Präparate

Pradaxa® 75 mg Hartkapseln

Verschreibungsinformationen
AOK Bayern | AOK Hessen | AOK Niedersachsen | AOK Rheinland-Pfalz/Saarland | AOK Rheinland/Hamburg | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 1099292…
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Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Pradaxa® 75 mg Hartkapseln
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Hartkapsel
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
SmPC
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Anwendungsgebiete
Tabelle 1: Dosisempfehlungen und Therapiedauer zur Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen
Einleitung der Be- handlung am Tag des chirurgischen Eingriffs 1 - 4 Stun- den postoperativ Erhaltungs- dosis ab dem ersten Tag nach dem Eingriff Anwendungs- dauer der Erhaltungsdosis
Patienten nach elektivem chirur- gischem Kniegelenksersatz 1 Kapsel Dabigatranetexilat zu 110 mg 220 mg Dabiga- tranetexilat einmal täglich, eingenommen als 2 Kapselnzu 110 mg 10 Tage
Patienten nach elektivem chirur- gischem Hüftgelenksersatz 28 - 35 Tage
Dosisreduzierung empfohlen
Patienten mit mäßig beeinträch- tigter Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance, CrCl 30 - 50 ml/min) 1 Kapsel Dabigatranetexilat zu 75 mg 150 mg Dabiga- tranetexilat einmal täglich, eingenommen als 2 Kapselnzu 75 mg 10 Tage (Kniege- lenksersatz) oder 28 - 35 Tage (Hüft- gelenksersatz)
Patienten, die gleichzeitig Verapamil*, Amiodaron oder Chinidin erhalten
Patienten ≥ 75 Jahre

* Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion, die gleichzeitig Verapamil erhalten, sie- he Besondere Patientengruppen

Primärprävention von venösen thrombo- embolischen Ereignissen (VTE) bei erwach- senen Patienten nach elektivem chirurgi- schem Hüft- oder Kniegelenksersatz.

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Ju- gendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren.

Dem Alter angemessene Darreichungsfor- men, siehe Abschnitt 4.2.

Dosierung

Dosierung

Pradaxa-Kapseln können bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab 8 Jah- ren angewendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken. Pradaxa überzogenes Granulat kann bei Kindern unter 12 Jahren angewendet wer- den, sobald das Kind in der Lage ist, wei- che Nahrung zu schlucken. Pradaxa Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen sollte nur bei Kin- dern unter 1 Jahr angewendet werden.

Bei Wechsel der Formulierung ist mögli- cherweise eine Änderung der verschriebe- nen Dosis notwendig. Die in der entspre- chenden Dosierungstabelle für eine Formu- lierung angegebene Dosis ist auf Grundlage des Körpergewichts und Alters des Kindes zu verschreiben.

Primärprävention von VTE bei orthopädi- schen Eingriffen

Januar 2022 52042912

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranet- exilat und die Therapiedauer zur Primär- prävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen sind in Tabelle 1 angegeben.

Für beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht gesicherter Hämostase ist die Einlei- tung der Behandlung aufzuschieben. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgi- schen Eingriffs begonnen, sollte der Thera- piebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich er- folgen.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabiga- tranetexilat

Bei allen Patienten, insbesondere bei älte- ren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nieren- funktion vorliegen kann:

  • Vor Einleitung der Behandlung mit Dabi- gatranetexilat sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clea- rance (CrCl) beurteilt werden, um Patien- ten mit schwerer Einschränkung der Nie- renfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

  • Die Nierenfunktion sollte ebenfalls be- stimmt werden, wenn während der Be- handlung eine Abnahme der Nierenfunk- tion vermutet wird (z. B. bei Hypovol- ämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Vergessene Einnahme

Es wird empfohlen, die Einnahme der ver- bleibenden Tagesdosen von Dabigatranet- exilat zur gewohnten Zeit am nächsten Tag fortzusetzen.

Es sollte nicht die doppelte Menge einge- nommen werden, wenn die vorherige Ein- nahme vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie

z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Dabiga-

tranetexilat auf ein parenterales Antikoagu- lans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Die parenterale Antikoagulation sollte been- det und Dabigatranetexilat sollte 0 - 2 Stun- den vor der nächsten vorgesehenen An- wendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat kontra- indiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchti- gung der Nierenfunktion (CrCl 30 - 50 ml/min) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Dabiga- tranetexilat und leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern (Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahme dieser Arzneimittel und Dabigatranetexilat sollte zum gleichen Zeit- punkt erfolgen.

Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion und gleichzeitiger Behand- lung mit Verapamil sollte eine Reduzierung der Dabigatranetexilat-Dosis auf 75 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Personen

Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabel- le 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Körpergewicht

Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit einem Körpergewicht

< 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr be- grenzte klinische Erfahrungen vor. Ange- sichts der verfügbaren klinischen und kine- tischen Daten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Primärprä- vention von VTE bei Patienten nach elekti- vem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenks- ersatz“ keinen relevanten Nutzen von Dabi- gatranetexilat bei Kindern und Jugend- lichen.

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Zur Behandlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung im An- schluss an eine mindestens 5-tägige Be- handlung mit einem parenteralen Antiko- agulans beginnen. Zur Prävention von rezi- divierenden VTE sollte die Behandlung im Anschluss an die vorhergehende Behand- lung beginnen.

Dabigatranetexilat-Kapseln sollten zwei- mal täglich – eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend – und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Das Dosierungsintervall sollte möglichst 12 Stunden betragen.

Die empfohlene Dosis von Dabigatranet- exilat-Kapseln richtet sich nach dem Kör- pergewicht und Alter des Patienten und ist der Tabelle 2 zu entnehmen. Im weiteren Verlauf der Behandlung sollte die Dosis je nach Körpergewicht und Alter angepasst werden.

ämie, Dehydration und Anwendung be- stimmter Begleitmedikamente), überprüft werden.

Anwendungsdauer

Die Therapiedauer sollte nach Abschät- zung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses indi- viduell angepasst werden.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen wer- den. Wenn die Zeitspanne vor der nächs- ten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stun- den ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Es darf niemals die doppelte Dosis einge- nommen werden, um vergessene Einzel- dosen auszugleichen.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten oder ihre Betreu- ungspersonen sind anzuweisen, bei Auf- treten gastrointestinaler Symptome, wie

  1. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

    Umstellung

    Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

    Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabiga- tranetexilat auf ein parenterales Antikoagu- lans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

    Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

    Die parenterale Antikoagulation sollte be- endet und Dabigatranetexilat sollte 0 - 2 Stunden vor der nächsten vorgesehe- nen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. in- travenöse Behandlung mit unfraktioniertem

    Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens ge- geben werden (siehe Abschnitt 4.5).

    Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Anta- gonisten:

    Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonis- ten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabiga- tranetexilat-Behandlung begonnen werden.

    Da Dabigatranetexilat die International- Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin-K- Antagonisten im INR-Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat- Behandlung. Bis zu diesem Zeitpunkt soll- ten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

    Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatra- netexilat:

    Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonis- ten sollte beendet werden. Die Anwendung von Dabigatranetexilat kann erfolgen, so- bald der INR-Wert < 2,0 ist.

    Art der Anwendung

    Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen be- stimmt.

    Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln sollten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu erleichtern.

    Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

Gegenanzeigen
  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile

  • Schwere Beeinträchtigung der Nieren- funktion (CrCl < 30 ml/min) bei erwach- senen Patienten

Zu Kombinationen aus Körpergewicht und Alter, die nicht in der Dosierungstabelle an- gegeben sind, können keine Dosierungs- empfehlungen gegeben werden.

Siehe Tabelle 2

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung sollte die ge- schätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der Schwartz-Formel geschätzt werden (Methode zur Kreatinin-Bestim- mung mit lokalem Labor abgleichen).

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 ist eine Be- handlung mit Dabigatranetexilat kontraindi- ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit einer eGFR ≥ 50 ml/ min/1,73 m2 sollten mit der in Tabelle 2 angegebenen Dosis behandelt werden.

