Venclyxto® 10 mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX52

Wirkmechanismus

Venetoclax ist ein potenter selektiver Inhibitor des antiapoptotischen B-Zell-

Lymphom(BCL)-2-Proteins. Bei CLL- und AML-Zellen wurde eine Überexpression von BCL-2 nachgewiesen, welche das Überleben von Tumorzellen vermittelt, und es wurde mit Resistenzen gegen Chemotherapeutika in Zusammenhang gebracht. Venetoclax bindet direkt an die

BH3-Bindungsfurche von BCL-2, wobei die BH3-Motiv enthaltenden proapoptotischen Proteine wie BIM verdrängt werden. Dies hat eine Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), eine Aktivierung von Caspasen und die Einleitung des programmierten Zelltods zur Folge. In präklinischen Studien hat Venetoclax bei Tumorzellen, die BCL-2 überexprimieren, eine zytotoxische Wirkung gezeigt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elektrophysiologie

Die Auswirkung von Mehrfachgaben von bis zu 1 200 mg Venetoclax einmal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen, einarmigen Studie mit 176 Patienten untersucht. Venetoclax hatte

keine Auswirkung auf das QTc-Intervall und es bestand kein Zusammenhang zwischen der Venetoclax-Exposition und einer Veränderung des QTc-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronische lymphatische Leukämie

Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obinutuzumab zur Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandelter CLL – Studie ACE-CL-311 (AMPLIFY)

In einer randomisierten (1:1:1), multizentrischen, offenen Phase-III-Studie mit 867 Patienten wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib im Vergleich zu Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab sowie der vom Prüfarzt gewählten Chemoimmuntherapie, entweder FCR (Fludarabin plus Cyclophosphamid plus Rituximab) oder BR (Bendamustin plus Rituximab) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL beurteilt. AMPLIFY schloss Patienten mit nicht vorbehandelter CLL ohne 17p-Deletion oder TP53-Mutation ein, die

18 Jahre oder älter waren. In der Studie war den Patienten die Einnahme von antithrombotischen Wirkstoffen, außer Warfarin und anderen Vitamin-K-Antagonisten, erlaubt.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in drei Behandlungsarme randomisiert:

• Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib: Acalabrutinib 100 mg wurde ab Tag 1 des Zyklus 1 zweimal täglich über insgesamt 14 Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die Patienten begannen an Tag 1 des Zyklus 3 mit dem 5-wöchigen Aufdosierungsschema für Venetoclax und erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg, die dann wöchentlich auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg einmal täglich erhöht wurde. Venetoclax wurde über insgesamt 12 Zyklen verabreicht. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

• Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab: Acalabrutinib 100 mg wurde ab Tag 1 des Zyklus 1 zweimal täglich über insgesamt 14 Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die Patienten begannen an Tag 1 des Zyklus 3 mit dem 5-wöchigen Aufdosierungsschema für Venetoclax und erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg, die dann wöchentlich auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg einmal täglich erhöht wurde. Venetoclax wurde über insgesamt 12 Zyklen verabreicht. Obinutuzumab 1 000 mg wurde im Zyklus 2 an Tag 1 oder an den Tagen 1 und 2

  (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 1 oder 2), 8 und 15 verabreicht, gefolgt von 1 000 mg an Tag 1 der Zyklen 3-7. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

• Vom Prüfarzt gewählte Chemoimmuntherapie (FCR/BR):

  • Fludarabin plus Cyclophosphamid plus Rituximab (FCR): Fludarabin (25 mg/m²) und Cyclophosphamid (250 mg/m²) wurden an den Tagen 1-3 über maximal 6 Zyklen verabreicht. Rituximab wurde in einer Dosierung von 375 mg/m² an Tag 1 des Zyklus 1 und 500 mg/m² an Tag 1 der Zyklen 2 bis zu 6 verabreicht. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

  • Bendamustin plus Rituximab (BR): Bendamustin 90 mg/m² wurde an den Tagen 1 und 2 über maximal 6 Zyklen verabreicht. Rituximab wurde in einer Dosierung von 375 mg/m² an Tag 1 des Zyklus 1 und 500 mg/m² an Tag 1 der Zyklen 2 bis zu 6 verabreicht. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

Die Patienten wurden nach Alter (> 65 Jahre oder ≤ 65 Jahre), IgHV-Mutationsstatus (mutiert versus nicht mutiert), Rai-Stadium (hohes Risiko [≥ 3] versus kein hohes Risiko) und geografischer Region (Nordamerika versus Westeuropa versus andere) stratifiziert. Tabelle 10 fasst die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Baseline der Studienpopulation zusammen.

Tabelle 10: Baseline-Merkmale in der Studie AMPLIFY bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

Der primäre Endpunkt war das von der IRC beurteilte PFS für den Behandlungsarm Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib im Vergleich zur vom Prüfarzt gewählten Chemoimmuntherapie (FCR/BR) gemäß den iwCLL-Kriterien von 2018. Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren das von der IRC beurteilte PFS für den Behandlungsarm Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab im Vergleich zur Wahl des Prüfarztes (FCR/BR) sowie das Gesamtüberleben (OS) in den Behandlungsarmen Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib vs. Wahl des Prüfarztes (FCR/BR) und Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab vs. Wahl des Prüfarztes (FCR/BR).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 11 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurve des von der IRC beurteilten PFS ist in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL (AMPLIFY)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des von der IRC beurteilten progressionsfreien Überlebens (Intent-to-Treat[ITT]-Population) in AMPLIFY

Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandelter CLL – Studie BO25323 (CLL14)

In einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Phase-III-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab im Vergleich zu Obinutuzumab mit Chlorambucil bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL und Komorbiditäten (gesamter cumulative illness rating scale [CIRS] Score > 6 oder Kreatinin-Clearance [CrCl] < 70 ml/min) untersucht. Die Patienten in der Studie wurden hinsichtlich des TLS-Risikos beurteilt und erhielten vor der Einleitung der Behandlung mit Obinutuzumab eine entsprechende Prophylaxe. Alle Patienten erhielten 100 mg Obinutuzumab im Zyklus 1 am Tag 1, gefolgt von 900 mg, die am Tag 1 oder 2 verabreicht werden konnten, danach 1 000 mg-Dosen an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 und am Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen. Am Tag 22 des Zyklus 1 begannen die Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab das 5-wöchige Aufdosierungsschema für Venetoclax, das bis Zyklus 2, Tag 28 dauerte. Nach dem Abschluss des Aufdosierungsschemas setzten die Patienten die Behandlung mit 400 mg Venetoclax einmal täglich ab Zyklus 3 Tag 1 bis zum letzten Tag des Zyklus 12 fort. Jeder Zyklus ging über 28 Tage. Patienten, die in den Behandlungsarm mit der Kombination aus Obinutuzumab und Chlorambucil randomisiert worden waren, erhielten 0,5 mg/kg Chlorambucil p. o. am Tag 1 und Tag 15 der Zyklen 1-12. Die Patienten wurden nach dem Abschluss der Therapie hinsichtlich „Krankheitsprogression“ (disease progression) und „Gesamtüberleben“ (overall survival, OS) nachverfolgt.

