Darunasta® 600 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Darunasta® 600 mg
Darunasta zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).
Darunasta 600 mg Tabletten können zur Er-reichung der geeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2):
-
Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen, einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden.
-
Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg Körpergewicht.
Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunasta zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Be-handlungsgeschichte des einzelnen Patien-ten und die mit den verschiedenen Arznei-mitteln zusammenhängenden Mutations-muster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von Darunasta sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).
Dosierung
Darunasta ist stets oral zusammen mit nied-rig dosiertem Ritonavir als pharmakokineti-schem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln an-zuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunasta ist daher die Fachinformati-on von Ritonavir zu beachten.
Dieses Arzneimittel ist nur als Filmtablet-ten verfügbar und es ist daher nicht geeig-net für Patienten, die keine ganzen Tablet-ten schlucken können, z. B. junge Kinder. Für die Anwendung bei diesen Patienten sollte geprüft werden, ob geeignetere Dar-reichungsformen mit Darunavir zur Verfü-gung stehen.
Es ist mit diesem Arzneimittel nicht mög-lich, alle Dosierungen für Kinder und Ju-
gendliche abzudecken. Hierfür sollte die Verfügbarkeit anderer Tablettenstärken und Formulierungen von Darunavir überprüft werden.
ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen. Darunasta 600 mg kann angewendet werden, um die Dosis von zweimal täglich 600 mg zu errei-chen.
Es kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen bei Patienten an-gewendet werden, die bereits mit antiretro-viralen Mitteln behandelt wurden aber kei-ne Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Fachinforma-tion von Darunasta 400 mg und 800 mg Tabletten).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V
Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten Dosierungsempfehlungen für ART-naïve Patienten siehe Fachinformation von Da-runasta 400 mg und 800 mg Tabletten.
Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körperge-wicht)
Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt.
| Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavira | |
| Körpergewicht (kg) | Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) |
| ≥ 15 kg bis < 30 kg | 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich |
| ≥ 30 kg bis < 40 kg | 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich |
| ≥ 40 kg | 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich |
a mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml
ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Kör-pergewicht)
Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunas-ta zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen einzunehmen.
Es kann ein einmal tägliches Dosierungs-schema von Darunasta mit Ritonavir zu-sammen mit dem Essen bei Patienten an-
gewendet werden, die bereits mit antiretro-viralen Mitteln behandelt wurden, aber kei-ne Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen.
*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V
Die empfohlene Dosis von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir für pädiatrische Patienten basiert auf dem Körpergewicht und sollte die empfohlene Erwachsenendo-sis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht über-schreiten.
| Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir- | ||||
| Tabletten und Ritonavira | ||||
| Körpergewicht (kg) | Dosis (einmal täglich eingenommen | Dosis (zweimal täglich eingenommen | ||
| mit dem Essen) | mit dem Essen) | |||
| ≥ 15 kg bis < 30 kg | 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir | 375 mg Darunavir/50 mg Ritonavir | ||
| einmal täglich | zweimal täglich | |||
| ≥ 30 kg bis < 40 kg | 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir | 450 mg Darunavir/60 mg Ritonavir | ||
| einmal täglich | zweimal täglich | |||
| ≥ 40 kg | 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir | 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir | ||
| einmal täglich | zweimal täglich | |||
| a mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/mlFür ART-vorbehandelte pädiatrische Pati-enten wird eine HIV-Genotypisierung emp- Leberfunktionsstörungenfohlen. Wenn jedoch eine HIV- Darunavir wird über das hepatische System Genotypisierung nicht möglich ist, wird das verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder einmal tägliche Dosierungsschema von Da- (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger runasta/Ritonavir für pädiatrische Patienten (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstö-empfohlen, die noch nicht mit Proteasein- rung ist eine Dosisanpassung nicht zu emp-hibitoren vorbehandelt sind; das zweimal fehlen, jedoch sollte Darunasta bei diesen tägliche Dosierungsschema wird für bereits Patienten mit Vorsicht angewendet werden. mit Proteaseinhibitoren vorbehandelte Pati- Zu Patienten mit schwerer Leberfunktions-enten empfohlen. störung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörun-Hinweis bei ausgelassenen Dosen gen könnten zu einer erhöhten Verfügbar-Für den Fall, dass eine Dosis Darunasta keit von Darunavir führen und dessen Si-und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses cherheitsprofil verschlechtern.Versäumnis aber innerhalb von 6 Stundennach dem üblichen Einnahmezeitpunkt be- Deswegen darf Darunasta bei Patienten mit merkt wird, sollten die Patienten angewie- schwerer Leberfunktionsstörung (Child-sen werden, die vorgeschriebene Dosis von Pugh Klasse C) nicht angewendet werden Darunasta und Ritonavir zusammen mit (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).dem Essen so bald wie möglich einzuneh-men. Wenn dies später als 6 Stunden nach Nierenfunktionsstörungendem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird, darf die vergessene Dosis nicht ein- ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich genommen werden und der Patient sollte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).sein gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen. Kinder und JugendlicheDarunasta/Ritonavir