ≤ 10 mg Prednison) und/ oder NSAIDs als Begleitmedikation zu erhalten.
In Studie PsA-II wurden 424 Patienten 1 : 1 randomisiert um doppeltblind wöchentliche Dosen subkutanes Placebo oder Abatacept 125 mg ohne Aufsättigungsdosis (Loading-Dose) für 24 Wochen zu erhalten, gefolgt von open-label Abatacept 125 mg subkutan wöchentlich. Den Patienten war es erlaubt während der Studie stabile Dosen von Methotrexat, Sulfasalazin, Leflunomid, Hydroxychloroquin, niedrig dosierten Kortikosteroiden (äquivalent zu ≤ 10 mg Prednison) und/oder NSAIDs als Begleitmedikation zu erhalten. Patienten welche zu Woche 16 keine mindestens 20%ige Verbesserung in der Anzahl ihrer geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke im Vergleich zu Studienbeginn erreichten, wurden auf open-label Abatacept, wöchentlich 125 mg SC umgestellt.
Der primäre Endpunkt für beide Studien, PsA-I und PsA-II, war der Anteil an Patienten, welcher eine ACR 20-Response nach 24 Wochen erreichte (Tag 169).

Klinisches Ansprechen
Anzeichen und Symptome
Der Prozentsatz an Patienten der eine ACR 20-, 50-, oder 70-Response mit der empfohlenen Abatacept-Dosis in den Studien PsA-I (10 mg/kg intravenös) und PsA-II (125 mg subkutan) erreichte, wird in Tabelle 8 präsentiert.



Ein signifikant höherer Anteil an Patienten erreichte eine ACR 20-Response nach der Behandlung mit 10 mg/kg Abatacept intravenös in PsA-I oder mit 125 mg Abatacept subkutan in PsA-II in Woche 24 im Vergleich zu Placebo in der gesamten Studienpopulation. Unabhängig von der Vorbehandlung mit TNF-Inhibitoren wurden mit Abatacept in beiden Studien höhere ACR 20-Responses verglichen mit Placebo beobachtet. In der kleineren PsA-I-Studie betrugen die ACR 20-Responses mit Abatacept 10 mg/kg intravenös vs. Placebo in TNF-Inhibitor-naiven Patienten 55,6 % vs. 20,0 %, und in TNF-Inhibitor-vorbehandelten Patienten 30,8 % vs. 16,7 %. In Studie PsA-II betrugen die ACR 20-Responses mit Abatacept 125 mg subkutan vs. Placebo in TNF-Inhibitor-naiven Patienten 44,0 % vs. 22,2 % (Schätzung der Differenz [95 % CI] 21,9 [8,3; 35,6]) und in TNF-Inhibitor-vorbehandelten Patienten 36,4 % vs. 22,3 % (Schätzung der Differenz [95% CI] 14,0 [3,3; 24,8]). Höhere ACR 20-Responses wurden in Studie PsA-II mit Abatacept 125 mg subkutan im Vergleich zu Placebo unabhängig von einer Begleitmedikation mit nicht biologischen DMARDs beobachtet. Die ACR 20-Responses mit Abatacept 125 mg subkutan vs. Placebo in Patienten die keine nicht-biologischen DMARDs verwendeten, waren je 27,3 % vs. 12,1 %, (Schätzung der Differenz [95 % CI] 15,15 [1,83; 28,47]) und in Patienten welche nicht-biologische DMARDs verwendeten betrugen sie je 44,9 % vs. 26,9 %, (Schätzung der Differenz [95 % CI] 18,00 [7,20; 28,81]). In den Studien PsA-I und PsA-II blieben die klinischen Ansprechraten bis zu einem Jahr erhalten oder konnten fortwährend verbessert werden.

Strukturelles Ansprechen
In Studie PsA-II war der Anteil an Patienten mit radiologischer Nicht-Progredienz (≤ 0 Veränderung seit Studienbeginn) ermittelt am gesamten PsA-modifizierten SHS anhand Röntgenaufnahmen in Woche 24 unter Abatacept 125 mg subkutan (42,7 %) größer als unter Placebo (32,7 %) (Schätzung der Differenz [95 % CI) 10,0 [1,0; 19,1]).