Die demographischen und Krankheitscharakteristika waren bei Baseline in den Studienarmen ähnlich. Das Alter betrug im Median 72 Jahre (Spannweite: 41 bis 89 Jahre), 89 % waren weiß und 67 % waren männlich. 36 % waren Binet-Stadium B und 43 % Stadium C. Der CIRS-Score betrug im Median 8,0 (Spannweite: 0 bis 28) und 58 % der Patienten hatten eine CrCl < 70 ml/min. Eine

17p-Deletion wurde in 8 % der Patienten gefunden, TP53-Mutationen in 10 %, 11q-Deletion in 19 %

und unmutierter IgHV in 57 %. Die Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunkt der primären Auswertung im Median 28 Monate (Spannweite: 0 bis 36 Monate).

Bei Baseline betrug die Lymphozytenzahl in beiden Studienarmen im Median 55 x 10⁹ Zellen/l. Am Tag 15 des Zyklus 1 hatte die Anzahl im Median auf 1,03 x 10⁹ Zellen/l (Spannweite: 0,2 bis

43,4 x 10⁹ Zellen/l) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm und 1,27 x 10⁹ Zellen/l (Spannweite: 0,2 bis 83,7 x 10⁹ Zellen/l) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm abgenommen.

Das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) wurde von den Prüfärzten anhand der durch den International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (iwCLL) aktualisierten Leitlinien der vom National Cancer Institute gesponserten Arbeitsgruppe (NCI-WG) (2008) beurteilt.

Zum Zeitpunkt der primären Auswertung (Ende der Datenerhebung: 17. August 2018) war auf der Basis der Beurteilung durch die Prüfärzte bei 14 % (30/216) der Patienten im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm ein PFS-Ereignis in Form einer Krankheitsprogression oder des Todes aufgetreten, verglichen mit 36 % (77/216) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm, (Hazard-Ratio [HR]: 0,35 [95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Das PFS wurde im Median in keinem Behandlungsarm erreicht.

Das progressionsfreie Überleben wurde auch von einer unabhängigen Bewertungskommission (independent review committee, IRC) beurteilt. Dies war konsistent zu dem von den Prüfärzten beurteiltem PFS.

Die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug 85 % (95 %-KI: 79,2; 89,2) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm bzw. 71 % (95 %-KI: 64,8; 77,2) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm (p = 0,0007, Cochran-Mantel-Haenszel-Test). Die vom Prüfarzt beurteilte Rate der kompletten Remission (complete remission, CR) + kompletten Remission mit unvollständiger Knochenmarkregeneration (complete remission with incomplete marrow recovery, CRi) betrug 50 % im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm bzw. 23 % im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm (p < 0,0001, Cochran-Mantel-Haenszel-Test).

Die minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) zum Ende der Behandlung wurde mittels Polymerasekettenreaktion mit allelspezifischem Oligonukleotid (ASO-PCR) beurteilt. Die MRD-Negativität wurde als < 1 CLL-Zelle pro 10⁴ Leukozyten definiert. Die Raten der

MRD-Negativität im peripheren Blut betrugen 76 % (95 %-KI: 69,2; 81,1) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm, verglichen mit 35 % (95 %-KI: 28,8; 42,0) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm (p < 0,0001). Gemäß Prüfplan wurde die MRD im Knochenmark nur bei Patienten mit Ansprechen (CR/CRi und partielle Remission [PR]) bewertet. Die Raten der MRD-Negativität im Knochenmark betrugen 57 % (95 %-KI: 50,1; 63,6) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm und

17 % (95 %-KI: 12,4; 22,8) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm (p < 0,0001).

Nachbeobachtung über 65 Monate

Die Wirksamkeit wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65 Monaten (Ende der Datenerhebung: 08. November 2021) beurteilt. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der CLL14-Studie nach 65-monatiger Nachbeobachtung sind in Tabelle 12 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS ist in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 12: Ergebnisse zur vom Prüfarzt beurteilten Wirksamkeit in CLL14 (Nachbeobachtung über 65 Monate)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten progressionsfreien Überlebens (Intent-to-treat[ITT]-Population) in der CLL14-Studie nach 65 Monaten Nachbeobachtung

Der PFS-Vorteil unter Venetoclax- und Obinutuzumab- versus Obinutuzumab- und Chlorambucil-Therapie wurde in allen untersuchten Untergruppen beobachtet, einschließlich Hochrisikopatienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation und/oder nicht mutiertem IgHV.

Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib zur Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandelter CLL – Studie CLL3011 (GLOW)

GLOW war eine randomisierte, offene Phase-III-Studie zu Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab bei Patienten mit nicht vorbehandelter, aktiver CLL, die 65 Jahre oder älter waren, sowie erwachsenen Patienten < 65 Jahre mit einem CIRS-Score > 6 oder einer CrCL ≥ 30 bis < 70 ml/min. Patienten mit 17p-Deletion oder bekannten TP53-Mutationen wurden ausgeschlossen. Die Patienten (n = 211) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib oder Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab zu erhalten.

Patienten im Behandlungsarm Venetoclax plus Ibrutinib erhielten zunächst Ibrutinib als Monotherapie über 3 Zyklen, gefolgt von Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib über 12 Zyklen (einschließlich einer 5-wöchigen Aufdosierung von Venetoclax). Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Ibrutinib wurde in

einer Dosis von 420 mg täglich verabreicht. Venetoclax wurde gemäß dem 5-wöchigen Aufdosierungsschema und dann in der empfohlenen Tagesdosis von 400 mg verabreicht (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, die randomisiert dem Behandlungsarm Chlorambucil plus Obinutuzumab zugeteilt wurden, erhielten die Behandlung über 6 Zyklen. Obinutuzumab wurde in einer Dosierung von 1 000 mg an den Tagen 1 (oder 100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2), 8 und 15 des Zyklus 1 verabreicht. In den Zyklen 2 bis 6 wurden 1 000 mg Obinutuzumab an Tag 1 gegeben. Chlorambucil wurde in einer Dosierung von 0,5 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 1 und 15 der Zyklen 1 bis 6 verabreicht.

Patienten mit bestätigter Progression gemäß iwCLL-Kriterien nach Abschluss einer der beiden Behandlungsschemata mit fester Behandlungsdauer konnten mit Ibrutinib als Monotherapie behandelt werden.

Das Alter der Patienten betrug im Median 71 Jahre (Spannweite: 47 bis 93 Jahre); 58 % waren männlich und 96 % weiß. Alle Patienten hatten zu Beginn (Baseline) einen ECOG-Performance-Status von 0 (35 %), 1 (53 %) oder 2 (12 %). Bei Baseline wiesen 18 % der Patienten eine 11q-Deletion und 52 % ein unmutiertes IgHV auf. Bei der Baseline-Beurteilung des Risikos für ein Tumorlysesyndrom hatten 25 % der Patienten eine hohe Tumorlast. Nach 3 Zyklen einer Vorbehandlung mit Ibrutinib als Monotherapie hatten 2 % der Patienten eine hohe Tumorlast. Hohe Tumorlast war definiert als irgendein Lymphknoten ≥ 10 cm oder mindestens ein Lymphknoten ≥ 5 cm und eine Gesamtlymphozytenzahl ≥ 25 × 10⁹/l.