soll bei Kindern mit Diese Empfehlung basiert auf der 15- einem Körpergewicht von weniger als 15 stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei kg nicht angewendet werden, da die Dosis gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir für diese Population nicht an einer ausrei-und dem empfohlenen Dosierungsintervall chenden Anzahl Patienten getestet werden von ca. 12 Stunden. konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunas-ta/Ritonavir soll aufgrund von Sicherheits-Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden bedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren nach der Einnahme des Arzneimittels er- angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 bricht, sollte er so schnell wie möglich eine und 5.3).weitere Dosis von Darunasta mit Ri-tonavirzusammen mit dem Essen einneh-men. Er- Die gewichtsbasierten Dosisregime von bricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach Darunavir und Ritonavir sind in den Tabel-der Einnahme des Arzneimittels, braucht er len oben dargestellt.bis zum nächsten regulär geplanten Zeit- Schwangerschaft und postpartale Phase punkt keine weitere Dosis von Darunasta Während der Schwangerschaft und postpar-mit Ritonavir einzunehmen. talen Phase ist eine Dosisanpassung vonDarunavir/Ritonavir nicht notwendig. Da-Spezielle Patientengruppen runasta/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden,Ältere Patienten wenn der potentielle Nutzen das potentielle Es liegen nur begrenzt Informationen in Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, dieser Patientengruppe vor und daher sollte 4.6 und 5.2).Darunasta in dieser Altersgruppe mit Vor-sicht angewendet werden (siehe Abschnitte Art der Anwendung 4.4 und 5.2). | Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunasta mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).4.3 GegenanzeigenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.Patienten mit schwerer Leberfunktionsstö-rung (Child-Pugh-Klasse C).Die gleichzeitige Anwendung von Rifam-picin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Ab-schnitt 4.5).Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzli-chen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hy-pericum perforatum) enthalten (siehe Ab-schnitt 4.5).Die gleichzeitige Anwendung von Darunas-ta und niedrig dosiertem Ritonavir zusam-men mit Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbe-drohlichen Ereignissen einhergehen. Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:AlfuzosinAmiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, RanolazinAstemizol, TerfenadinColchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstö-rung (siehe Abschnitt 4.5)Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergome-trin)Elbasvir/GrazoprevirCisapridDapoxetinDomperidonNaloxegol | |||
Darunasta® 600 mg Filmtabletten
| Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertin-dol (siehe Abschnitt 4.5)Triazolam, oral eingenommenes Mida-zolam (zur Vorsicht bei parenteral ver-abreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5)Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie an-gewandt, AvanafilSimvastatin,Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5)4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung Eine regelmäßige Überprüfung des virolo-gischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen An-sprechens sollte ein Resistenztest durchge-führt werden.Darunasta muss immer in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmako-kinetischen Verstärkung und in Kombinati-on mit anderen antiretroviralen Arzneimit-teln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Da-runavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Ab-schnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifi-kanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration und wird nicht empfohlen.Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bin-dungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).ART-vorbehandelte Patienten – einmal täg-liche DosierungBei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunasta in Kombination mit niedrig do-siertem Ritonavir einmal täglich nicht an-gewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In die-ser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patien-ten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).Kinder und JugendlicheDarunasta wird für die Anwendung bei pä-diatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als | 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).SchwangerschaftDarunasta/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).Ältere PatientenDa zur Anwendung von Darunasta bei Pati-enten ab 65 Jahren nur begrenzte Informa-tionen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und ande-ren Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).Schwere HautreaktionenWährend des klinischen Entwicklungspro-gramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transa-minasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimitte-lexanthem mit Eosinophilie und systemi-schen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekroly-se und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlä-gen oder Hautausschlag mit Fieber, allge-meinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel-oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Lä-sionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Daruna-vir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Daruna-vir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Ral-tegravir ohne Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunasta sollte bei Patienten mit bekann-ter Sulfonamidallergie mit Vorsicht ange-wendet werden.HepatotoxizitätEs wurde über Arzneimittel-induzierte He-patitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytischeHepatitis) unter Darunavir berichtet. Wäh-rend des klinischen Entwicklungspro- | gramms (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Daruna-vir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörun-gen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Le-berfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Neben-wirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunas-ta/Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht wer-den. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzir-rhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen auf-weisen, in Betracht gezogen werden, insbe-sondere in den ersten Monaten der Daruna-vir/Ritonavir Behandlung.Wenn es bei Patienten, die Darunas-ta/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktions-störungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appe-titlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, He-patomegalie), soll umgehend eine Unter-brechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.Patienten mit BegleiterkrankungenLeberfunktionsstörungZur Sicherheit und Wirksamkeit von Da-runavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung lie-gen keine Daten vor, und deshalb ist Da-runasta bei Patienten mit schwerer Leber-funktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Daruna-vir in der Plasmakonzentration, sollte Da-runavir bei Patienten mit leichter oder mä-ßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).NierenfunktionsstörungBei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Auf-grund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikan-te Entfernung durch Hämodialyse oder Pe-ritonealdialyse unwahrscheinlich. Dahersind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassun- |
Darunasta® 600 mg Filmtabletten
| gen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).BluterBei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zu-nahme von Blutungen, einschließlich spon-tan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zu-sätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese ab-gebrochen worden war. Ein kausaler Zu-sammenhang wird vermutet; der Wir-kungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hinge-wiesen werden.Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein An-stieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesund-heitszustand und dem Lebensstil zusam-menhängen. In einigen Fällen ist ein Ein-fluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszu-nahme keinen klaren Nachweis eines Zu-sammenhangs mit einer bestimmten Be-handlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstö-rungen sollte nach klinischem Ermessen er-folgen.OsteonekroseObwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Al-koholkonsum, schwerer Immunsuppressi-on, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschritte-ner HIV-Erkrankung und/oder Langzeitex-position gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medi-zinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenk-schmerzen, Gelenksteifigkeit oder Be-schwerden bei Bewegungen verspüren.ImmunrekonstitutionssyndromBei HIV-infizierten Patienten, die zu Be-ginn der antiretroviralen Kombinationsthe-rapie (CART) an einer schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzünd-liche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktioneninnerhalb der ersten Wochen oder Monate | nach Beginn einer CART beobachtet. Rele-vante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneu-monie verursacht durch Pneumocystis jiro-vecii (früher bekannt als Pneumocystis ca-rinii).Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klini-schen Studien mit einer gleichzeitigen An-wendung von Darunavir und niedrig dosier-tem Ritonavir eine Reaktivierung von Her-pes simplex und Herpes zoster beobachtet.Es liegen auch Berichte über Autoimmun-erkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) und Autoimmunhepatitis vor, die im Rah-men einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte ei-ner gleichzeitigen Anwendung von Arz-neimitteln könnten daher unterschätzt wer-den und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechsel-wirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.Efavirenz in Kombination mit gebooster-tem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/ kombiniert wer-den muss, sollte eine Dosierung von Da-runavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täg-lich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).Über lebensbedrohliche und tödliche Arz-neimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken In-hibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-genStudien zur Erfassung von Wechselwirkun-gen wurden nur bei Erwachsenen durchge-führt.Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könntenDarunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavirund Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär | über CYP3A und/oder CYP2D6 metaboli-siert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Ne-benwirkungen verstärken oder verlängern können.Die gleichzeitige Anwendung von ge-boostertem Darunavir mit anderen Arznei-mitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu vermin-derten Plasmakonzentrationen dieser akti-ven Metabolite führen, wodurch deren the-rapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten).Darunasta zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in ho-hem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposi-tion mit schwerwiegenden und/oder le-bensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Ab-schnitt 4.3).Die gesamte pharmakokinetische Wir-kungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der sys-temischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination Ritonavir 100 mg zweimal täglich. Deshalb darf Darunasta nur in Kombination mit niedrig dosiertem Ritona-vir als pharmakokinetischem Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).Eine klinische "Cocktail-Studie", in der ei-ne Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, einge-setzt wurde, zeigte in Gegenwart von Da-runavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosiertem Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arznei-mitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) meta-bolisiert werden, kann zu erhöhten Plasma-konzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder ver-längert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir mit Ritonavir und Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Metha-don) metabolisiert werden, kann bei sol-chen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen,wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann. |
Darunasta® 600 mg Filmtabletten
Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vit-ro untersucht, dennoch kann die gleichzei-tige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer vermin-derten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.
Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu er-höhten Plasmakonzentrationen dieser Sub-stanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).
Arzneimittel, die die Verfügbarkeit von Da-runavir/Ritonavir beeinflussen
Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre
zu erwarten, dass sie die Clearance von Da-runavir und Ritonavir erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Da-runavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern und zu höheren Plasmakon-zentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele sind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese In-teraktionen sind in der nachfolgenden Ta-belle beschrieben.
FachinformationDarunasta® 600 mg Filmtabletten
Wechselwirkungstabelle
Wechselwirkungen zwischen Daruna-vir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Rich-tung des Pfeils für jeden pharmakokineti-schen Parameter basiert auf dem 90% Kon-fidenzintervall des geometrischen Mittel-werts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder
(↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).
Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Do-sierungsregime (siehe Abschnitt 4.2 Dosie-rung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.
Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.
| WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN | ||
| Arzneimittel entsprechend Behand-lungsgebieten | WechselwirkungÄnderung des geometrischen Mittels (%) | Empfehlungen bezüglich einer gleich-zeitigen Verabreichung |
| HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTELIntegrase-Strangtransfer-Inhibitoren | ||
| Dolutegravir | Dolutegravir AUC ↓ 22% Dolutegravir C24h ↓ 38%Dolutegravir Cmax ↓ 11% Darunavir ↔** Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Da-ten | Die gleichzeitige Anwendung von Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Dolutegravir ist ohne Dosisanpas-sungen möglich. |
| Raltegravir | Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mäßige Ver-ringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann. | Derzeit scheint der Effekt von Raltegra-vir auf die Darunavir-Plasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige An-wendung von Darunavir mit niedrig do-siertem Ritonavir und Raltegravir istohne Dosisanpassungen möglich. |
| Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) | ||
| Didanosin400 mg einmal täglich | Didanosin AUC ↓ 9% Didanosin Cmin ND Didanosin Cmax ↓ 16% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔ | Die gleichzeitige Anwendung von Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Didanosin ist ohne Dosisanpassung möglich.Didanosin ist auf leeren Magen einzu-nehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme vonDarunavir/Ritonavir mit Essen einge-nommen werden. |
| Tenofovirdisoproxil 245 mg einmal täglich‡ | Tenofovir AUC ↑ 22% Tenofovir Cmin ↑ 37%Tenofovir Cmax ↑ 24% #Darunavir AUC ↑ 21% #Darunavir Cmin ↑ 24%#Darunavir Cmax ↑ 16% | Wird Tenofovirdisoproxil mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von nied-rig dosiertem Ritonavir kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nieren-funktion angezeigt, insbesondere bei Pa-tienten mit zugrunde liegenden Nie- |
| (↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1-Transports in den Nierentubuli) | renerkrankungen oder systemischen Er-krankungen sowie bei Einnahme ne-phrotoxischer Substanzen. | |||
| Emtricitabin/Tenofoviralafenamid | Tenofoviralafenamid ↔Tenofovir ↑ | Wenn Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosis Emtrici-tabin/Tenofoviralafenamid 200 mg/10mg einmal täglich. | ||
| Abacavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin | Nicht untersucht. Aufgrund der unter-schiedlichen Eliminationswege der an-deren NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, Stavudin und Lamivudin), welche pri-mär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine Wechselwir-kungen dieser Arzneimittel mit Da-runavir/Ritonavir zu erwarten. | Die gleichzeitige Anwendung von Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und diesen NRTIs ist ohne Dosisanpas-sungen möglich. | ||
| Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) | ||||
| Efavirenz600 mg einmal täglich | Efavirenz AUC ↑ 21% Efavirenz Cmin ↑ 17%Efavirenz Cmax ↑ 15% #Darunavir AUC ↓ 13% #Darunavir Cmin ↓ 31%#Darunavir Cmax ↓ 15%(↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) (↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion) | Bei einer Kombination von Efavirenz und Darunavir mit niedrig dosiertem Ri-tonavir ist ggf. eine klinische Überwa-chung im Hinblick auf eine mit der er-höhten Verfügbarkeit von Efavirenz einhergehende ZNS-Toxizität angezeigt.Efavirenz in Kombination mit Daruna-vir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Da-runavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewen-det werden (siehe Abschnitt 4.4). | ||