Ansprechen der physikalischen Funktion
In Studie PsA-I war der Anteil an Patienten mit ≥ 0,30 Rückgang im HAQ-DI Score im Vergleich zu Studienbeginn in Woche 24 45,0 % mit Abatacept intravenös vs. 19,0 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 26,1 [6,8; 45,5]). In Studie PsA-II war der Anteil an Patienten mit wenigstens ≥ 0,35 Rückgang im HAQ-DI im Vergleich zu Studienbeginn 31,0 % mit Abatacept vs. 23,7 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 7,2 [– 1,1; 15,6]). Die Verbesserung der HAQ-DI Scores konnte in beiden PsA-I und PsA-II-Studien, mit fortgeführter Abatacept-Behandlung bis zu einem Jahr erhalten oder verbessert werden. Unter Abatacept-Behandlung wurden während der 24-wöchigen doppelblinden Periode keine signifikanten Veränderungen in den PASI Scores beobachtet. Patienten in beiden PsA-Studien hatten eine leichte bis mäßige Psoriasis mit durchschnittlichen PASI Scores von 8,6 in PsA-I und 4,5 in PsA-II. In Studie PsA-I war der Anteil an Patienten, der eine PASI 50-Response erreichte, 28,6 % mit Abatacept vs. 14,3 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 14,3 [– 15,3; 43,9]) und der Anteil an Patienten der eine PASI 75-Response erreichte betrug 14,3 % mit Abatacept vs. 4,8 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 9,5 [– 13,0; 32,0]). In Studie PsA-II war der Anteil an Patienten, die eine PASI 50-Response erreichten, 26,7 % mit Abatacept vs. 19,6 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 7,3 [– 2,2; 16,7]) und der Anteil an Patienten, der eine PASI 75-Response erreichte betrug 16,4 % mit Abatacept vs. 10,1 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 6,4 [– 1,3; 14,1]).

Kinder und Jugendliche mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis
Subkutan
Die Wirksamkeit von subkutan angewendetem Abatacept bei Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren basiert auf der pharmakokinetischen Exposition und Extrapolation der etablierten Wirksamkeit von intravenös angewendetem Abatacept bei pJIA-Patienten und von subkutan angewendetem Abatacept bei erwachsenen Patienten mit RA und wird durch Daten aus einer laufenden klinischen Studie gestützt. In dieser Studie wurden Kinder und Jugendliche mit mäßig bis stark aktiver pJIA in der Altergruppe der 2 bis 17-Jährigen (46 Patienten in der Altersgruppe der 2 bis 5-Jährigen und 173 Patienten in der Altersgruppe der 6 bis 17-Jährigen) mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit auf mindestens einem DMARD, möglicherweise einschließlich einem Biologika, behandelt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan angewendetem Abatacept wurden in einer einarmigen, unverblindeten Studie mit dem primären Endpunkt der Steady-State-Talkonzentration (cMin) bei 4 Monaten (Kurzzeitperiode) in der Altersgruppe der 6 bis 17-Jährigen untersucht. Die Patienten setzten die Behandlung mit Abatacept in einer laufenden offenen Verlängerungphase fort, die die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit für weitere 20 Monate bewertete.
Zu Studienbeginn wurden 79 % der 219 in die Studie aufgenommenen Patienten mit Methotrexat (mittlere Dosis bei Studieneintritt, 12,3 mg/m) ein2/Woche) behandelt und 21 % der Patienten erhielten eine Abatacept Monotherapie. Von den 219 Patienten, die an der Studie teilnahmen, waren 56 (25,6 %) zuvor mit einer biologischen DMARD-Therapie (einschließlich TNF-Hemmern und Tocilizumab) behandelt worden. Die in der Studie eingeschlossenen Patienten waren im Mittel 10,6 Jahre alt bei einer mittleren Krankheitsdauer von 2,4 Jahren. Sie hatten eine aktive Erkrankung mit einer mittleren Anzahl von 11,8 aktiven Gelenken, im Mittel 10,3 Gelenke mit Bewegungsverlust, und ein mittleres erhöhten C-reaktiven Protein (CRP)-Level von 1,24 mg/dl zu Studienbeginn. Von den 219 behandelten Patienten beendeten 205 die erste Studienphase und 200 traten in die laufende langfristige Verlängerungsphase ein. In der Altersgruppe der 2 bis 5-Jährigen beendeten 39 Patienten (84,8 %) die 2-jährige Studie.. In der Altersgruppe der 6 bis17-Jährigen beendeten 132 Patienten (76,3 %) die 2-jährige Studie. Die Ansprechraten zum Ende der erste Studienphase sind in Tabelle 9 zusammengefasst.