Die durch die IRC gemäß den iwCLL-Kriterien von 2008 beurteilten Wirksamkeitsergebnisse für GLOW sind in Tabelle 13 dargestellt. Die mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie betrug 28 Monate. Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS wird in Abbildung 3 gezeigt und die Raten der MRD-Negativität sind in Tabelle 14 aufgeführt.

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit im Rahmen der Studie CLL3011 (GLOW) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (ITT-Population) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL in der Studie CLL3011 (GLOW)

Der Behandlungseffekt von Venetoclax plus Ibrutinib auf das PFS im Vergleich zu Chlorambucil plus Obinutuzumab war über vordefinierte Subgruppen hinweg konsistent, einschließlich der Hochrisikopopulation (TP53-Mutation, 11q-Deletion oder unmutiertes IgHV), mit einer HR für das PFS von 0,23 (95 %-KI: 0,13; 0,41).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten waren die Daten zum Gesamtüberleben nicht ausgereift, mit insgesamt 23 Todesfällen: 11 (10 %) im Behandlungsarm Venetoclax plus Ibrutinib und 12 (11 %) im Behandlungsarm Chlorambucil plus Obinutuzumab.

Tabelle 14: Raten der MRD-Negativität bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL in der Studie CLL3011 (GLOW)

Zwölf Monate nach Abschluss der Behandlung lagen die Raten der MRD-Negativität im peripheren Blut bei Patienten, die mit Venetoclax plus Ibrutinib behandelt wurden, bei 49 % (52/106) mittels NGS-Test und 55 % (58/106) mittels Durchflusszytometrie; zum entsprechenden Zeitpunkt betrugen die Raten bei Patienten, die mit Chlorambucil plus Obinutuzumab behandelt wurden, 12 % (13/105) mittels NGS-Test und 16 % (17/105) mittels Durchflusszytometrie.

Bei 6 mit Chlorambucil plus Obinutuzumab behandelten Patienten wurde ein TLS berichtet; unter Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib wurde kein TLS berichtet.

Nachbeobachtung über 64 Monate

Die Wirksamkeit wurde in der GLOW-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit in der Studie von 64,0 Monaten beurteilt (Ende der Datenerhebung: 24. Februar 2024). Die vom Prüfarzt beurteilte Hazard Ratio für das PFS betrug 0,27 (95 %-KI: 0,18; 0,39, nominaler p-Wert < 0,0001, nicht Typ I Fehler kontrolliert). Das mediane PFS betrug 65 Monate im Behandlungsarm Venetoclax plus Ibrutinib (95 %-KI: 58,7; n. a.) und im Behandlungsarm Chlorambucil plus Obinutuzumab 23 Monate (95 %-KI: 16,9; 31,2).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit in der Studie von 64 Monaten wurden im Behandlungsarm Venetoclax plus Ibrutinib 20 (19 %) Todesfälle beobachtet gegenüber 40 (38 %) Todesfällen im Behandlungsarm Chlorambucil plus Obinutuzumab. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 0,462 (95 %-KI: 0,269; 0,791, nominaler p-Wert = 0,0039; nicht Typ I Fehler kontrolliert).

Die Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben ist in Abbildung 4 dargestellt.

Anzahl Risikopatienten

% der Probanden ohne Ereignis

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (ITT-Population) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL in der Studie CLL3011 (GLOW) (64-monatige Nachbeobachtung)

Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib zur Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandelter CLL – Studie PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

CAPTIVATE war eine multizentrische Phase-II-Studie mit zwei Kohorten, in der sowohl die MRD-gesteuerten Behandlungsabbrüche als auch die Therapie mit fester Dauer (FD) mit Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib untersucht wurden. Die Studie wurde bei erwachsenen Patienten im Alter von maximal 70 Jahren mit nicht vorbehandelter, aktiver CLL durchgeführt. Die Studie schloss

323 Patienten ein; davon wurden 159 Patienten in die FD-Therapie aufgenommen, die aus 3 Zyklen mit Ibrutinib als Monotherapie gefolgt von Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib über 12 Zyklen (einschließlich einer 5-wöchigen Aufdosierung) bestand. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Ibrutinib wurde in einer Dosis von 420 mg täglich verabreicht. Venetoclax wurde gemäß dem 5-wöchigen Aufdosierungsschema und dann in der empfohlenen Tagesdosis von 400 mg verabreicht (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit bestätigter Progression gemäß iwCLL-Kriterien nach Abschluss des FD-Behandlungsschemas konnten erneut mit Ibrutinib als Monotherapie behandelt werden.

Das Alter der Patienten in der FD-Kohorte betrug im Median 60 Jahre (Spannweite: 33 bis 71 Jahre); 67 % waren männlich und 92 % weiß. Alle Patienten hatten bei Baseline einen ECOG-Performance-Status von 0 (69 %) oder 1 (31 %). Bei Baseline wiesen 13 % der Patienten eine 17p-Deletion, 18 % eine 11q-Deletion, 17 % eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation, 56 % ein unmutiertes IgHV und 19 % einen komplexen Karyotyp auf. Bei der Beurteilung des Risikos für ein Tumorlysesyndrom wiesen

21 % der Patienten bei Baseline eine hohe Tumorlast auf. Nach 3 Zyklen einer Vorbehandlung mit Ibrutinib als Monotherapie hatte 1 % der Patienten eine hohe Tumorlast. Hohe Tumorlast war definiert als irgendein Lymphknoten ≥ 10 cm oder irgendein Lymphknoten ≥ 5 cm und eine Gesamtlymphozytenzahl ≥ 25 × 10⁹/l.

Die Wirksamkeitsergebnisse für CAPTIVATE bei einer medianen Nachbeobachtungszeit in der Studie von 28 Monaten wurden durch das IRC gemäß den iwCLL-Kriterien von 2008 beurteilt und sind in Tabelle 15 dargestellt; die Raten der MRD-Negativität sind in Tabelle 16 aufgeführt.

Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirksamkeit im Rahmen der Studie PCYC-1142-CA (CAPTIVATE); Kohorte mit fester Behandlungsdauer^a bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

Tabelle 16. Raten der MRD-Negativität bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL in der Studie PCYC-1142-CA (CAPTIVATE); Kohorte mit fester Behandlungsdauer

In der Kohorte mit fester Behandlungsdauer wurde bei mit Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib behandelten Patienten kein TLS berichtet.

CLL mit 17p-Deletion/TP53-Mutation in Studie PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

Bei Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation (n = 27) betrug die Gesamtansprechrate auf Basis der IRC-Beurteilung 96,3 %; die komplette Remissionsrate lag bei 55,6 % und die mediane Dauer der kompletten Remission wurde nicht erreicht (Spannweite: 4,3 bis 22,6 Monate). Die Rate der MRD-Negativität bei Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation 3 Monate nach Abschluss der Behandlung betrug im Knochenmark 40,7 % und im peripheren Blut 59,3 %.