| Etravirin | Etravirin AUC ↓ 37% | Darunavir kann zusammen mit niedrig | ||
| 100 mg zweimal täglich | Etravirin Cmin ↓ 49% | dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 | ||
| Etravirin Cmax ↓ 32% | mg zweimal täglich ohne Dosis- | |||
| Darunavir AUC ↑ 15% | Anpassung angewendet werden. | |||
| Darunavir Cmin ↔ | ||||
| Darunavir Cmax ↔ | ||||
| Nevirapin | Nevirapin AUC ↑ 27% | Die gleichzeitige Anwendung von Da- | ||
| 200 mg zweimal täglich | Nevirapin Cmin ↑ 47% | runavir und niedrig dosiertem Ritonavir | ||
| Nevirapin Cmax ↑ 18% | mit Nevirapin ist ohne Dosisanpassun- | |||
| #Darunavir: Die Konzentrationen waren | gen möglich. | |||
| konsistent zu historischen Daten. | ||||
| (↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition) | ||||
| Rilpivirin | Rilpivirin AUC ↑ 130% | Die gleichzeitige Anwendung von Da- | ||
| 150 mg einmal täglich | Rilpivirin Cmin ↑ 178% | runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir | ||
| Rilpivirin Cmax ↑ 79% | und Rilpivirin ist ohne Dosisanpassun- | |||
| Darunavir AUC ↔ | gen möglich. | |||
| Darunavir Cmin ↓ 11% | ||||
| Darunavir Cmax ↔ | ||||
| HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† | ||||
| Atazanavir300 mg einmal täglich | Atazanavir AUC ↔Atazanavir Cmin ↑ 52%Atazanavir Cmax ↓ 11% #Darunavir AUC ↔ #Darunavir Cmin ↔ #Darunavir Cmax ↔ | Die gleichzeitige Anwendung von Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Atazanavir ist ohne Dosisanpassun-gen möglich. | ||
| Atazanavir: Vergleich von Atazana-vir/Ritonavir 300/100 mg einmal täg-lich mit Atazanavir 300 mg einmal täg-lich in Kombination mit Daruna-vir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täg- | ||||
Darunasta® 600 mg Filmtabletten
| lich.Darunavir: Vergleich von Daruna-vir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täg-lich mit Darunavir/Ritonavir 400/100mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. | ||||
| Indinavir800 mg zweimal täglich | Indinavir AUC ↑ 23% Indinavir Cmin ↑ 125% Indinavir Cmax ↔ #Darunavir AUC ↑ 24% #Darunavir Cmin ↑ 44%#Darunavir Cmax ↑ 11% | Bei kombinierter Anwendung von Da-runavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist bei Unverträglichkeit ge-gebenenfalls eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich gerechtfer-tigt. | ||
| Indinavir: Vergleich von Indina-vir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indina-vir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Ver-gleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Daruna-vir/Ritonavir 400/100 mg in Kombina-tion mit Indinavir 800 mg zweimaltäglich. | ||||
| Saquinavir1.000 mg zweimal täglich | #Darunavir AUC ↓ 26%#Darunavir Cmin ↓ 42%#Darunavir Cmax ↓ 17% Saquinavir AUC ↓ 6% Saquinavir Cmin ↓ 18%Saquinavir Cmax ↓ 6% | Eine kombinierte Anwendung von Da-runavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Saquinavir wird nicht empfohlen. | ||
| Saquinavir: Vergleich von Saquina-vir/Ritonavir 1.000/100 mg zweimal täglich mit Saquina-vir/Darunavir/Ritonavir 1.000/400/100 mg zweimal täglich.Darunavir: Vergleich von Daruna-vir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täg-lich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir1.000 mg zweimal täglich. | ||||
| HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† | ||||
| Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglichLopinavir/Ritonavir 533/133,3 mg zweimal täglich | Lopinavir AUC ↑ 9% Lopinavir Cmin ↑ 23%Lopinavir Cmax ↓ 2% Darunavir AUC ↓ 38%‡ Darunavir Cmin ↓ 51%‡ Darunavir Cmax ↓ 21%‡ Lopinavir AUC ↔ Lopinavir Cmin ↑ 13%Lopinavir Cmax ↑ 11% Darunavir AUC ↓ 41% Darunavir Cmin ↓ 55%Darunavir Cmax ↓ 21%‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte | Aufgrund der Abnahme der Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) um 40% wurden entsprechende Dosierungsempfehlungen für die Kombination nicht entwickelt. Daher ist die gemeinsame Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ri-tonavir und dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). | ||
| CCR5-ANTAGONISTEN | ||||
| Maraviroc | Maraviroc AUC ↑ 305% | Bei gleichzeitiger Anwendung von Da- | ||
| 150 mg zweimal täglich | Maraviroc Cmin ND | runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir | ||
| Maraviroc Cmax ↑ 129% | sollte die Dosis von Maraviroc 150 mg | |||
| Die Darunavir/Ritonavir Konzentratio- | zweimal täglich betragen. | |||
| nen waren konsistent zu historischen | ||||
| Daten. | ||||