Während der Behandlung sollte die Nieren- funktion in bestimmten klinischen Situatio- nen, in denen der Verdacht auf eine mögli- che Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion besteht (z. B. bei Hypovol-

Tabelle 2: Dabigatranetexilat-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren
Körpergewicht/Alter-Kombinationen Einzeldosis in mg Tagesgesamtdosis in mg
Körpergewicht in kg Alter in Jahren
11 bis < 13 8 bis < 9 75 150
13 bis < 16 8 bis < 11 110 220
16 bis < 21 8 bis < 14 110 220
21 bis < 26 8 bis < 16 150 300
26 bis < 31 8 bis < 18 150 300
31 bis < 41 8 bis < 18 185 370
41 bis < 51 8 bis < 18 220 440
51 bis < 61 8 bis < 18 260 520
61 bis < 71 8 bis < 18 300 600
71 bis < 81 8 bis < 18 300 600
> 81 10 bis < 18 300 600

Einzeldosen, die eine Kombination aus mehr als einer Kapsel erfordern: 300 mg: zwei 150-mg-Kapseln oder vier 75-mg-Kapseln

260 mg: eine 110-mg- und eine 150-mg-Kapsel oder eine 110-mg- und zwei 75-mg-Kapseln

220 mg: zwei 110-mg-Kapseln

185 mg: eine 75-mg- und eine 110-mg-Kapsel 150 mg: eine 150-mg-Kapsel oder

zwei 75-mg-Kapseln

  • eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bei Kindern und Jugendlichen

  • Akute, klinisch relevante Blutung

  • Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schwe- ren Blutung angesehen werden. Dies kann

    z. B. akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rücken- marksverletzungen, kürzlich erfolgte chi- rurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intra- kranielle Blutungen, bekannte oder ver- mutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazere- brale vaskuläre Anomalien beinhalten.

  • Die gleichzeitige Anwendung von ande- ren Antikoagulanzien, z. B. unfraktionier- te Heparine, niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparin- derivate (Fondaparinux etc.), orale Anti- koagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer unter besonderen Umständen. Dazu gehören die Umstel- lung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2), wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die not- wendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Ka- theters zu erhalten, oder wenn unfraktio- niertes Heparin während der Katheter- ablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).

  • Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt

  • Gleichzeitige Behandlung mit den folgen- den starken P-Glykoproteinhemmern: systemisch verabreichtes Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)

  • Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

trate (aktivierte oder nicht aktivierte), re- kombinante Faktor-VIIa-Konzentrate oder Thrombozytenkonzentrate (siehe auch Ab- schnitt 4.9).

Die Anwendung von Thrombozytenaggre- gationshemmern, wie Clopidogrel und Ace- tylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Anti- rheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagi- tis, Gastritis oder gastroösophageale Re- flux-Erkrankung erhöhen das Risiko für gastrointestinale Blutungen.

Risikofaktoren

Tabelle 3 enthält eine Übersicht über Fakto- ren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Für erwachsene Patienten mit einem Kör- pergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Dabiga- tranetexilat und P-Glykoproteinhemmern wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, kann jedoch das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen und Manage- ment des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskomplika- tionen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Behandlungen (wie NSARs, Thrombozytenaggregations- hemmer, SSRIs und SNRIs, siehe Ab- schnitt 4.5), welche das Risiko einer schweren Blutung signifikant erhöhen, er- fordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Ab- schätzung. Dabigatranetexilat sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Kindern und Jugendlichen mit Risikofakto- ren vor, einschließlich Patienten mit aktiver

Meningitis, Enzephalitis und intrakraniellem Abszess (siehe Abschnitt 5.1). Diesen Pa- tienten sollte Dabigatranetexilat nur gege- ben werden, wenn der erwartete Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf An- zeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorlie- gen (siehe Tabelle 3). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Dabigatranetexilat zu- sammen mit Verapamil, Amiodaron, Chini- din oder Clarithromycin (P-Glykoprotein- hemmern) angewendet wird und insbeson- dere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- funktion (siehe Abschnitt 4.5).

Eine engmaschige Überwachung auf An- zeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs be- handelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat

Bei akutem Nierenversagen muss Dabiga- tranetexilat abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungs- quelle zu ermitteln. Die Anwendung des spezifischen Antidots (Idarucizumab) kann bei erwachsenen Patienten erwogen wer- den. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugend- lichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Anwendung von Protonenpumpen- Hemmern

Die Anwendung eines Protonenpumpen- Hemmers (PPI) zur Prävention gastrointes- tinaler Blutungen kann erwogen werden.

Warnhinweise

Blutungsrisiko

Dabigatranetexilat ist bei erhöhtem Blu- tungsrisiko sowie bei gleichzeitiger Anwen- dung von Arzneimitteln, welche die Hämo- stase durch Hemmung der Thrombozyten- aggregation beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Behandlung überall auftreten. Im Falle eines unerklärlichen Abfalls des Hämoglo- bin- und/oder Hämatokritwertes oder des Blutdrucks sollte nach einer Blutungsstelle gesucht werden.

Januar 2022 52042912

Wenn bei erwachsenen Patienten in Situa- tionen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wir- kung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugend- lichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Wei- tere mögliche Optionen für Erwachsene sind frisches Vollblut oder gefrorenes Frischplasma, Gerinnungsfaktorenkonzen-

Risikofaktor
Pharmakodynamische und pharmakokinetische Faktoren Alter ≥ 75 Jahre
Faktoren, die den Dabigatran- Plasmaspiegel erhöhen Erhebliche Risikofaktoren:Geringfügige Risikofaktoren:
Pharmakodynamische Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5)
Erkrankungen/Eingriffe mit besonderem Blutungsrisiko
  • Mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion (CrCl 30 - 50 ml/min) bei erwachsenen Patienten

  • Starke P-Glykoproteinhemmer (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5)

  • Gleichzeitige Behandlung mit leichten bis mäßigen P-Glyko- proteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin und Ticagrelor; siehe Abschnitt 4.5)

  • Niedriges Körpergewicht (< 50 kg) bei erwachsenen Patienten

  • Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregations- hemmer wie Clopidogrel

  • NSARs

  • SSRIs oder SNRIs

  • Weitere Arzneimittel, welche die Hämostase beeinträchtigen können

  • Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen

  • Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte

  • Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich aufgetretenes schweres Trauma

  • Bakterielle Endokarditis

  • Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealer Reflux

Tabelle 3: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können

Bei Kindern und Jugendlichen sind die Empfehlungen in den nationalen Fachinfor- mationen der Protonenpumpen-Hemmer zu beachten.

Gerinnungswerte

Obwohl die Anwendung dieses Arzneimit- tels im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Gerin- nungshemmung in Verbindung mit Dabiga- tran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition gegenüber Dabigatran bei Vor- liegen von zusätzlichen Risikofaktoren fest- zustellen.

Eine quantitative Bestimmung der Throm- binzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der akti- vierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die gemessenen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (sie- he Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhal- ten, ist die Messung des International- Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuver- lässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor. INR-Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 4 sind die im Talspiegel gemesse- nen Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten aufgeführt, mit de- nen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann. Entsprechende Grenzwerte für Kinder und Jugendliche sind nicht be- kannt (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 4: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerin- nungstests für erwachsene Patienten, mit denen ein er- höhtes Blutungsrisiko as- soziiert sein kann
Test (Talspiegelmessung) Grenzwert
dTT [ng/ml] > 67
ECT [x-faches der oberen Norm] keine Daten
aPTT [x-faches der oberen Norm] > 1,3
INR sollte nicht ge- messen werden

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Be- handlung des akuten ischämischen Schlag- anfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestim- mung der Thrombinzeit in verdünnten

bergehendes Absetzen von Dabigatranet- exilat erforderlich sein.

Bei vorübergehendem Absetzen der Be- handlung wegen medizinischer Eingriffe ist Vorsicht geboten, eine Überwachung der Gerinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Dabigatran-Clearance verlängert sein (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit einem Blutgerinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämo- stase noch beeinträchtigt ist.

Notfalloperationen oder dringende Ein- griffe

Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen wer- den. Wenn eine rasche Aufhebung der anti- koagulatorischen Wirkung erforderlich ist, steht für erwachsene Patienten ein spezifi- sches Antidot (Idarucizumab) für Dabiga- tran zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabi- gatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Durch die Aufhebung der Dabigatran- Therapie werden die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkran- kung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabi- gatranetexilat kann 24 Stunden nach An- wendung von Idarucizumab wieder aufge- nommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Subakute chirurgische Eingriffe/Opera- tionen

Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Ein Eingriff sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfol- gen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungs- risiko bestehen. Das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten gegenei- nander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Dabigatranetexilat sollte, wenn möglich, mindestens 24 Stunden vor einem invasi- ven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit einem höheren Blutungsrisiko oder bei größeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erfor- derlich ist, kann es notwendig sein, die An- wendung von Dabigatranetexilat 2 - 4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

Tabelle 5 fasst die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten zusammen.