Venetoclax in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von CLL-Patienten, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben – Studie GO28667 (MURANO)

In einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Phase-III-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bei Patienten mit vorbehandelter CLL untersucht. Die Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten nach der 5-wöchigen Aufdosierungsphase mit Venclyxto über 24 Monate ab Tag 1 Zyklus 1 von Rituximab 400 mg Venclyxto einmal täglich, sofern keine Krankheitsprogression oder keine inakzeptable Toxizität vorlag. Die Behandlung mit Rituximab wurde nach der 5-wöchigen Aufdosierungsphase eingeleitet: 375 mg/m² in Zyklus 1 und 500 mg/m² in Zyklus 2–6. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Patienten, die zu Bendamustin + Rituximab randomisiert wurden, erhielten an Tag 1 und 2 über 6 Zyklen Bendamustin in einer Dosierung von 70 mg/m² und Rituximab wie oben beschrieben.

Das Alter betrug im Median 65 Jahre (Spannweite: 22 bis 85 Jahre); 74 % waren männlich und 97 % waren weiß. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 6,7 Jahre (Spannweite: 0,3 bis

29,5 Jahre). Die Anzahl der vorherigen Therapien betrug im Median 1 (Spannweite: 1 bis 5); angewendet wurden u. a. Alkylanzien (94 %), Anti-CD20-Antikörper (77 %), Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (2 %) und Purinanaloga (81 %, darunter 55 % Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR)). Bei Baseline hatten 47 % der Patienten einen oder mehrere Lymphknoten ≥ 5 cm und 68 % eine ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Eine 17p-Deletion wurde bei 27 % der Patienten, eine TP53-Mutation bei 26 %, eine 11q-Deletion bei 37 % und ein nicht mutiertes IgHV-Gen bei 68 % festgestellt. Zum Zeitpunkt der primären Auswertung betrug die Nachbeobachtungszeit im Median 23,8 Monate (Spannweite: 0,0 bis 37,4 Monate).

Das progressionsfreie Überleben wurde von den Prüfärzten anhand der vom NCI-WG 2008 aktualisierten Richtlinien des iwCLL beurteilt.

Zum Zeitpunkt der primären Auswertung (Ende der Datenerhebung: 08. Mai 2017) war bei 16 % (32/194) der Patienten im Venetoclax- und Rituximab-Arm ein PFS-Ereignis aufgetreten, verglichen mit 58 % (114/195) im Bendamustin- und Rituximab-Arm (HR: 0,17 [95 %-KI: 0,11; 0,25];

p < 0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Die PFS-Ereignisse umfassten 21 Patienten mit Krankheitsprogression und 11 Todesfälle im Venetoclax- und Rituximab-Arm sowie 98 Patienten mit Krankheitsprogression und 16 Todesfälle im Bendamustin- und Rituximab-Arm. Das PFS wurde im Median im Venetoclax- und Rituximab-Arm nicht erreicht und betrug 17,0 Monate (95 %-KI: 15,5; 21,6) im Bendamustin- und Rituximab-Arm.

Die geschätzten PFS-Raten nach 12 bzw. 24 Monaten betrugen 93 % (95 %-KI: 89,1; 96,4) bzw. 85 %

(95 %-KI: 79,1; 90,6) im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 73 % (95 %-KI: 65,9; 79,1) bzw. 36 %

(95 %-KI: 28,5; 44,0) im Bendamustin- und Rituximab-Arm.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die primäre Auswertung wurden ebenfalls von einer IRC beurteilt und zeigten eine statistisch signifikante Verringerung des Progressions- bzw. Mortalitätsrisikos bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Rituximab um 81 % (HR: 0,19 [95 %-KI: 0,13; 0,28];

p < 0,0001).

Die vom Prüfarzt beurteilte ORR bei mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab behandelten Patienten betrug 93 % (95 %-KI: 88,8; 96,4), bei einer CR+CRi-Rate von 27 %, einer Rate der nodulären partiellen Remission (nPR) von 3 % und einer PR-Rate von 63 %. Bei mit Bendamustin in

Kombination mit Rituximab behandelten Patienten betrug die ORR 68 % (95 %-KI: 60,6; 74,2), bei einer CR+CRi-Rate von 8 %, einer nPR-Rate von 6 % und einer PR-Rate von 53 %. Die mediane Ansprechdauer (duration of response, DOR) wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 23,8 Monaten nicht erreicht. Die von einer IRC beurteilte ORR bei mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab behandelten Patienten betrug 92 % (95 %-KI: 87,6; 95,6), bei einer CR+CRi-Rate von 8 %, einer nPR-Rate von 2 % und einer PR-Rate von 82 %. Bei mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab behandelten Patienten betrug die von einer IRC beurteilte ORR 72 %

(95 %-KI: 65,5; 78,5), bei einer CR+CRi-Rate von 4 %, einer nPR-Rate von 1 % und einer PR-Rate von 68 %. Die Diskrepanz zwischen der vom Prüfarzt und der von der IRC beurteilten CR‑Rate war auf den Befund einer residualen Adenopathie anhand der CT‑Aufnahmen zurückzuführen.

18 Patienten im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 3 Patienten im Bendamustin- und Rituximab-Arm wiesen MRD-Negativität im Knochenmark und Lymphknoten < 2 cm auf.

Die MRD zum Ende der Kombinationstherapie wurde mittels ASO-PCR und/oder Durchflusszytometrie beurteilt. Die MRD-Negativität wurde als < 1 CLL-Zelle pro 10⁴ Leukozyten definiert. Die Raten der MRD-Negativität im peripheren Blut betrugen 62 % (95 %-KI: 55,2; 69,2) im Venetoclax- und Rituximab-Arm, verglichen mit 13 % (95 %-KI: 8,9; 18,9) im Bendamustin- und Rituximab-Arm. Von den Patienten mit Assayergebnissen zur MRD im peripheren Blut waren 72 % (121/167) im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 20 % (26/128) im Bendamustin- und Rituximab-Arm MRD-negativ. Die Raten der MRD-Negativität im Knochenmark betrugen 16 % (95 %-KI: 10,7; 21,3) im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 1 % (95 %-KI: 0,1; 3,7) im Bendamustin- und Rituximab-Arm. Von den Patienten mit Assayergebnissen zur MRD im Knochenmark waren 77 % (30/39) im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 7 % (2/30) im Bendamustin- und Rituximab-Arm MRD-negativ.

Das mediane OS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Todesfälle traten bei 8 % (15/194) der mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab behandelten Patienten und bei 14 % (27/195) der mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab behandelten Patienten auf (Hazard-Ratio: 0,48 [95 %-KI: 0,25; 0,90]).

Bis zum Ende der Datenerhebung hatten 12 % (23/194) der Patienten im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 43 % (83/195) der Patienten im Bendamustin- und Rituximab-Arm eine neue Leukämiebehandlung begonnen oder waren verstorben (stratifizierte Hazard-Ratio: 0,19 [95 %-KI: 0,12; 0,31]). Die mediane Dauer bis zu einer neuen Leukämiebehandlung oder dem Tod wurde im Venetoclax- und Rituximab-Arm nicht erreicht und betrug 26,4 Monate im Bendamustin- und Rituximab-Arm.

Nachbeobachtung über 59 Monate

Die Wirksamkeit wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 59 Monaten (Ende der Datenerhebung: 08. Mai 2020) beurteilt. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der MURANO-Studie nach 59-monatiger Nachbeobachtung sind in Tabelle 17 dargestellt.