| α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST | ||||
| Alfuzosin | Basierend auf theoretischen Überlegun-gen ist zu erwarten, dass Darunavir die | Die gleichzeitige Anwendung von Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir | ||
Darunasta® 600 mg Filmtabletten
| Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöht.(CYP3A-Inhibition) | und Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). | |||
| ANÄSTHETIKUM | ||||
| Alfentanil | Nicht untersucht. Der Metabolismus von Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt und kann daher durch Da-runavir zusammen mit niedrig dosier-tem Ritonavir inhibiert werden. | Bei gleichzeitiger Anwendung mit Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann eine Verringerung der Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerteAtemdepression notwendig. | ||
| ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA | ||||
| Disopyramid Flecainid systemisches Lidocain MexiletinPropafenon | Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrati-onen dieser Antiarrhythmika erhöht. (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) | Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antiarrhythmika mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der the-rapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen. | ||
| Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin ChinidinRanolazin | Die gleichzeitige Anwendung von Ami-odaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabra-din, Chinidin oder Ranolazin mit Da-runavir/Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). | |||
| Digoxin | Digoxin AUC ↑ 61% | Auf Grund der engen therapeutischen | ||
| 0,4 mg Einzeldosis | Digoxin Cmin ND | Breite von Digoxin wird empfohlen, bei | ||
| Digoxin Cmax ↑ 29% | mit Darunavir/Ritonavir behandelten | |||
| (↑ Digoxin durch eine vermutliche P- | Patienten zunächst die geringstmögliche | |||
| gp-Inhibition) | Dosis von Digoxin zu verordnen. Die | |||
| Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu tit- | ||||
| rieren, um die gewünschte klinische | ||||
| Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung | ||||
| des klinischen Allgemeinzustands des | ||||
| Patienten zu erzielen. | ||||
| ANTIBIOTIKA | ||||
| Clarithromycin500 mg zweimal täglich | Clarithromycin AUC ↑ 57% Clarithromycin Cmin ↑ 174%Clarithromycin Cmax ↑ 26% #Darunavir AUC ↓ 13% #Darunavir Cmin ↑ 1%#Darunavir Cmax ↓ 17%14-OH-Clarithromycin Konzentratio-nen waren in Kombination mit Daruna-vir/Ritonavir nicht achweisbar.(↑ Clarithromycin durch CYP3A-Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition) | Im Falle einer Kombination von Cla-rithromycin mit Darunavir bei gleichzei-tiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir ist Vorsicht geboten.Siehe Fachinformation von Clarithro-mycin für Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. | ||
| ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER | ||||
| Apixaban | Nicht untersucht. Die gleichzeitige | Die gleichzeitige Anwendung von ge- | ||
| Rivaroxaban | Anwendung von geboostertem Daruna- | boostertem Darunavir mit direkten ora- | ||
| vir mit diesen Antikoagulanzien kann | len Antikoagulanzien (DOAK), die | |||
| die Konzentrationen der Antikoagulan- | durch CYP3A4 metabolisiert und durch | |||
| zien erhöhen. | P-gp transportiert werden, wird nicht | |||
| (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) | empfohlen, da dies zu einem erhöhten | |||
| Blutungsrisiko führen kann. | ||||
| Dabigatranetexilat Edoxaban | Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Einzeldosis:Dabigatran AUC ↑ 72% Dabigatran Cmax ↑ 64%Darunavir/Ritonavir 800/100 mg | Darunavir/Ritonavir:Wenn ein DOAK, das durch P-gp transportiert aber nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird, einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban, gleichzeitig mitDarunavir/Ritonavir angewendet | ||
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| einmal täglich: Dabigatran AUC ↑ 18% Dabigatran Cmax ↑ 22% | wird, soll eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen werden. | |||
| Ticagrelor | Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Ticagrelordie Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition). | Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). | ||
| Clopidogrel | Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit ge-boostertem Darunavir kann die Plasma-konzentration der aktiven Metabolite von Clopidogrel vermindern, was zu ei-ner Abnahme der gerinnungshemmen-den Wirkung von Clopidogrel führen kann. | Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem Daruna-vir wird nicht empfohlen.Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen, die nicht von einer CYP In-hibition oder Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel). | ||