Die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 6 auf Sei- te 5 zusammengefasst.

Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/ Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase not- wendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhäma- tomen kann bei traumatischer oder wieder- holter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen eines Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Dabigatranetexilat- Dosis ein Abstand von mindestens 2 Stun- den eingehalten werden. Bei diesen Patien- ten sind häufige Kontrollen auf neurologi- sche Anzeichen und Symptome von Spi- nal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte nach dem invasi- ven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder herge- stellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßi- gen Exposition, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe auch Tabelle 3 auf Seite 3), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit hohem operativem Mortalitäts- risiko und mit spezifischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabiga- tranetexilat vor. Sie sollten daher mit Vor- sicht behandelt werden.

Operationen nach Hüftfraktur

Bei Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen kei- ne klinischen Daten zur Anwendung von Dabigatranetexilat vor. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Patienten mit Erhöhung der Leberenzym- Werte über das 2fache des oberen Grenz- wertes des Normbereichs waren von den Hauptstudien ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieer-

Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des Normbereichs (ULN) bezogen auf die jewei- ligen laborspezifischen Normwerte aufwei- sen, in Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirur- gischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Deshalb kann bei solchen Eingriffen ein vorü-

Tabelle 5: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei er-
Nierenfunktion (CrCl in ml/min) Geschätzte Halbwertszeit (Stunden) Dabigatranetexilat sollte vor einem elektiven Eingriff abgesetzt werden
Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff Standardrisiko
≥ 80 ca. 13 2 Tage vorher 24 Stunden vorher
≥ 50 bis < 80 ca. 15 2 – 3 Tage vorher 1 - 2 Tage vorher
≥ 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher 2 - 3 Tage vorher(> 48 Stunden)
wachsenen Patienten
Nierenfunktion(eGFR in ml/min/1,73 m2) Dabigatran vor einem elektiven Eingriff absetzen
> 80 24 Stunden vorher
50 - 80 2 Tage vorher
< 50 Diese Patienten wurden nicht in Studien untersucht (siehe Abschnitt 4.3).
Tabelle 6: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kin- dern und Jugendlichen

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (VTE bei Kindern und Jugendlichen)

Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirk- samkeit und Sicherheit bei Kindern und Ju- gendlichen mit aktiven Tumorerkrankungen vor.

Kinder und Jugendliche

Für einige sehr spezifische pädiatrische Patienten, wie solche mit einer Erkrankung des Dünndarms, bei der die Resorption

fahrungen. Die Anwendung von Dabigatra- netexilat bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchti- gung der Leberfunktion oder Lebererkran- kungen, die einen Einfluss auf das Überle- ben haben, sind Kontraindikationen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit P-Glykoproteininduk- toren

Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Gly- koproteininduktoren ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit einem Antiphospholipid- Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, ein- schließlich Dabigatranetexilat, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Anti- phospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach po- sitiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2- Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Be- handlung mit direkt wirkenden oralen Anti- koagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin- K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereig- nisse verbunden sein.

möglicherweise beeinträchtigt ist, sollte die Anwendung eines parenteral zu verabrei- chenden Antikoagulans in Erwägung gezo- gen werden.

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Ef- fluxtransporters P-Glykoprotein. Bei gleich- zeitiger Anwendung von P-Glykoprotein- hemmern (siehe Tabelle 7) ist eine erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentration zu erwar- ten.

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P-Glykoproteinhemmer
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Ketoconazol Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das 2,38fache bzw. das 2,35fache erhöht. Nach mehrfacher oraler Anwendung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das 2,53fache bzw. das 2,49fache erhöht.
Dronedaron Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron erhöhten sich die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um etwa das 2,4fache bzw. 2,3fache nach Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal täg- lich, und um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache nach Einmalgabe von 400 mg.
Itraconazol, Ciclosporin Ausgehend von In-vitro-Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung wie bei Ketoconazol erwartet werden.
Glecaprevir/ Pibrentasvir Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der Fixkombination aus den P-Glykoproteinhemmern Gleca- previr und Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Dabigatran und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Tacrolimus Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung gegenüber P-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin. Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen P-Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung nahe, dass die Hemmung von P-Glykoprotein durch Tacrolimus schwächer ist im Vergleich mit starken P-Glykoproteinhemmern.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Verapamil Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) und oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt jedoch von der Anwendungsdauer und der Darreichungsform von Verapamil ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei Anwendung der ersten Dosis einer schnell freisetzenden Formulierung von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-Einnahme beobachtet (Anstieg der Cmax um etwa das 2,8fache und der AUC um etwa das 2,5fache). Dieser Effekt ist weniger ausgeprägt bei Anwendung einer Formulie- rung mit verzögerter Freisetzung (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,9fache und der AUC um etwa das 1,7fache) oder bei Mehrfachgabe von Verapamil (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,6fache und der AUC um etwa das 1,5fache).Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat wurde keine relevante Wechselwirkung beobach- tet (Anstieg der Cmax um etwa das 1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache). Dies lässt sich durch die voll- ständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden erklären.
Amiodaron Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit einer Einzeldosis von 600 mg Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. AUC und Cmax von Dabigatran waren um etwa das 1,6fache bzw. das 1,5fache erhöht. Unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach Absetzen von Amiodaron (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Chinidin Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer Gesamtdosis von 1.000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal täglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten Tag entweder mit oder ohne Chinidin. Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden die AUCτ,ss und Cmax,ss von Dabigatran um durchschnittlich das 1,53fache bzw. das 1,56fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Clarithromycin Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesun- den Probanden ein Anstieg der AUC um etwa das 1,19fache und der Cmax um etwa das 1,15fache beobachtet.
Tabelle 7: Wechselwirkungen mit Transportern

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 6

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Ticagrelor Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Tica- grelor stieg die AUC bzw. Cmax von Dabigatran um das 1,73fache bzw. um das 1,95fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg zweimal täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition für die Cmax das 1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache.Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg die AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das 1,65fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg der AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw. um das 1,23fache reduziert. Die emp- fohlene Anwendung für den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die bereinigte AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um das 1,29fache an.
Posaconazol Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Posaconazol ist Vorsicht geboten.
P-Glykoproteininduktoren
Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden
z. B. Rifampicin, Johan- niskraut (Hypericum per- foratum), Carbamazepin oder Phenytoin Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten.Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7 Tage) verminderte den Gesamt-Peak sowie die Ge- samtexposition von Dabigatran um 65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so dass die Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert entsprach. Nach weite- ren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der Bioverfügbarkeit festzustellen.
Proteasehemmer wie Ritonavir
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
z. B. Ritonavir sowie Kombinationen von Ritonavir mit anderen Proteasehemmern Beeinflussen das P-Glykoprotein, entweder als Inhibitoren oder als Induktoren. Sie wurden nicht geprüft; die gleich- zeitige Anwendung mit Dabigatranetexilat wird deshalb nicht empfohlen.
P-Glykoprotein-Substrate
Digoxin Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Digoxin wurden in einer Studie an 24 gesunden Probanden kei- ne Veränderungen der Digoxin- und keine klinisch relevanten Veränderungen der Dabigatran-Exposition beobachtet.

Fortsetzung der Tabelle 7

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und starken P-Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kon- trolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) erforderlich. Bei Kombination mit einigen P-Glykoproteinhemmern können Dosisreduzierungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggre- gationshemmer

Für die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Dabigatranetexilat liegen keine oder nur eingeschränkte Erfahrungen vor; eine Erhöhung des Blutungsrisikos ist möglich: Antikoagulanzien, wie unfraktio- nierte Heparine, niedermolekulare Heparine und Heparinderivate (Fondaparinux, Desi- rudin), thrombolytische Arzneimittel und Vi- tamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Ab- schnitt 4.3) sowie Thrombozytenaggrega- tionshemmer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Anta- gonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Ab- schnitt 4.4).

Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen ge- geben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder bei der Katheterablation von Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.3).