Tabelle 17: Ergebnisse zur vom Prüfarzt beurteilten Wirksamkeit in MURANO (Nachbeobachtung über 59 Monate)

Insgesamt haben 130 Patienten im Venetoclax- und Rituximab-Arm eine zweijährige Venetoclax-Behandlung ohne Progression abgeschlossen. Für diese Patienten betrug die geschätzte PFS-Rate 3 Jahre nach der Behandlung 51 % (95 %-KI: 40,2; 61,9).

Die Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS ist in Abbildung 5 dargestellt.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS (Intent-to-Treat-Population) in der MURANO-Studie (Ende der Datenerhebung: 08. Mai 2020) mit einer Nachbeobachtungszeit von 59 Monaten

Ergebnisse von Untergruppenauswertungen

Der beobachtete Nutzen im Hinblick auf PFS von Venetoclax in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu Bendamustin in Kombination mit Rituximab wurde durchgängig in allen untersuchten Untergruppen beobachtet, einschließlich Hochrisikopatienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation und/oder nicht mutiertem IgHV (Abbildung 6).

Abbildung 6: Forest-Plot des vom Prüfarzt beurteilten PFS in Untergruppen aus der MURANO-Studie (Ende der Datenerhebung: 08. Mai 2020) mit einer Nachbeobachtungszeit von 59 Monaten

Der 17p‑Deletionsstatus wurde auf Basis der Ergebnisse des Zentrallabors bestimmt.

Die nicht stratifizierte Hazard-Ratio wird auf der X-Achse mit logarithmischer Skala angezeigt.

n. a. = nicht auswertbar

Finale Gesamtüberlebensanalyse (86-monatige Nachbeobachtung)

Zum Zeitpunkt der abschließenden OS-Analyse (Ende der Datenerhebung: 03. August 2022) waren insgesamt 144 randomisierte Patienten verstorben: 60/194 Patienten (31 %) im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 84/195 Patienten (43 %) im Bendamustin- und Rituximab-Arm. Das mediane OS wurde im Venetoclax- und Rituximab-Arm nicht erreicht und lag im Bendamustin- und Rituximab-Arm bei 88 Monaten. Das geschätzte Sterberisiko war bei Patienten, die mit Venetoclax + Rituximab behandelt wurden, um 47 % reduziert (stratifizierte HR = 0,53; 95 %-KI: 0,37; 0,74). Die finale Gesamtüberlebensanalyse war nicht Typ I Fehler kontrolliert. Die Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens ist in Abbildung 7 dargestellt.

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-treat-Population) in MURANO (Ende der Datenerhebung: 03. August 2022) mit einer Nachbeobachtungszeit von 86 Monaten

Venetoclax als Monotherapie zur Behandlung von CLL-Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation – Studie M13-982

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax wurden bei 107 Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p-Deletion in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (M13-982) untersucht. Gemäß dem 4- bis 5-wöchigen Aufdosierungsschema erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 20 mg, die dann auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg einmal täglich erhöht wurde. Die Patienten erhielten weiterhin einmal täglich 400 mg Venetoclax bis zur Krankheitsprogression oder bis eine untragbare Toxizität beobachtet wurde. Das mediane Alter der Patienten betrug 67 Jahre (Spannweite: 37 bis 85 Jahre); 65 % waren männlich und 97 % weiß. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 6,8 Jahre (Spannweite: 0,1 bis 32 Jahre; n = 106). Die mediane Anzahl der Vortherapien der CLL betrug 2 (Spannweite: 1 bis 10 Therapien), wobei 49,5 % vorher mit einem Nukleosidanalogon, 38 % mit Rituximab und 94 % mit einem Alkylans (einschließlich 33 % mit Bendamustin) behandelt worden waren. Bei Baseline hatten 53 % der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥ 5 cm und 51 % eine ALC ≥ 25 x 10⁹/l. 37 % (34/91) der Patienten sprachen auf Fludarabin nicht an, 81 % (30/37) wiesen das unmutierte IgHV-Gen auf und 72 % (60/83) hatten eine

TP53-Mutation. Zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug die Behandlungsdauer im Median 12 Monate (Spannweite: 0 bis 22 Monate).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ORR, beurteilt durch eine IRC auf Basis der vom NCI-WG 2008 aktualisierten Richtlinien des iwCLL. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 18 zusammengefasst. Es werden die Wirksamkeitsdaten für 107 Patienten mit dem

30. April 2015 als Ende der Datenerhebung gezeigt. Weitere 51 Patienten wurden in eine Expansionskohortenstudie zur Sicherheit eingeschlossen. Die Ergebnisse der Wirksamkeitsbeurteilung durch den Prüfarzt werden für 158 Patienten mit einem späteren Ende der Datenerhebung zum

10. Juni 2016 gezeigt. Die mediane Behandlungsdauer für diese 158 Patienten betrug 17 Monate (Spannweite: 0 bis 34 Monate).

Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p-Deletion (Studie M13-982)

Die minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) wurde mittels Durchflusszytometrie bei 93 von 158 Patienten beurteilt, die unter der Behandlung mit Venetoclax eine CR, eine CRi oder eine PR mit begrenzter Resterkrankung erreichten. Die MRD-Negativität wurde als Ergebnis unter 0,0001 (< 1 CLL-Zellen pro 10⁴ Leukozyten in der Probe) definiert. 27 % (42/158) der Patienten waren im peripheren Blut MRD-negativ, darunter 16 Patienten, die im Knochenmark ebenfalls MRD-negativ waren.

Venetoclax als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit CLL, die auf eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht angesprochen haben – Studie M14-032

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax bei Patienten mit CLL, die auf eine Vortherapie mit Ibrutinib oder Idelalisib nicht angesprochen haben, wurden in einer offenen, multizentrischen, nicht randomisierten Studie der Phase 2 (M14-032) untersucht. Die Patienten erhielten Venetoclax gemäß einem empfohlenen Aufdosierungsplan. Die Patienten erhielten weiterhin einmal täglich 400 mg Venetoclax bis zur Krankheitsprogression oder bis eine untragbare Toxizität beobachtet wurde.

Bei Ende der Datenerhebung (26. Juli 2017) waren 127 Patienten aufgenommen und mit Venetoclax behandelt worden. Von diesen Patienten hatten 91 eine Vortherapie mit Ibrutinib (Arm A) und 36 eine Vortherapie mit Idelalisib (Arm B) erhalten. Das mediane Alter der Patienten betrug 66 Jahre (Spannweite: 28 bis 85 Jahre); 70 % waren männlich und 92 % weiß. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 8,3 Jahre (Spannweite: 0,3 bis 18,5 Jahre; n = 96). Folgende Chromosomenaberrationen lagen vor: 11q-Deletion (34 %, 43/127), 17p-Deletion (40 %, 50/126), TP53-Mutation (38 %, 26/68) und unmutiertes IgHV (78 %, 72/92). Bei Baseline hatten 41 % der Patienten einen oder mehrere Lymphknoten ≥ 5 cm und 31 % eine ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Die mediane Anzahl der onkologischen Vortherapien betrug 4 (Spannweite: 1 bis 15) bei Patienten, die mit Ibrutinib behandelt worden waren, und 3 (Spannweite: 1 bis 11) bei Patienten, die mit Idelalisib

behandelt worden waren. Insgesamt hatten 65 % der Patienten zuvor ein Nukleosidanalogon erhalten, 86 % Rituximab, 39 % andere monoklonale Antikörper und 72 % ein Alkylans (einschließlich 41 % mit Bendamustin). Zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug die mediane Behandlungsdauer mit Venetoclax 14,3 Monate (Spannweite: 0,1 bis 31,4 Monate).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ORR auf Basis der von der NCI-WG aktualisierten Richtlinien des iwCLL. Das Ansprechen wurde in Woche 8, Woche 24 und danach alle 12 Wochen beurteilt.