| Warfarin | Nicht untersucht. Die Konzentration von Warfarin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir beeinflusst werden. | Im Falle einer Kombination von Warfa-rin mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ra-tio) empfohlen. | ||
| ANTIKONVULSIVA | ||||
| Phenobarbital Phenytoin | Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Phenobarbital und Phenytoin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und seiner pharmakokinetischen Ver-stärker senken.(Induktion der CYP450-Enzyme) | Darunavir mit gleichzeitiger Anwen-dung von niedrig dosiertem Ritonavir sollte nicht mit diesen Arzneimitteln kombiniert werden. | ||
| Carbamazepin | Carbamazepin AUC ↑ 45% | Für Darunavir/Ritonavir wird keine Do- | ||
| 200 mg zweimal täglich | Carbamazepin Cmin ↑ 54% | sisanpassung empfohlen. Wenn die | ||
| Carbamazepin Cmax ↑ 43% | Notwendigkeit besteht, Daruna- | |||
| Darunavir AUC ↔ | vir/Ritonavir und Carbamazepin zu | |||
| Darunavir Cmin ↓ 15% | kombinieren, sollten die Patienten auf | |||
| Darunavir Cmax↔ | potentielle Carbamazepin-bezogene Ne- | |||
| benwirkungen hin überwacht werden. | ||||
| Die Carbamazepin-Konzentrationen | ||||
| sollten überwacht und die Dosis auf ein | ||||
| adäquates Ansprechen hin titriert wer- | ||||
| den. Basierend auf den Untersuchungs- | ||||
| ergebnissen kann es erforderlich sein, | ||||
| die Carbamazepin-Dosis in Anwesen- | ||||
| heit von Darunavir/Ritonavir um 25% | ||||
| bis 50% zu reduzieren. | ||||
| Clonazepam | Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Clonazepam kann die Konzentrationen von Clona-zepam erhöhen.(CYP3A-Inhibition) | Bei gleichzeitiger Anwendung von ge-boostertem Darunavir mit Clonazepam wird eine klinische Überwachung emp-fohlen. | ||
| ANTIDEPRESSIVA | ||||
| Paroxetin | Paroxetin AUC ↓ 39% | Die empfohlene Vorgehensweise bei | ||
| 20 mg einmal täglich | Paroxetin Cmin ↓ 37% | gleichzeitiger Anwendung dieser Anti- | ||
| Paroxetin Cmax ↓ 36% | depressiva mit Darunavir mit niedrig | |||
| #Darunavir AUC ↔ | dosiertem Ritonavir ist eine Dosistitrati- | |||
| #Darunavir Cmin ↔ | on des Antidepressivums, basierend auf | |||
| #Darunavir Cmax ↔ | der klinischen Auswertung des Anspre- | |||
| chens auf das Antidepressivum. Außer- | ||||
Darunasta® 600 mg Filmtabletten
| Sertralin50 mg einmal täglich | Sertralin AUC ↓ 49% Sertralin Cmin ↓ 49%Sertralin Cmax ↓ 44% #Darunavir AUC ↔ #Darunavir Cmin ↓ 6% #Darunavir Cmax ↔ | dem sollte bei Patienten, die stabil auf eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir beginnen, das Ansprechen auf das Anti-depressivum überwacht werden. | |||
| Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon | Die gleichzeitige Anwendung von Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und diesen Antidepressiva kann die Plasmakonzentrationen der Antidepres-siva erhöhen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) | Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit Darunavir mit nied-rig dosiertem Ritonavir wird eine klini-sche Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antide-pressivums notwendig sein. | |||
| ANTIEMETIKA | |||||
| Domperidon | Nicht untersucht. | Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertemDarunavir ist kontraindiziert. | |||
| ANTIMYKOTIKA | |||||
| Voriconazol | Nicht untersucht. Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Voriconazol vermindern.(Induktion der CYP450-Enzyme durch Ritonavir) | Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ri-tonavir angewendet werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwen-dung von Voriconazol. | |||
| Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol | Nicht untersucht. Darunavir kann die Plasmakonzentrationen dieser Antimy-kotika erhöhen und Posaconazol, Isavu-conazol, Itraconazol oder Fluconazol können die Konzentrationen von Da-runavir erhöhen.(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) | Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.Ist eine gleichzeitige Anwendung erfor-derlich, so sollte die Tagesdosis von Itraconazol nicht über 200 mg liegen. | |||
| Clotrimazol | Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger sys-temischer Anwendung von Clotrimazol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir können sich die Plasmakon-zentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen.Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokineti-schen Modell) | ||||
| GICHTTHERAPEUTIKA | |||||