Siehe Tabelle 8 auf Seite 7

Sonstige Wechselwirkungen Siehe Tabelle 9 Seite 7

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom-P450-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wir- kung auf menschliche Cytochrom-P450-En- zyme. Daher sind für Dabigatran keine dies- bezüglichen Wechselwirkungen mit ande- ren Arzneimitteln zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten wäh- rend der Behandlung mit Pradaxa eine Schwangerschaft vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrun- gen mit der Anwendung von Pradaxa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Stu- dien haben eine Reproduktionstoxizität ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Pradaxa sollte nicht während der Schwan- gerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für den Menschen ver- fügbar.

Im Tierversuch wurde bei 70 mg/kg (5fach höhere Plasmaexposition als bei Patienten) eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantations- verluste beobachtet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festge- stellt. Auf die männliche Fertilität gab es keine Auswirkung. Bei Verabreichung ma- ternal toxischer Dosen (entsprechend dem 5 - 10fachen der Plasmaexposition bei Pa- tienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung des fetalen Körperge- wichts und der embryofetalen Lebensfähig- keit, einhergehend mit einem Anstieg feta- ler Missbildungen, beobachtet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (4fach höhere Plasmaex- position als bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

Fahrtüchtigkeit

Dabigatranetexilat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Ver-

Tabelle 8: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern
NSARs Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat das Blutungsrisiko nicht erhöhen. In einer klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Dabigatran und Warfarin als Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY) erhöhte sich bei Daueranwendung von NSARs das Blutungsrisiko sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa50 %.
Clopidogrel Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer weiteren Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte sowie die Gerinnung als Maß für die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer Initialdosis von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren die Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte um etwa 30 - 40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blu- tungsrisiko von 12 % auf 18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei 325 mg Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Niedermolekulares Heparin Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie z. B. Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert untersucht. Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin-Behandlung mit einmal täglich 40 mg s. c. war die Dabigatran-Exposition 24 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit Dabigatran bei vo- rausgegangener Enoxaparin-Behandlung wurde eine höhere Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als nach Behand- lung mit Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-Behandlung zurückgeführt und als nicht klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Veränderun- gen bei anderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstests.
Tabelle 9: Sonstige Wechselwirkungen
Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)
SSRIs, SNRIs SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen einer klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Dabigatran und Warfarin als Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY).
Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH
Pantoprazol Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-Hemmern und Pradaxa im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Pradaxa.
Ranitidin Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.

kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- dienen von Maschinen.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Dabigatranetexilat wurde in klinischen Stu- dien mit insgesamt etwa 64.000 Patienten untersucht. Davon wurden etwa 35.000 Pa- tienten mit Dabigatranetexilat behandelt.

In aktiv kontrollierten VTE-Präventionsstu- dien wurden 6.684 Patienten mit 150 mg oder 220 mg Dabigatranetexilat täglich be- handelt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen sind Blutungen, die bei etwa 14 % der Patienten auftraten; die Häufigkeit von schweren Blutungen (einschließlich Blutun- gen an der Wundstelle) ist geringer als 2 %.

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Zwar waren größere oder schwere Blutun- gen in klinischen Studien selten, doch kön- nen sie auftreten und, unabhängig von ihrer Lokalisation, zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen

Tabelle 10 auf Seite 8 zeigt die Nebenwir- kungen geordnet nach Systemorganklas- sen und Häufigkeit gemäß folgender Ein- teilung: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100,

<1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100),

selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Blutungsreaktionen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkme- chanismus ist die Anwendung von Dabiga- tranetexilat unter Umständen mit einem er- höhten Risiko für okkulte oder overte Blutun- gen in allen Geweben oder Organen assozi- iert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variieren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blu- tungen und/oder der Anämie. In den klini- schen Studien wurden Schleimhautblutun- gen (z. B. im Gastrointestinal- und Urogeni- taltrakt) häufiger im Rahmen einer Lang- zeitbehandlung mit Dabigatranetexilat als unter VKA beobachtet. Daher ist zusätzlich zu einer geeigneten klinischen Überwa- chung die Ermittlung der Hämoglobin-/Hä- matokritwerte im Labor zur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blutungs- risiko kann bei bestimmten Patientengrup- pen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nieren- funktion und/oder Patienten, die gleichzei- tig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder die starke P-Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Blutungsrisiko). Hä-

morrhagische Komplikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopf- schmerzen oder eine unerklärliche Schwel- lung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Dabigatranetexilat wurden bekannte Blutungskomplikationen wie Kompart- mentsyndrom und akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion sowie eine Antikoagulans-assoziierte Nephropathie bei Patienten mit prädisponierenden Risi- kofaktoren beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes eines anti- koagulierten Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden. Für erwachsene Patienten steht im Fall einer unkontrollierbaren Blutung mit Idarucizu- mab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Tabelle 11 auf Seite 9 zeigt die Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blu- tung während der Behandlungsphase in den beiden pivotalen klinischen Studien zur Primärprävention von VTE nach chirurgi- schem Hüft- oder Kniegelenksersatz, auf- gelistet nach Dosierung.

Agranulozytose und Neutropenie

Während der Anwendung von Dabigatra- netexilat nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stam-

Tabelle 10: Nebenwirkungen

men, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit

Systemorganklasse/Bevorzugter Begriff Häufigkeit Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämoglobin vermindert Häufig

Anämie Gelegentlich

Hämatokrit vermindert Gelegentlich

Thrombozytopenie Selten

Neutropenie Häufigkeit nicht bekannt

Agranulozytose Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Arzneimittel-Überempfindlichkeit Gelegentlich Anaphylaktische Reaktion Selten

Angioödem Selten

Urtikaria Selten

Hautausschlag Selten

Pruritus Selten

Bronchospasmus Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Intrakranielle Blutungen Selten

Gefäßerkrankungen

Hämatom Gelegentlich

Wundblutung Gelegentlich

Blutung Selten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nasenbluten Gelegentlich

Hämoptyse Selten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Blutung Gelegentlich

Rektale Blutung Gelegentlich

Hämorrhoidale Blutung Gelegentlich

Diarrhoe Gelegentlich

Übelkeit Gelegentlich

Erbrechen Gelegentlich

Gastrointestinale Ulzera, einschließlich ösophagealer Ulzera Selten Gastroösophagitis Selten

Gastroösophageale Refluxkrankheit Selten

Bauchschmerzen Selten

Dyspepsie Selten

Dysphagie Selten

Leber- und Gallenerkrankungen

Abnorme Leberfunktion/Abnormer Leberfunktionstest Häufig ALT erhöht Gelegentlich

AST erhöht Gelegentlich

Leberenzyme erhöht Gelegentlich

Hyperbilirubinämie Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautblutung Gelegentlich

Alopezie Häufigkeit nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Hämarthrose Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie Gelegentlich Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Blutung an einer Injektionsstelle Selten

Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters Selten

Blutige Absonderung Selten

Fortsetzung auf Seite 9

stimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und

Neutropenie.

Kinder und Jugendliche

Rahmen der Behandlung von VTE und der Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen wurde in zwei

1160.108) untersucht. Insgesamt wurden 328 Kinder und Jugendliche mit Dabigatra- netexilat behandelt. Die Patienten erhielten

festgelegte Dosen von Dabigatranetexilat in einer dem Alter angemessenen Darrei- chungsform.

Insgesamt wird erwartet, dass das Sicher- heitsprofil bei Kindern das gleiche ist wie

Insgesamt traten bei 26 % der Kinder und

zur Prävention rezidivierender VTE mit Da- bigatranetexilat behandelt wurden, Neben- wirkungen auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwir- kungen

Tabelle 12 auf Seite 9 zeigt die Neben-

lung von VTE und zur Prävention von rezidi- vierenden VTE bei Kindern und Jugend- lichen identifiziert wurden. Sie sind geord-

keit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten

(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).