Tabelle 19: Ergebnisse zur Wirksamkeit nach Beurteilung des Prüfarztes bei Patienten, die auf eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht angesprochen hatten (Studie M14-032)

Die Daten zur Wirksamkeit wurden von einer IRC weiter ausgewertet, was eine kombinierte ORR von 70 % ergab (Arm A: 70 %, Arm B: 69 %). Ein Patient (Ibrutinib-Versager) erreichte eine CRi. Die ORR bei Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation betrug 72 % (33/46) (95 %-KI: 56,5; 84,0) im Arm A und 67 % (8/12) (95 %-KI: 34,9; 90,1) in Arm B. Bei Patienten ohne 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation betrug die ORR 69 % (31/45) (95 %-KI: 53,4; 81,8) in Arm A und 71 % (17/24) (95 %-KI: 48,9; 87,4) in Arm B.

Die Mediane von OS und DOR wurden bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 14,3 Monaten für Arm A und 14,7 Monaten für Arm B nicht erreicht.

25 % (32/127) der Patienten waren im peripheren Blut MRD-negativ, einschließlich 8 Patienten, die auch im Knochenmark MRD-negativ waren.

Akute myeloische Leukämie

Venetoclax wurde bei Erwachsenen untersucht, die ≥ 75 Jahre alt waren oder Begleiterkrankungen hatten, die eine intensive Induktionschemotherapie aufgrund mindestens einem der folgenden Kriterien ausschlossen: Performance-Status gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2–3 bei Baseline, schwerwiegende kardiale oder pulmonale Begleiterkrankung, mittelschwere Leberfunktionsstörung, Kreatinin-Clearance (CrCl) < 45 ml/min oder andere Begleiterkrankungen.

Venetoclax in Kombination mit Azacitidin zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter AML – Studie M15-656 (VIALE-A)

Bei VIALE-A handelte es sich um eine randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet waren.

Patienten in VIALE-A durchliefen die 3-tägige Aufdosierung bis zu einer Enddosis von 400 mg einmal täglich während des ersten 28-Tage-Behandlungszyklus (siehe Abschnitt 4.2) und erhielten danach Venetoclax oral einmal täglich in den folgenden Zyklen. Azacitidin wurde mit 75 mg/m² an Tag 1–7 eines jeden 28-Tage-Zyklus entweder intravenös oder subkutan verabreicht. Während der Aufdosierungsphase erhielten die Patienten eine TLS-Prophylaxe und wurden zur Überwachung stationär aufgenommen. Wenn die Knochenmarkbeurteilung nach dem ersten Behandlungszyklus eine Remission bestätigte, definiert als weniger als 5 % Leukämieblasten mit einer Zytopenie vom Grad 4, wurde die Behandlung mit Venetoclax bzw. Placebo bis zu 14 Tage oder so lange unterbrochen, bis die ANC ≥ 500/μl und die Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10³/μl betrug. Bei einer resistenten Erkrankung am Ende von Zyklus 1 wurde nach Zyklus 2 oder 3 sowie entsprechend der klinischen Indikation eine Knochenmarkbeurteilung durchgeführt. Die Behandlung mit Azacitidin wurde nach einer Unterbrechung am selben Tag wie Venetoclax oder Placebo wieder aufgenommen (siehe

Abschnitt 4.2). Zur Behandlung hämatologischer Toxizitäten wurde in der klinischen Studie die Azacitidin-Dosis herabgesetzt (siehe Fachinformation zu Azacitidin). Die Patienten setzten die Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder einer nicht akzeptablen Toxizität fort.

Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 in den Behandlungsarm mit Venetoclax + Azacitidin und 145 in den Behandlungsarm mit Placebo + Azacitidin. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Baseline waren im Behandlungsarm mit Venetoclax + Azacitidin und mit Placebo + Azacitidin ähnlich. Das Alter insgesamt betrug im Median 76 Jahre (Spannweite: 49 bis 91 Jahre), 76 % waren weiß, 60 % waren männlich und bei Baseline lag der ECOG-Performance-Status bei 55 % der Patienten bei 0 oder 1, bei 40 % der Patienten bei 2 und bei 5 % der Patienten bei 3. 75 % der Patienten hatten eine De-novo-AML und 25 % eine sekundäre AML. Bei Baseline hatten 29 % der Patienten eine Blastenzahl im Knochenmark von < 30 %, 22 % der Patienten von ≥ 30 % bis < 50 % und 49 % von ≥ 50 %. Ein mittleres oder hohes zytogenetisches Risiko lag bei 63 % bzw. 37 % der Patienten vor. Folgende Mutationen wurden identifiziert: TP53-Mutationen bei 21 % (52/249), IDH1- und/oder IDH2-Mutationen bei 24 % (89/372), 9 % (34/372) mit IDH1, 16 % (58/372) mit IDH2, 16 % (51/314) mit FLT3 und 18 % (44/249) mit NPM1.

Die primären Endpunkte zur Wirksamkeit der Studie waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS), gemessen ab dem Tag der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache, und die zusammengefasste CR-Rate (komplette Remission + komplette Remission mit unvollständiger Normalisierung der Blutwerte [CR+CRi]). Zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug die Nachbeobachtungsdauer im Median 20,5 Monate (Spannweite: 0,1 bis 30,7 Monate).

Venetoclax + Azacitidin zeigte im Vergleich zu Placebo + Azacitidin eine Verringerung des Mortalitätsrisikos um 34 % (p < 0,001). Die Ergebnisse sind in Tabelle 20 aufgeführt.

Tabelle 20: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie VIALE-A

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in der VIALE-A

Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit sind in Tabelle 21 dargestellt. Tabelle 21: Weitere Endpunkte zur Wirksamkeit in der Studie VIALE-A

Bei den Patienten mit der FLT3-Mutation betrug die CR+CRi-Rate in den Behandlungsarmen mit Venetoclax + Azacitidin bzw. Placebo + Azacitidin 72 % (21/29; [95 %-KI: 53; 87]) bzw. 36 % (8/22; [95 %-KI: 17; 59]) (p = 0,021).

Bei den Patienten mit IDH1/IDH2-Mutation betrug die CR+CRi-Rate in den Behandlungsarmen mit Venetoclax + Azacitidin bzw. Placebo + Azacitidin 75 % (46/61; [95 %-KI: 63; 86]) bzw. 11 % (3/28; [95 %-KI: 2; 28]) (p < 0,001).