Die ACRP-Reaktionen und der Status inaktive Erkrankung wurden über 2 Jahre hinweg aufrechterhalten.

Intravenös
Kinder und Heranwachsende mit mäßiger bis schwerer aktiver pJIA im Alter von 6 bis 17 Jahren mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem DMARD, zum Teil möglicherweise einschließlich Biologika, wurden aufgenommen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem Abatacept wurde in einer dreiteiligen Studie untersucht. Phase A war eine viermonatige initiale open-label Behandlungsphase, die konzipiert wurde, um eine PedACR30-Response hervorzurufen. Patienten, die mindestens eine PedACR30-Response am Ende von Phase A erreicht hatten, wurden in der doppelblinden Phase (Phase B) über 6 Monate oder bis zu einem pJIA-Schub gemäß der Studiendefinition entweder auf Abatacept oder Placebo randomisiert. Wenn sie nicht aus Gründen der Sicherheit die Therapie abbrechen mussten, wurde allen Patienten, die die Phase B durchlaufen oder während dieser einen Schub hatten, oder die in Phase A nicht auf die Behandlung angesprochen hatten, die Aufnahme in Phase C, der open-label Extensionsphase, angeboten, in der die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit bewertet wurden.
In Phase A erhielten alle Patienten 10 mg/kg Abatacept an den Tagen 1, 15, 29, 57 und 85 und wurden am Tag 113 bewertet. Während der Phase A nahmen 74 % Methotrexat (mittlere Dosis bei Studienbeginn, 13,2 mg/m2/ Woche) ein, daher erhielten 26 % der Patienten Abatacept als Monotherapie in Phase A. Von 190 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, wurden 57 (30 %) zuvor mit einer TNF-Antagonisten-Therapie behandelt.
Ein PedACR30-Ansprechen am Ende von Phase A wurden in der doppelblinden Phase B über 6 Monate oder bis zu einem JIA-Schub entweder auf Abatacept oder Placebo randomisiert.

Ein Schub wurde definiert als:
•≥ 30 % Verschlechterung bei mindestens 3 der 6 pJIA-“core set“-Variablen,
•≥ 30 % Verbesserung bei nicht mehr als 1 der 6 pJIA-“core set“-Variablen.
•≥ 2 cm (möglich bis zu 10 cm) Verschlechterung musste vorhanden sein, wenn die Gesamteinschätzung durch den Arzt oder die Eltern zur Definition eines Schubs verwendet wurde.
•Eine Verschlechterung bei ≥ 2 Gelenken musste gegeben sein, wenn die Anzahl aktiver Gelenke oder der Gelenke mit Bewegungseinschränkung zur Definition der Verschlechterung verwendet wurde.