Siehe Tabelle 12 auf Seite 9

Blutungsreaktionen

In den beiden Phase-III-Studien zur Be- handlung von VTE und Prävention von rezi- divierenden VTE bei Kindern und Jugend-

(2,1 %) eine schwere Blutung, bei 5 Patien- ten (1,5 %) eine klinisch relevante nicht schwere Blutung und bei 75 Patienten

denz von Blutungen war in der ältesten Al- tersgruppe (12 bis < 18 Jahre: 28,6 %) ins- gesamt höher als in den jüngeren Alters- gruppen (Geburt bis < 2 Jahre: 23,3 %; 2

schwere Blutungen können unabhängig von ihrer Lokalisation zu dauerhaften Schä- den führen bzw. lebensbedrohlich oder so-

kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-

von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi-

Systemorganklasse/Bevorzugter Begriff Häufigkeit
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Traumatische Blutung Gelegentlich
Hämatom, postoperativ Gelegentlich
Blutung, postoperativ Gelegentlich
Absonderung, postoperativ Gelegentlich
Wundsekretion Gelegentlich
Blutung am Inzisionsort Selten
Anämie, postoperativ Selten
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Wunddrainage Selten
Drainage, postoperativ Selten

Fortsetzung Tabelle 10

Tabelle 11: Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung

zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierun- gen führt Dabigatranetexilat zu einem er- höhten Blutungsrisiko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung kön- nen Blutgerinnungstests helfen, das Blu- tungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnit- te 4.4 und 5.1). Eine quantitative Bestim- mung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, gegebenenfalls wiederholt durchgeführt, ermöglicht eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Dabiga- transpiegel erreicht sein werden (siehe Ab- schnitt 5.1), auch für den Fall, dass zusätz- liche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Dabigatranetexilat 150 mg

N (%)

Dabigatranetexilat 220 mg

N (%)

Enoxaparin

N (%)

Bei übermäßiger Gerinnungshemmung muss die Behandlung mit Dabigatranetexi- lat unter Umständen unterbrochen werden.

Anzahl 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0)

Schwere Blutungen 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)

Blutungen insgesamt 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Tabelle 12: Nebenwirkungen

Häufigkeit Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff Behandlung von VTE und Prävention

von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie Häufig

Hämoglobin vermindert Gelegentlich

Thrombozytopenie Häufig

Hämatokrit vermindert Gelegentlich

Neutropenie Gelegentlich

Agranulozytose Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Arzneimittel-Überempfindlichkeit Gelegentlich Hautausschlag Häufig

Pruritus Gelegentlich

Anaphylaktische Reaktion Häufigkeit nicht bekannt

Angioödem Häufigkeit nicht bekannt

Urtikaria Häufig

Bronchospasmus Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Intrakranielle Blutungen Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom Häufig

Blutung Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nasenbluten Häufig

Hämoptyse Gelegentlich

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Fortsetzung der Tabelle auf Seite 10

Da Dabigatran überwiegend renal ausge- schieden wird, ist eine ausreichende Diure- se sicherzustellen. Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Dabigatran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klini- schen Prüfungen zeigen (siehe Ab- schnitt 5.2).

Management von Blutungskomplikationen

Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung mit Dabigatranetexilat abzubrechen und die Blutungsquelle fest- zustellen. Abhängig von der klinischen Si- tuation sollte eine geeignete unterstützen- de Behandlung, z. B. chirurgische Hämo- stase oder Blutvolumenersatz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes ein- geleitet werden.

Für erwachsene Patienten in Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der antiko- agulatorischen Wirkung von Dabigatran er- forderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Dabi- gatran hemmt. Die Wirksamkeit und Si- cherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Ab- schnitt 4.4).

Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht-aktivierte) oder rekombinanter Faktor VIIa können zur Behandlung in Be- tracht gezogen werden. Es gibt experimen- telle Nachweise, die die Rolle dieser Arznei- mittel bei der Umkehrung des Antikoagula- tionseffekts von Dabigatran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des kli- nischen Nutzens und des möglichen Risi- kos von Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Gerinnungs- tests können nach Gabe der vorgeschlage- nen Gerinnungsfaktorenkonzentrate unzu- verlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vor- sicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezo- gen werden sollte die Anwendung von Throm- bozytenkonzentraten in Fällen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegt oder lang wirk- same plättchenhemmende Arzneimittel ein- gesetzt wurden. Jegliche symptomatische Behandlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.

Häufigkeit
Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale Blutung Gelegentlich
Bauchschmerzen Gelegentlich
Diarrhoe Häufig
Dyspepsie Häufig
Übelkeit Häufig
Rektale Blutung Gelegentlich
Hämorrhoidale Blutung Häufigkeit nicht bekannt
Gastrointestinale Ulzera, einschließlich ösophagealer Ulzera Häufigkeit nicht bekannt
Gastroösophagitis Gelegentlich
Gastroösophageale Refluxkrankheit Häufig
Erbrechen Häufig
Dysphagie Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen
Abnorme Leberfunktion/ Abnormer Leberfunktionstest Häufigkeit nicht bekannt
ALT erhöht Gelegentlich
AST erhöht Gelegentlich
Leberenzyme erhöht Häufig
Hyperbilirubinämie Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Hautblutung Gelegentlich
Alopezie Häufig
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Hämarthrose Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Blutung an einer Injektionsstelle Häufigkeit nicht bekannt
Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters Häufigkeit nicht bekannt
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Traumatische Blutung Gelegentlich
Blutung am Inzisionsort Häufigkeit nicht bekannt

Fortsetzung der Tabelle 12

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lo- kaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti- thrombotische Mittel, direkte Thrombininhi- bitoren, ATC-Code: B01AE07

Wirkmechanismus

Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Ak- tivität aufweist. Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch resorbiert und mittels Esterase-katalysierter Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran um- gewandelt. Dabigatran ist ein stark wirksa- mer, kompetitiver, reversibler direkter Throm- bininhibitor und das wichtigste Wirkprinzip im Plasma.

Da Thrombin (Serinprotease) in der Gerin- nungskaskade die Umwandlung von Fibri- nogen zu Fibrin bewirkt, verhindert seine Hemmung folglich die Thrombusentstehung. Dabigatran hemmt sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin und die throm- bininduzierte Thrombozytenaggregation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Im Rahmen tierexperimenteller In-vivo- und Ex-vivo-Studien wurden die antithromboti- sche Wirksamkeit und die antikoagulieren- de Wirkung von Dabigatran nach intrave- nöser Gabe sowie von Dabigatranetexilat nach oraler Gabe in verschiedenen Throm- bose-Tiermodellen nachgewiesen.

Es besteht eine eindeutige Korrelation zwi- schen der Dabigatran-Plasmakonzen- tration und dem Grad der antikoagulieren- den Wirkung basierend auf Phase-II-Stu- dien. Dabigatran führt zu einer Verlänge- rung der Thrombinzeit (TZ), der Ecarin-clot- ting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT).

Mit Hilfe einer kalibrierten quantitativen dTT-Analyse kann die Dabigatran-Plasma- konzentration abgeschätzt und mit den zu erwartenden Dabigatran-Plasmakonzentra- tionen verglichen werden. Wenn die Ergeb- nisse der Dabigatran-Plasmakonzentra- tionen, die mit der kalibrierten dTT-Analyse bestimmt wurden, an oder unterhalb der Nachweisgrenze liegen, sollte ein zusätzli- cher Test der Gerinnungshemmung, wie z. B. TZ, ECT oder aPTT, in Betracht gezogen werden.

Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes Maß für die Aktivität von direkten Throm- bininhibitoren darstellen.

Der weit verbreitete aPTT-Test bietet eine grobe Abschätzung über das Ausmaß der Gerinnungshemmung unter Dabigatran. Der aPTT-Test weist jedoch eine eingeschränk- te Sensitivität auf und ist im Hinblick auf eine präzise Quantifizierung der gerinnungs- hemmenden Wirkung, insbesondere bei hohen Plasmakonzentrationen von Dabiga- tran, nicht geeignet. Obwohl hohe aPTT- Werte mit Vorsicht interpretiert werden sollten, weist ein hoher aPTT-Wert darauf hin, dass ein Patient antikoaguliert ist.

In der Regel kann davon ausgegangen werden, dass diese Messungen der gerin- nungshemmenden Aktivität entsprechende Dabigatranspiegel abbilden. Dies kann zur Beurteilung des Blutungsrisikos herange- zogen werden. Das bedeutet, dass eine Überschreitung der 90. Perzentile der Dabi- gatran-Talspiegel oder eines Gerinnungs- tests, wie z. B. der aPTT im Talspiegel mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert sein kann (aPTT-Grenzwerte, siehe Ab- schnitt 4.4, Tabelle 4 auf Seite 4).