Von den Patienten, die bei Baseline von Erythrozytentransfusionen abhängig waren und mit Venetoclax + Azacitidin behandelt wurden, erreichten 49 % (71/144) Transfusionsunabhängigkeit. Von den Patienten, die bei Baseline von Thrombozytentransfusionen abhängig waren und mit Venetoclax + Azacitidin behandelt wurden, erreichten 50 % (34/68) Transfusionsunabhängigkeit.

Die Dauer bis zum ersten Ansprechen in Form einer CR oder CRi betrug unter Venetoclax + Azacitidin im Median 1,3 Monate (Spannweite: 0,6 bis 9,9 Monate). Die Dauer bis zum besten Ansprechen in Form einer CR oder CRi betrug im Median 2,3 Monate (Spannweite: 0,6 bis 24,5 Monate).

Abbildung 9: Forest-Plot des Gesamtüberlebens nach Untergruppen in VIALE-A

– = Nicht erreicht.

Für den vorab festgelegten sekundären Endpunkt OS (Gesamtüberleben) in der Untergruppe mit

IDH1/2-Mutation war p < 0,0001 (nicht stratifizierter Log-Rank-Test).

Die nicht stratifizierte Hazard-Ratio (HR) wird auf der X-Achse mit logarithmischer Skala angezeigt.

Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter AML – M14-358

Bei der Studie M14-358 handelte es sich um eine nicht randomisierte klinische Phase-I/II-Studie zu Venetoclax in Kombination mit Azacitidin (n = 84) oder Decitabin (n = 31) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht infrage kamen. Die Patienten erhielten Venetoclax mittels einer täglichen Aufdosierung auf eine Enddosis von 400 mg einmal täglich. Die Anwendung von Azacitidin in der Studie M14-358 war vergleichbar mit der in der randomisierten Studie VIALE-A. Decitabin in einer Dosis von 20 mg/m² wurde an Tag 1–5 eines jeden 28-Tage-Zyklus ab Tag 1 Zyklus 1 intravenös gegeben.

Die Nachbeobachtungsdauer betrug für Venetoclax + Decitabin im Median 40,4 Monate (Spannweite: 0,7 bis 42,7 Monate).

Das Alter der mit Venetoclax + Decitabin behandelten Patienten betrug im Median 72 Jahre (Spannweite: 65–86 Jahre); 87 % waren weiß, 48 % waren männlich und 87 % hatten einen

ECOG-Score von 0 oder 1. Die CR+CRi-Rate lag in Kombination mit Decitabin bei 74 % (95 %-KI: 55; 88).

Ältere Patienten

Von den 194 Patienten mit vorbehandelter CLL, die Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten, waren 50 % 65 Jahre oder älter.

57 % der 107 Patienten in der Studie M13-982, die hinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet wurden, waren 65 Jahre oder älter.

Von den 127 Patienten, die in der Studie M14-032 hinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet wurden, waren 58 % 65 Jahre oder älter.

57 % der 352 Patienten, die in 3 offenen Monotherapiestudien hinsichtlich der Sicherheit ausgewertet wurden, waren 65 Jahre oder älter.

Von den 283 Patienten mit neu diagnostizierter AML in der klinischen Studie VIALE-A (Behandlungsarm mit Venetoclax + Azacitidin) waren 96 % ≥ 65 Jahre und 60 % ≥ 75 Jahre alt.

Von den 31 Patienten, die in der klinischen Studie M14-358 mit Venetoclax in Kombination mit Decitabin behandelt wurden, waren 100 % ≥ 65 Jahre und 26 % ≥ 75 Jahre alt.

Es wurden in den Kombinations- und Monotherapiestudien keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Venetoclax wurden in einer zweiteiligen, multizentrischen, offenen Phase-I-Studie (M13-833) mit Venetoclax als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie an 140 pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären malignen Erkrankungen untersucht. Patienten erhielten Venetoclax allein oder in Kombination mit Chemotherapie in einer alters- oder gewichtsadaptierten Dosierung, entsprechend einer Tagesdosis für Erwachsene von 400 mg oder 800 mg kontinuierlich oder intermittierend (Tage 1-10) für 21-Tage-Zyklen.

Teil 1 schloss 22 Patienten in einer Dosisfindungskohorte ein (AML (n=10), akute lymphoblastische Leukämie [ALL] (n=5), Neuroblastom (n=3), und solide Tumore (n=4)) und 18 Patienten in einer Dosiseskalations-/-deeskalationskohorte (Neuroblastom (n=7) und solide Tumore (n=11).

Teil 2 der Studie schloss 100 Patienten ein wie folgt: AML (n=27), ALL (n=26), Non-Hodgkin-Lymphom [NHL] (n=2), Neuroblastom (n=26) und eine explorative Kohorte anderer Tumoren mit BCL-2 Expression oder Transkriptionsfaktor 3, ein hepatic leukaemia factor ALL (n=19; solide Tumore n=8 und andere Tumore n=11). Insgesamt, über Teil 1 und Teil 2, betrug das mediane Alter der Patienten 6 Jahre (0-17 Jahre) bei Patienten mit AML, 9 Jahre (0-25 Jahre) bei Patienten mit ALL, 12 Jahre (3-21 Jahre) bei Patienten mit NHL, 8 Jahre (1-17 Jahre) bei Patienten mit Neuroblastom,

16 Jahre (3-24 Jahre) bei Patienten mit soliden Tumoren und 10 Jahre (5-19 Jahre) bei Patienten mit anderen Tumoren.

Die Wirksamkeitsanalyse schloss Patienten von Teil 1 und Teil 2 ein (n=129) und schloss Patienten aus der explorativen other tumours Kohorte aus. Die ORR betrug 24 % und die CR-Rate betrug 16 % in der AML-Kohorte, mit einem geschätzten medianen DOR von 2,6 Monaten (95 % KI: 0,5; 7,9). Die ORR betrug 42 % (alle CR) in der ALL-Kohorte mit einem geschätzten medianen DOR von

10,2 Monaten (90 % KI: 2,8; 14,2). Einer der beiden Patienten in der NHL-Kohorte erreichte ein partielles Ansprechen; der DOR betrug 1,4 Monate. Aufgrund der geringen Fallzahl konnte der mediane DOR nicht geschätzt werden und aussagekräftige Schlussfolgerungen sind begrenzt. Die ORR betrug 31 % und die CR-Rate betrug 22 % in der Neuroblastom-Kohorte mit einem geschätzten medianen DOR von 9,3 Monaten (95 % KI: 3,9; NE). Die ORR betrug 22 % und die CR-Rate betrug

4 % in der solide Tumore-Kohorte mit einem geschätzten medianen DOR von 11,1 Monaten (95 % KI: 3,1; NE).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Venclyxto in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung bösartiger Neubildungen des hämatopoetischen und lymphatischen Gewebes freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach der Verabreichung oraler Mehrfachdosen wurde die maximale Plasmakonzentration von Venetoclax 5 bis 8 Stunden nach Dosisgabe erreicht. Die AUC von Venetoclax im Steady State stieg über den Dosisbereich von 150 bis 800 mg proportional an. Bei fettarmer Ernährung und einmal täglicher Gabe von 400 mg betrug die mittlere (± Standardabweichung) Cmax von Venetoclax im Steady State 2,1 ± 1,1 μg/ml und die AUC24 32,8 ± 16,9 μg•h/ml.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Verabreichung zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit zu einer etwa 3,4-fachen Erhöhung der Venetoclax-Exposition, während die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Venetoclax-Exposition um das 5,1- bis 5,3-Fache erhöhte. Es wird empfohlen, Venetoclax zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden, wobei der ungebundene Anteil in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei < 0,01 liegt. Der mittlere Quotient aus Blut- und Plasmakonzentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten Verteilungsvolumens (Vdss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 256 und 321 l.