Die in der Studie eingeschlossenen Patienten waren im Mittel 12,4 Jahre alt bei einer mittleren Krankheitsdauer von 4,4 Jahren.
Sie hatten eine aktive Erkrankung mit einer mittleren aktiven Gelenkanzahl von 16 als Ausgangswert, einer mittleren Anzahl von Gelenken mit Bewegungsverlust von 16, erhöhtem C-reaktivem Proteinspiegel (CRP) (3,2 mg/dl im Mittel) und erhöhter Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) (32 mm/h im Mittel). Ihre pJIA-Subtypen bei Krankheitsbeginn waren: oligoartikulär (16 %), polyartikulär (64 %, wobei 20 % hierbei einen positiven Rheuma-Faktor hatten) und systemisch (20 %).
Von 190 eingeschlossenen Patienten durchliefen 170 die Phase A, 65 % (123/190) erreichten ein PedACR30-Ansprechen, und 122 wurden in Phase B randomisiert. Die Ansprechraten waren in allen der für pJIA untersuchten Subtypen und für Patienten mit oder ohne Anwendung von Methotrexat ähnlich. Von den 133 (70 %) Patienten ohne vorherige TNF-Antagonisten-Therapie erreichten 101 (76 %) mindestens ein PedACR30-Ansprechen; von den 57 Patienten, die mit einer TNF-Antagonisten-Therapie vorbehandelt waren, erreichten 22 (39 %) mindestens eine PedACR30-Response.
Während Phase B war die Zeit bis zum Schub für Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, signifikant kürzer als für diejenigen, die in die Abatacept-Gruppe randomisiert wurden (primärer Endpunkt, p = 0,0002; log-rank test).
Bei signifikant mehr Patienten der Placebo-Gruppe verschlechterte sich die Krankheit während Phase B (33/62; 53 %) vs. Patienten mit einer Abatacept-Erhaltungsdosis (12/60; 20 % Chi-Quadrat p < 0,001). Das
Risiko für einen Schub war für Patienten, die mit Abatacept weiterbehandelt wurden, weniger als ein Drittel des Risikos für Placebo-behandelte Patienten (Risiko-Verhältnis-Abschätzung = 0,31; 95 % CI 0,16, 0,59).
Die meisten in Phase B randomisierten Patienten wurden in Phase C eingeschlossen (58/60 der Abatacept-Gruppe in Phase B;59/62 der Placebo-Gruppe in Phase B wie auch 36 der 47 Non-Responder aus Phase A (n = 153 Patienten insgesamt).
Die Ansprechraten zum Ende von Phase A, zum Ende von Phase B und nach 5 Jahren Exposition in Phase C sind in Tabelle 10 zusammengefasst.



Phase C umfasste am Tag 1.765 33 der 58 Abatacept-Patienten aus Phase B, 30 der 59 Placebo-Patienten aus Phase B und 13 der 36 Non-Responder aus Phase A. Die mittlere Behandlungsdauer mit Abatacept in Phase C war 1.815 Tage (im Bereich zwischen 57 – 2.415 Tagen; fast 61 Monate). Einhundertundzwei (67 %) Patienten hatten mindestens 1.080 Tage (~ 36 Monate) eine Behandlung mit Abatacept in Phase C erhalten. Alle Patienten hatten eine vorherige open-label Behandlung mit Abatacept über mindestens 4 Monate in Phase A erhalten.

Pharmakokinetik


Rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen
Das geometrische Mittel (90 % Konfidenzintervall) für die Abschätzung der relativen Bioverfügbarkeit (subkutan vs. intravenös) beträgt 78,6 % (64,7 %, 95,6 %). Im Steady State nach 85 Tagen betrug Cmin im Mittel 32,5 μg/ml (Spanne 6,6 bis 113,8 μg/ml) und Cmax 48,1 μg/ml (Spanne 9,8 bis 132,4 μg/ml). Die mittleren Schätzwerte für die systemische Clearance (0,28 ml/h/kg), Verteilungsvolumen (0,11 l/kg) und terminale Halbwertszeit (14,3 Tage) waren vergleichbar zwischen der subkutanen und der intravenösen Anwendung.
Es wurde eine Studie durchgeführt, um den Einfluss einer Abatacept Monotherapie auf die Immunogenität nach einer subkutanen Anwendung ohne intravenöse Loading-Dose zu untersuchen. Wenn keine intravenöse Loading-Dose gegeben wurde, wurde die mittlere Trough-Konzentration (12,6 μg/ml) nach 2 Wochen Therapie erreicht. Die Wirksamkeit über die Zeit in dieser Studie schien vergleichbar zu sein, mit der Wirksamkeit, die in Studien mit intravenöser Loading-Dose beobachtet wurde. Der Einfluss der fehlenden intravenösen Loading-Dose auf den Wirkeintritt wurde jedoch nicht systematisch untersucht.
Analog den Daten zu intravenös verabreichtem Abatacept, zeigten populationspharmakokinetische Untersuchungen bei subkutaner Anwendung eine Tendenz zu einer höheren Abatacept-Clearance mit steigendem Körpergewicht. Alter und Geschlecht (nach Korrektur für Körpergewicht) hatten keine Auswirkungen auf die apparente Clearance. Gleichzeitig gegebenes MTX, NSARs, Kortikosteroide und TNF-Antagonisten zeigten keinen Einfluss auf die apparente Abatacept-Clearance.

Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen
In Studie PsA-I wurden Patienten randomisiert auf intravenös Placebo oder Abatacept 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) oder zwei Dosen von je 30 mg/kg gefolgt von 10 mg/kg (30/10 mg/ kg) an den Tagen 1, 15, 29 und dann alle 28 Tage. In dieser Studie waren die Steady-State Konzentrationen von Abatacept abhängig von der Dosis. Das geometrische Mittel (CV%) von Cmin zu Tag 169 betrug 7,8 μg/ml (56,3 %) für die 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8 %) für die 10/10 mg/kg und 26,6 μg/ml (39,0 %) für die 30/10 mg/kg Regime.
In Studie PsA-II wurde nach wöchentlichen subkutanen Gaben von 125 mg Abatacept ein Steady-State von Abatacept am Tag 57 erreicht mit einem geometrischen Mittelwert (CV%) des Cmin von 22,3 (54,2 %) bis 25,6 (47,7 %) μg/ml zwischen Tag 57 bis Tag 169.
Übereinstimmend mit den Beobachtungen bei RA-Patienten zeigten die pharmakokinetischen Populationsanalysen für Abatacept in PsA-Patienten, dass es einen Trend hin zu einer höheren Clearance (L/h) von Abatacept mit steigendem Körpergewicht gibt.

Pädiatrische pJIA-Population
Die Pharmakokinetik von Abatacept zur subkutanen Injektion wurde bei Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht. Steady State von Abatacept wurde nach wöchentlicher subkutaner gewichtsadaptierter Abatacept-Dosierung zum Tag 85 erreicht. Durch das subkutane gewichtsadaptierte Dosierungsschema wurden vergleichbare Talkonzentrationen über die Gewichtsstufen und Altersgruppen hinweg erreicht. Die mittlere Talkonzentration (Schwankungsbereich) von Abatacept am Tag 113 betrug 46,2 μg/ml (13,4 bis 96,2 μg/ml), 48,0 μg/ml (22,4 bis 122,1 μg/ml) und 38,5 μg/ml (9,3 bis 73,2 μg/ml) bei pädiatrischen pJIA-Patienten mit einem Gewicht von 10 bis < 25 kg, 25 bis < 50 kg bzw. ≥ 50 kg. Die Pharmakokinetik von Abatacept ist bei erwachsenen RA- und pädiatrischen pJIA-Patienten mit Ausnahme der höheren SC-Resorption bei pJIA-Patienten ähnlich. Die SC-Bioverfügbarkeit (F) stieg um 28 %, und die Resorptionsratenkonstante (KA) war bei pJIA-Patienten höher als bei RA-Patienten. Analog den Daten zu intravenös angewendetem Abatacept, zeigten populationspharmakokinetische Untersuchungen bei subkutaner Anwendung bei Patienten mit pJIA eine Tendenz zu einer höheren Abatacept-Clearance mit steigendem Körpergewicht. Alter und Geschlecht (nach Korrektur für Körpergewicht) hatten keine Auswirkungen auf die scheinbare Clearance. Gleichzeitig gegebene Arzneimittel wie Methotrexat, Kortikosteroide und NSARs hatten keinen Einfluss auf die scheinbare Abatacept-Clearance.

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