Primärprävention von VTE bei orthopä- dischen Eingriffen

Im Steady State (nach 3 Tagen) betrug das geometrische Mittel der maximalen Dabi- gatran-Plasmakonzentration etwa 2 Stun- den nach Gabe von 220 mg Dabigatranet- exilat 70,8 ng/ml (35,2 - 162 ng/ml im Be- reich der 25. bis 75. Perzentile). Das geo- metrische Mittel der am Ende des Dosie- rungsintervalls (24 Stunden nach einer 220-mg-Dabigatran-Dosis) gemessenen Dabigatran-Plasmatalkonzentration betrug im Durchschnitt 22,0 ng/ml (13,0 - 35,7 ng/ ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

In einer Studie, die ausschließlich an Pa- tienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance CrCl 30 - 50 ml/min) durchgeführt wurde, die einmal täglich mit Dabigatranetexi- lat 150 mg behandelt wurden, betrug das geometrische Mittel der Dabigatran-Tal- spiegelkonzentration, die am Ende des Dosierungsintervalls gemessen wurde, im Durchschnitt 47,5 ng/ml (29,6 - 72,2 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

Bei Patienten, die zur Prävention von ve- nösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs) nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz mit einer Dabiga- tranetexilat-Dosis von 220 mg einmal täg- lich behandelt wurden,

  • lag die 90. Perzentile des Dabigatran-Plas- matalspiegels bei 67 ng/ml (20 - 28 Stun-

    den nach der vorhergehenden Dosis) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9),

    • betrug die 90. Perzentile des im Talspiegel gemessenen aPTT-Wertes (20 - 28 Stun- den nach der vorhergehenden Dosis) 51 Sekunden, und damit das 1,3fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs.

Die Ecarin-clotting-Zeit wurde nicht bei Pa- tienten gemessen, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs) nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz mit einer Dabiga- tranetexilat-Dosis von 220 mg einmal täg- lich behandelt wurden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Ethnische Zugehörigkeit

Bisher sind keine klinisch relevanten Unter- schiede zwischen kaukasischen, afroame- rikanischen, hispanoamerikanischen, japa- nischen und chinesischen Patienten beob- achtet worden.

Die klinischen Studien wurden in einer Pa- tientenpopulation mit einem durchschnittli- chen Alter > 65 Jahren durchgeführt.

Es bestanden keine Unterschiede in den klinischen Studien der Phase 3 bezüglich Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit zwi- schen Männern und Frauen.

In der untersuchten Patientenpopulation von RE-MODEL und RE-NOVATE (5.539 be-

handelte Patienten) lagen folgende Begleit- erkrankungen vor: Hypertonie 51 %, Dia- betes und koronare Herzkrankheit je 9 %. Bei 20 % der Patienten war anamnestisch eine venöse Insuffizienz bekannt. Keine dieser Erkrankungen zeigte einen Einfluss auf die Wirkung von Dabigatran bezüglich VTE-Prävention oder Blutungsraten.

Die Daten für den Endpunkt „schwere VTE und VTE-bezogene Mortalität“ waren hin-

sichtlich des primären Wirksamkeits-End- punktes homogen und sind in Tabelle 13 dargestellt.

Die Daten für die Endpunkte „Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität“ sind in Tabelle 14 dargestellt.

Die Daten für den Endpunkt „schwere Blu- tung“ sind in Tabelle 15 enthalten.

Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolie bei Patienten mit künstli- chen Herzklappen

In einer Phase-II-Studie wurden Dabiga- tranetexilat und Warfarin an insgesamt 252 Patienten mit kürzlich durchgeführtem chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe (d. h. während des aktuellen Klinikaufenthaltes) sowie bei Patienten mit chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe vor mehr als drei Monaten un-

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endopro- thesen in großen Gelenken

In 2 großen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien mit Dosisbestätigung erhielten Patienten, die sich einem elektiven größeren orthopädischen Eingriff (chirurgi- scher Knie- bzw. Hüftgelenksersatz) unter- zogen, bei sichergestellter Hämostase inner- halb von 1 - 4 Stunden nach dem Eingriff 75 mg oder 110 mg Dabigatranetexilat sowie anschließend 150 mg oder 220 mg einmal täglich oder aber 40 mg Enoxaparin am Tag vor dem Eingriff sowie im Anschluss täglich.

In der RE-MODEL-Studie (Kniegelenkser- satz) erfolgte die Behandlung über 6 - 10 Ta- ge, in der RE-NOVATE-Studie (Hüftgelenks- ersatz) über 28 - 35 Tage. Die Gesamtzahl der behandelten Patienten betrug 2.076 (Knie) bzw. 3.494 (Hüfte).

Primärer Endpunkt in beiden Studien war der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl der VTE-Ereignisse (einschließlich Lungen- embolie [LE], proximaler und distaler tiefer Venenthrombose [TVT], sowohl symptoma- tisch als auch asymptomatisch, festgestellt mittels routinemäßig durchgeführter Phle- bografie) und Mortalität jeglicher Ursache. Ein sekundärer Endpunkt, der als klinisch relevanter betrachtet wird, war der kombi- nierte Endpunkt aus schwerer VTE (ein- schließlich Lungenembolie und proximaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptoma- tisch als auch asymptomatisch, festgestellt mittels routinemäßig durchgeführter Phle- bografie) und VTE-bezogener Mortalität.

Januar 2022 52042912

Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass der antithrombotische Effekt von 220 mg und 150 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu Enoxaparin bezüglich Gesamt- zahl der VTE-Ereignisse und Mortalität jeg- licher Ursache statistisch nicht unterlegen war. Das Risiko einer schweren VTE und VTE-bezogenen Mortalität war für die 150-mg-Dosis geringfügig höher als für Enoxaparin (Tabelle 13). Bessere Ergebnis- se wurden für die 220-mg-Dosis beobach- tet: Das Risiko einer schweren VTE war geringfügig niedriger als für Enoxaparin (Ta- belle 13).

Tabelle 13: Analyse schwerer VTE und VTE-bezogener Mortalität während der Be- handlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopä- dischen Eingriffen
Studie Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (Hüfte)
N 909 888 917
Inzidenz (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Risikoverhältnis zu Enoxaparin 0,78 1,09
95%-Konfidenzintervall 0,48 - 1,27 0,70 - 1,70
RE-MODEL (Knie)
N 506 527 511
Inzidenz (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Risikoverhältnis zu Enoxaparin 0,73 1,08
95%-Konfidenzintervall 0,36 - 1,47 0,58 - 2,01
Tabelle 14: Analyse der Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität wäh- rend der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen
Studie Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (Hüfte)
N 880 874 897
Inzidenz (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Risikoverhältnis zu Enoxaparin 0,9 1,28
95%-Konfidenzintervall (0,63 - 1,29) (0,93 - 1,78)
RE-MODEL (Knie)
N 503 526 512
Inzidenz (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Risikoverhältnis zu Enoxaparin 0,97 1,07
95%-Konfidenzintervall (0,82 - 1,13) (0,92 - 1,25)
Studie Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (Hüfte)
Anzahl der Patienten N 1.146 1.163 1.154
Anzahl schwerer Blutungen N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (Knie)
Anzahl der Patienten N 679 703 694
Anzahl schwerer Blutungen N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)
Tabelle 15: Anzahl schwerer Blutungen in der RE-MODEL- und der RE-NOVATE-Stu- die nach Behandlungsgruppe

tersucht. Es wurden mehr thromboemboli- sche Ereignisse (hauptsächlich Schlagan- fall und symptomatische/asymptomatische Thrombenbildung an der künstlichen Herz- klappe) und mehr Blutungsereignisse unter Dabigatranetexilat im Vergleich zu Warfarin beobachtet. Bei Patienten in der frühen postoperativen Phase zeigten sich schwere Blutungen vorwiegend in Form hämorrha- gischer Perikardergüsse, besonders bei Patienten, die mit der Anwendung von Da- bigatranetexilat kurz (d. h. am Tag 3) nach dem chirurgischen Ersatz einer mechani- schen Herzklappe begannen (siehe Ab- schnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endopro- thesen in großen Gelenken

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pradaxa eine Freistellung von der Ver- pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen hinsichtlich der Prävention von thrombo- embolischen Ereignissen im Anwendungs- gebiet der Primärprävention von VTE bei Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz gewährt (sie- he Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugend- lichen).