Biotransformation

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Venetoclax hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert wird. M27 wurde als Hauptmetabolit im Plasma mit einer inhibitorischen Wirkung gegen BCL-2 identifiziert, die in vitro mindestens 58-mal geringer als die von Venetoclax ist.

In-vitro-Wechselwirkungsstudien

Gleichzeitige Anwendung mit CYP- und UGT-Substraten

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Venetoclax in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor oder Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 ist. Venetoclax ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und UGT1A1, es ist aber keine klinisch relevante Hemmung zu erwarten. Venetoclax ist kein Inhibitor von UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.

Gleichzeitige Anwendung mit Transportersubstraten/-inhibitoren

Venetoclax ist in vitro ein P-gp- und BCRP-Substrat sowie ein P-gp- und BCRP-Inhibitor und ein schwacher OATP1B1-Inhibitor (siehe Abschnitt 4.5). Es wird nicht angenommen, dass Venetoclax in klinisch relevanten Konzentrationen OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K hemmt.

Elimination

Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eine minimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg radiomarkiertem [¹⁴C]-Venetoclax an gesunde Probanden wurden > 99,9 % der Dosis im Stuhl nachgewiesen und < 0,1 % der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8 % der verabreichten radiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Basierend auf pharmakokinetischen Analysen von pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären malignen Erkrankungen führte die Verwendung von gewichtsangepassten Dosierungen bei Patienten ab 2 Jahren zu Venetoclax Plasma-Expositionen, die vergleichbar waren über verschiedene pädiatrische Gewichtssubgruppen und vergleichbar waren mit denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden, die 400 mg Venetoclax bekommen haben; siehe Tabelle 22.

Tabelle 22: Venetoclax-Exposition bei pädiatrischen Gewichtsgruppen (Patienten ab 2 Jahre) bei einer Dosis, äquivalent zu 400 mg bei Erwachsenen.

*Mittelwert (mean) ± Standardabweichung

Nierenfunktionsstörung

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 321 Studienteilnehmer mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 60 und < 90 ml/min), 219 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 und < 60 ml/min), 5 Studienteilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 15 und < 30 ml/min) und 224 Studienteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min) umfasste, ist die Venetoclax-Exposition bei Personen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich derer mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden bei 6 Studienteilnehmern mit ESRD, die dialysepflichtig waren, untersucht. Nach einer Einzeldosis von 100 mg Venetoclax waren die Cmax und die AUC des ungebundenen Venetoclax bei Studienteilnehmern mit ESRD an einem Tag ohne Dialyse vergleichbar zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion. Die Cmax und AUC des ungebundenen Venetoclax waren an einem Dialysetag das etwa 1,8- bis 1,9-Fache der Exposition an einem Tag ohne Dialyse. Dennoch war der Bereich der individuellen Gesamtexposition und des ungebundenen Venetoclax an einem Dialysetag generell vergleichbar mit dem Bereich bei Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion. Außerdem waren während der Dialyse die Venetoclax Plasma-Konzentrationen in arteriellen und venösen Proben vergleichbar, was darauf hinweist, dass Dialyse keinen Einfluss auf die Venetoclax-Clearance hat (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 74 Studienteilnehmer mit leichter Leberfunktionsstörung, 7 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und

442 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personen

mit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration > des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN, mittelschwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 x ULN und schwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN.

In einer dezidierten Studie zu Leberfunktionsstörungen waren nach einer Einmaldosis von 50 mg Venetoclax die Cmax und AUC bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh A; n = 6) oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B; n = 6) vergleichbar mit den Werten bei Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion. Bei Studienteilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C; n = 5) war die mittlere Venetoclax Cmax ähnlich der bei Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion, aber die Venetoclax AUCinf war im Durchschnitt 2,7-fach höher (Spannweite: keine Änderung bis 5-fach höher) als die Venetoclax AUCinf bei Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Einfluss von Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnischer Zugehörigkeit

Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Alter, Geschlecht und Gewicht keinen Einfluss auf die Clearance von Venetoclax haben. Die Exposition ist bei asiatischen Personen um 67 % höher als bei nicht asiatischen Personen. Dieser Unterschied wird als nicht klinisch relevant erachtet.

Venclyxto 10 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Copovidon (K 28)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551) Polysorbat 80 (E433) Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.) Calciumhydrogenphosphat (E341 (ii))

Filmüberzug

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Poly(vinylalkohol) (E1203) Titandioxid (E171)

Macrogol (3350) (E1521) Talkum (E553b)

Venclyxto 50 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Copovidon (K 28)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551) Polysorbat 80 (E433) Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.) Calciumhydrogenphosphat (E341 (ii))

Filmüberzug

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172) Poly(vinylalkohol) (E1203) Titandioxid (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talkum (E553b)

Venclyxto 100 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Copovidon (K 28)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551) Polysorbat 80 (E433) Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.) Calciumhydrogenphosphat (E341 (ii))

Filmüberzug

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Poly(vinylalkohol) (E1203) Titandioxid (E171)

Macrogol (3350) (E1521) Talkum (E553b)

Nicht zutreffend.

Venclyxto 10 mg Filmtabletten 2 Jahre.

Venclyxto 50 mg Filmtabletten 2 Jahre.

Venclyxto 100 mg Filmtabletten 3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Venclyxto Filmtabletten werden bereitgestellt in:

• Blistern: PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolie-Blisterpackungen, die entweder 1, 2 oder 4 Filmtabletten enthalten

• Flaschen: HDPE-Flaschen mit einer induktionsversiegelten, kindersicheren Polypropylen-Kappe, die 120 Tabletten enthalten.

  Venclyxto 10 mg Filmtabletten

  Die Filmtabletten werden in Umkartons mit 10 oder 14 Tabletten (in Blisterpackungen mit je 2 Tabletten) bereitgestellt.

  Venclyxto 50 mg Filmtabletten

  Die Filmtabletten werden in Umkartons mit 5 oder 7 Tabletten (in Blisterpackungen mit je 1 Tablette) bereitgestellt.

  Venclyxto 100 mg Filmtabletten

  Die Filmtabletten werden in Umkartons bereitgestellt,

• die 7 (in Blisterpackungen mit je 1 Tablette) oder 14 Tabletten (in Blisterpackungen mit je 2 Tabletten) enthalten, oder als Bündelpackung mit 112 Tabletten (4 x 28 Tabletten (in Blisterpackungen mit je 4 Tabletten))

• die 360 Tabletten (3 Flaschen mit je 120 Tabletten) enthalten.

  Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.