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Die Studie DIVERSITY wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatranetexilat im Rahmen der Behand- lung von VTE bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren im Vergleich zur Standardthera- pie nachzuweisen. Es handelte sich um eine offene, randomisierte Nichtunterlegen- heitsstudie mit Parallelgruppen. Die in die Studie aufgenommenen Patienten wurden nach einem 2:1-Schema randomisiert der

Kriterien des zusammengesetzten primä- ren Endpunkts (vollständige Auflösung von Thromben, Abwesenheit rezidivierender VTE und Abwesenheit VTE-bedingter Mor- talität). Die entsprechende Differenz zwi- schen den Raten belegte die Nichtunterle- genheit von Dabigatranetexilat gegenüber der Standardtherapie. Im Allgemeinen wur- den auch in den einzelnen Subgruppen konsistente Ergebnisse beobachtet: Es be- standen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungseffekten in den nach Alter, Geschlecht, Region und Beste- hen bestimmter Risikofaktoren unterteilten Subgruppen. In den drei verschiedenen Al- tersstrata betrug der Anteil der Patienten in der Dabigatranetexilat- bzw. der Standard- therapie-Gruppe, die den primären Wirk- samkeitsendpunkt erreichten, bei den Pa- tienten von der Geburt bis zum Alter von

< 2 Jahren 13/22 (59,1 %) bzw. 7/13 (53,8 %), bei den Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren 21/43 (48,8 %) bzw. 12/21 (57,1 %) und bei den Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 47/112 (42,0 %) bzw.

19/56 (33,9 %).

Vom Bewertungsgremium bestätigte schwere Blutungen wurden in der Dabiga- tranetexilat-Gruppe bei 4 Patienten (2,3 %) und in der Standardtherapie-Gruppe bei 2 Patienten (2,2 %) gemeldet. Im Hinblick auf den Zeitpunkt der ersten schweren Blutung bestand kein statistisch signifi- kanter Unterschied. Im Dabigatranetexilat- Arm hatten 38 Patienten (21,6 %) und im Standardtherapie-Arm 22 Patienten (24,4 %) eine vom Bewertungsgremium bestätigte Blutung beliebigen Schweregrades, wobei die meisten als leicht eingestuft wurden. Den kombinierten Endpunkt aus vom Be- wertungsgremium bestätigter schwerer Blutung oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutung (während der Behand- lung) erreichten in der Dabigatranetexilat- Gruppe 6 Patienten (3,4 %) und in der Stan- dardtherapie-Gruppe 3 Patienten (3,3 %).

abhängigen, verblindeten Bewertungs- gremium beurteilt.

Insgesamt wurden 214 Patienten in die Studie aufgenommen. Davon entfielen 162 Patienten auf das Altersstratum 1 (Al- ter von 12 bis unter 18 Jahren), 43 Patien- ten auf das Altersstratum 2 (Alter von 2 bis unter 12 Jahren) und 9 Patienten auf das Altersstratum 3 (von der Geburt bis zum Alter von unter 2 Jahren). Während der Be- handlungsphase trat innerhalb der ersten 12 Monate nach Behandlungsbeginn bei 3 Patienten (1,4 %) ein vom Bewertungs- gremium bestätigtes rezidivierendes VTE auf. Vom Bewertungsgremium bestätigte Blutungen wurden während der ersten 12 Monate der Behandlungsphase bei 48 Patienten (22,5 %) verzeichnet. Die meisten Blutungen waren leicht. Bei 3 Pa- tienten (1,4 %) trat innerhalb der ersten 12 Monate eine vom Bewertungsgremium bestätigte schwere Blutung auf. Bei 3 Pa- tienten (1,4 %) wurde innerhalb der ersten 12 Monate eine vom Bewertungsgremium bestätigte klinisch relevante nicht schwere Blutung verzeichnet. Todesfälle traten wäh- rend der Behandlung nicht auf. Innerhalb der ersten 12 Monate der Behandlungs- phase entwickelten 3 Patienten (1,4 %) ein postthrombotisches Syndrom (PTS) oder eine Verschlechterung eines PTS.

Pharmakokinetik

Nach oraler Anwendung wird Dabigatranet- exilat rasch und vollständig in Dabigatran, die aktive Form im Plasma, umgewandelt. Die Aufspaltung des Prodrugs Dabigatra- netexilat durch Esterase-katalysierte Hy- drolyse in den aktiven Wirkstoff Dabigatran stellt den vorherrschenden Stoffwechsel- vorgang dar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Anwendung von Pradaxa lag etwa bei 6,5 %.

Nach oraler Gabe von Pradaxa an gesunde Probanden ist das pharmakokinetische Profil von Dabigatran durch einen raschen

Anstieg der Plasmakonzentration gekenn-

Behandlung mit einer dem Alter angemes- senen Darreichungsform (Kapseln, überzo-

Zur Bewertung der Sicherheit von Dabiga-

tranetexilat im Rahmen der Prävention rezi-

zeichnet, wobei C

max

innerhalb von 0,5 und

genes Granulat oder Lösung zum Einneh- men) von Dabigatranetexilat (in alters- und körpergewichtsabhängiger Dosierung) oder der Standardtherapie in Form von niedermolekularen Heparinen oder Vitamin- K-Antagonisten oder Fondaparinux (1 Pa- tient, 12 Jahre alt) zugewiesen. Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus der vollständigen Auflösung von Thromben, der Abwesenheit rezidivierender VTE und der Abwesenheit von Mortalität im Zusammen- hang mit VTE. Zu den Ausschlusskriterien zählten aktive Meningitis, Enzephalitis und intrakranieller Abszess.

Insgesamt wurden 267 Patienten randomi- siert. Davon wurden 176 Patienten mit Da- bigatranetexilat und 90 Patienten mit der Standardtherapie behandelt (1 randomi- sierter Patient wurde nicht behandelt). 168 Patienten waren 12 bis unter 18 Jahre

alt, 64 Patienten waren 2 bis unter 12 Jah- re alt und 35 Patienten waren unter 2 Jahre alt.

Von den 267 randomisierten Patienten er- füllten in der Dabigatranetexilat-Gruppe 81 Patienten (45,8 %) und in der Standard- therapie-Gruppe 38 Patienten (42,2 %) die

divierender VTE bei Kindern und Jugend-

lichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren wurde eine offene, multi- zentrische Phase-III-Studie mit einarmiger, prospektiver Sicherheitskohorte (1160.108) durchgeführt. Für die Teilnahme an der Stu- die geeignet waren Patienten, die nach Ab- schluss der initialen Behandlung wegen eines bestätigten VTE (über mindestens 3 Monate) oder nach Abschluss der Studie DIVERSITY aufgrund des Bestehens eines klinischen Risikofaktors eine weitere Anti- koagulation benötigten. Die geeigneten Patienten erhielten eine dem Alter ange- messene Darreichungsform (Kapseln, überzogenes Granulat oder Lösung zum Einnehmen) von Dabigatranetexilat in al- ters- und körpergewichtsabhängiger Do- sierung, bis der klinische Risikofaktor nicht länger bestand oder über maximal 12 Mo- nate. Primäre Endpunkte der Studie waren das Wiederauftreten eines VTE, schwere und leichte Blutungen und die Mortalität (insgesamt und im Zusammenhang mit thrombotischen oder thromboembolischen Ereignissen) nach 6 und 12 Monaten. Die Endpunktereignisse wurden von einem un-

2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht

wird. Resorption

Eine Studie zur Beurteilung der postopera- tiven Resorption von Dabigatranetexilat, 1 - 3 Stunden nach der Operation gegeben, ergab im Vergleich zu gesunden Proban- den eine relativ langsame Resorption mit einem ebenmäßigen Plasmakonzentrati- onszeitprofil ohne hohe maximale Plasma- konzentrationen. Die maximalen Plasma- konzentrationen werden 6 Stunden nach der Anwendung im postoperativen Intervall erreicht; dies ist auf von der oralen Formu- lierung des Arzneimittels unabhängige Fak- toren wie Anästhesie, gastrointestinale Pa- rese und Auswirkungen der Operation zu- rückzuführen. In einer weiteren Studie wur- de nachgewiesen, dass eine langsame und verzögerte Resorption normalerweise nur am Tag des Eingriffs selbst vorliegt. An den folgenden Tagen wird Dabigatran rasch re- sorbiert, mit maximalen Plasmakonzentra- tionen 2 Stunden nach Einnahme.

Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbar- keit von Dabigatranetexilat nicht, verzögern

jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasma- konzentration um 2 Stunden.

Cmax und die AUC waren dosisproportional.

Die orale Bioverfügbarkeit kann gegenüber der Formulierung der Referenzkapsel nach einer Einzeldosis um 75 % und im Steady State um 37 % erhöht sein, wenn die Pellets ohne die Hypromellose-Kapselhülle einge- nommen werden. Daher sollte die Unver- sehrtheit der Hypromellose-Kapsel in der klinischen Anwendung immer gewährleistet sein, um eine unbeabsichtigte Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat

glomeruläre Filtrationsrate (CrCl)in ml/min Halbwertszeit geometrisches Mittel(Variationskoeffizient; Bereich) in Stunden
≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0 - 21,6)
≥ 50 bis < 80 15,3 (42,7 %; 11,7 - 34,1)
≥ 30 bis < 50 18,4 (18,5 %; 13,3 - 23,0)
< 30 27,2 (15,3 %; 21,6 - 35,0)
Tabelle 16: Halbwertszeit des Gesamtdabigatrans bei gesunden Probanden und Pa- tienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2). Verteilung

Eine niedrige (34 – 35 %) konzentrations- unabhängige Bindung von Dabigatran an menschliche Plasmaproteine wurde beob- achtet. Das Verteilungsvolumen von Dabi- gatran in Höhe von 60 - 70 l übersteigt das Volumen des Körperwassers, was auf eine mäßige Verteilung von Dabigatran ins Ge- webe schließen lässt.

Biotransformation

Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden nach einmaliger intrave- nöser Gabe von radioaktiv markiertem Dabigatran bei gesunden männlichen Pro- banden untersucht. Nach intravenöser Ga- be wurde die von Dabigatran ausgehende Radioaktivität hauptsächlich über den Urin eliminiert (85 %). Insgesamt 6 % der gege- benen Dosis wurden über die Faeces aus- geschieden. Die Rückgewinnungsrate der Gesamtradioaktivität betrug nach 168 Stun- den 88 - 94 % der gegebenen Dosis.

Durch Konjugation entstehen aus Dabiga- tran pharmakologisch wirksame Acylglucu- ronide. Es liegen vier Positionsisomere (und zwar 1-O-, 2-O-, 3-O- und 4-O-Acylglucu- ronid) vor, von denen jedes weniger als 10 % des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht. Spuren anderer Metaboliten waren lediglich bei Verwendung hoch emp- findlicher Analysemethoden nachweisbar. Dabigatran wird hauptsächlich in unverän- derter Form über den Urin ausgeschieden. Die Rate entspricht mit ca. 100 ml/min der glomerulären Filtrationsrate.

Elimination

Die Plasmakonzentration von Dabigatran sank biexponentiell mit einer mittleren ter- minalen Halbwertszeit von 11 Stunden bei gesunden älteren Probanden. Nach Mehr- fachdosierung wurde eine terminale Halb- wertszeit von ca. 12 - 14 Stunden gemessen. Die Halbwertszeit war dosisunabhängig. Bei beeinträchtigter Nierenfunktion ist die Halb- wertszeit verlängert (siehe Tabelle 16).

Besondere Patientengruppen

Januar 2022 52042912

Niereninsuffizienz

In Phase-I-Studien betrug die Dabigatran- Exposition (AUC) nach oraler Anwendung von Dabigatranetexilat bei erwachsenen Probanden mit mittelgradiger Niereninsuffi- zienz (CrCl zwischen 30 und 50 ml/min) etwa das 2,7fache verglichen mit der Ex- position bei Probanden ohne Niereninsuffi- zienz.

Bei einer geringen Zahl von erwachsenen Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 10 - 30 ml/min) war die Dabigatran- Exposition (AUC) etwa sechsmal höher und die Halbwertszeit etwa zweimal länger als bei Patienten ohne Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Zusätzlich wurde die Exposition gegenüber Dabigatran (niedrigste und höchste Kon- zentration) im Rahmen einer prospektiven, offenen, randomisierten pharmakokine- tischen Studie bei Patienten mit nicht val- vulärem Vorhofflimmern und stark einge- schränkter Nierenfunktion (definiert als Kreatinin-Clearance [CrCl] 15 - 30 ml/min), die zweimal täglich 75 mg Dabigatranet- exilat erhielten, beurteilt. Dieses Dosie- rungsschema führte zu einem geometri- schen Mittel der Talkonzentration von 155 ng/ml (Variationskoeffizient: 76,9 %), die un- mittelbar vor der Verabreichung der nächs- ten Dosis gemessen wurde, und zu einem geometrischen Mittel der Spitzenkonzen- tration von 202 ng/ml (Variationskoeffizient: 70,6 %) bei Messung zwei Stunden nach der letzten Dosisgabe.

Die Elimination von Dabigatran im Rahmen einer Hämodialyse-Behandlung wurde bei 7 erwachsenen Patienten mit terminaler Nie- reninsuffizienz ohne Vorhofflimmern unter- sucht. Die Dialyse wurde mit einer Dialysat- flussrate von 700 ml/min über 4 Stunden und mit einer Blutflussrate von entweder 200 ml/min oder 350 - 390 ml/min durch- geführt. Die freie Konzentration bzw. die Gesamtkonzentration von Dabigatran konnte dadurch um 50 - 60 % reduziert werden. Die Menge des durch die Dialyse eliminierten Arzneimittels verhält sich bis zu einer Blutflussrate von 300 ml/min propor- tional zur Blutflussrate. Die gerinnungs- hemmende Aktivität von Dabigatran verrin- gerte sich mit abnehmenden Plasmakon- zentrationen und die PK/PD-Beziehung wurde durch die Hämodialyse nicht beein- trächtigt.

Ältere Patienten

Spezielle Phase-I-Studien zur Pharmakoki- netik mit älteren Probanden ergaben eine Steigerung der AUC von 40 - 60 % und eine Erhöhung von Cmax um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden. Der Alters- effekt auf die Dabigatran-Exposition wurde in der RE-LY-Studie bestätigt. Der Talspie- gel war bei Patienten ≥ 75 Jahre um ca. 31 % höher, bei Patienten < 65 Jahre um ca. 22 % niedriger als bei Patienten zwi- schen 65 und 75 Jahren (siehe Abschnit- te 4.2 und 4.4).

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei 12 erwachsenen Probanden mit mittel- gradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) wurde im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Veränderung der Dabigatran-Exposition festgestellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Körpergewicht

Der Dabigatran-Talspiegel war bei erwach- senen Patienten > 100 kg ca. 20 % niedri- ger als bei Patienten mit einem Körperge- wicht von 50 - 100 kg. Die Mehrzahl der Patienten (80,8 %) lag im Bereich von

≥ 50 kg und < 100 kg, in diesem Bereich waren keine eindeutigen Unterschiede fest- zustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Für erwachsene Patienten < 50 kg liegen begrenzte klinische Daten vor.

Geschlechtsspezifische Unterschiede Die Wirkstoffexposition war bei weiblichen Patienten in den Studien zur Primärpräven- tion von VTE etwa 40 - 50 % höher. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

Hinsichtlich Pharmakokinetik und Pharma- kodynamik von Dabigatran wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispano- amerikanischen, japanischen und chinesi- schen Patienten beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die orale Anwendung von Dabigatranetexi- lat entsprechend dem nach Protokoll defi- nierten Dosierungsalgorithmus führte zu einer Exposition innerhalb des bei Erwach- senen mit TVT/LE beobachteten Bereichs. Basierend auf der gepoolten Analyse phar- makokinetischer Daten aus den Studien DI- VERSITY und 1160.108 lag die beobach- tete Talexposition bei Kindern und Jugend- lichen mit VTE im Alter von 0 bis < 2 Jah- ren, 2 bis < 12 Jahren bzw. 12 bis

< 18 Jahren im geometrischen Mittel bei 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml bzw. 99,1 ng/ml.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In-vitro-Wechselwirkungsstudien ergaben keine Inhibition oder Induktion der wich- tigsten Isoenzyme von Cytochrom P450. Dies wurde im Rahmen von In-vivo-Studien mit gesunden Probanden bestätigt, bei denen keine Wechselwirkungen mit den folgenden Wirkstoffen auftraten: Atorvastatin (CYP3A4), Digoxin (P-Glykoprotein-Transporterwech- selwirkung) und Diclofenac (CYP2C9).

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