| Colchicin | Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Exposition von Colchicin an-steigen.(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) | Bei Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfoh-len, wenn eine Behandlung mit Daruna-vir mit niedrig dosiertem Ritonavir not-wendig ist. Für Patienten mit Nieren-oder Leberfunktionsstörungen ist Col-chicin zusammen mit Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir kontraindi-ziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). | |||
| ANTIMALARIAMITTEL | |||||
| Artemether/Lumefantrin | Artemether AUC ↓ 16% | Darunavir und Artemether/Lumefantrin | |||
| 80/480 mg, 6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24, | Artemether Cmin ↔ | können ohne Dosisanpassung gleichzei- | |||
| 36, 48 und 60 | Artemether Cmax ↓ 18% | tig angewendet werden; allerdings sollte | |||
| Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% | wegen des Anstiegs der Exposition von | ||||
| Dihydroartemisinin Cmin ↔ | Lumefantrin die Kombination mit Vor- | ||||
| Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% | sicht angewendet werden. | ||||
Darunasta® 600 mg Filmtabletten
| Lumefantrin AUC ↑ 175% Lumefantrin Cmin ↑ 126%Lumefantrin Cmax ↑ 65% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 13%Darunavir Cmax ↔ | ||||
| TUBERKULOSTATIKA | ||||
| Rifampicin Rifapentin | Nicht untersucht. Rifapentin und Rifampicin sind starke CYP3A-Induktoren und vermindern die Kon-zentrationen anderer Proteaseinhibito-ren erheblich. Dies kann virologisches Versagen und Resistenzentwicklung zur Folge haben (CYP450-Enzyminduktion). Beim Versuch, der verminderten Exposition durch eine Er-höhung der Dosierung anderer Proteas-einhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wur-den mit Rifampicin sehr häufig uner-wünschte Wirkungen an der Leber beo-bachtet. | Die gleichzeitige Anwendung von Rifa-pentin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen.Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). | ||
| Rifabutin150 mg einmal jeden zweiten Tag | Rifabutin AUC** ↑ 55% Rifabutin Cmin** ↑ ND Rifabutin Cmax** ↔ Darunavir AUC ↑ 53% Darunavir Cmin ↑ 68%Darunavir Cmax ↑ 39%**Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit)Die Interaktionsstudie zeigte eine ver-gleichbare systemische Rifabutin-Verfügbarkeit bei einer Behandlung mit 300 mg einmal täglich allein und mit150 mg einmal jeden zweiten Tag in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich), bei ei-nem ca. 10-fachen Anstieg der Verfüg-barkeit des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Weiterhin war die AUC der Summe der aktiven Fraktion von Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, während die Cmax ver-gleichbar blieb.Daten zum Vergleich mit einer 150 mg einmal täglichen Dosierung fehlen.(Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von CYP3A.) Bei gleichzeitiger An-wendung von Darunavir, das gemein-sam mit 100 mg Ritonavir angewendet wurde, und Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Da-runavir beobachtet. | Eine Reduktion der Rifabutindosis um 75% der normalen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg einmal jeden zweiten Tag) und ein verstärktes Monitoring hinsichtlich Rifabutin-bedingter Nebenwirkungen ist bei Pati-enten, die eine Kombination mit Da-runavir zusammen mit Ritonavir erhal-ten, angezeigt. Im Falle von Sicher-heitsbedenken, sollte eine weitere Ver-längerung des Dosierungsintervalls von Rifabutin und/oder eine Überwachung der Rifabutin-Spiegel in Betracht gezo-gen werden.Offizielle Empfehlungen bezüglich ei-ner angemessenen Behandlung von Tu-berkulose bei HIV infizierten Patienten sollten berücksichtigt werden.Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der An-stieg der Darunavir-Verfügbarkeit in Gegenwart von Rifabutin keine Do-sisanpassung von Darunavir/Ritonavir. Diese Dosisreduktion um 75% ist auch anwendbar, wenn Patienten andere Do-sierungen als 300 mg/Tag Rifabutin er-halten (basierend auf pharmakokineti-schen Modellierungen). | ||
| ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL | ||||
| Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vincristin | Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrati-onen dieser antineoplastischen Arznei-mittel erhöht.(CYP3A-Inhibition) | Bei gleichzeitiger Anwendung mit Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglich-erweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimit- | ||
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| Everolimus Irinotecan | teln führt.Die Kombination von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. | |||
| ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA | ||||
| Quetiapin | Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrati-onen dieses Antipsychotikums erhöht. (CYP3A-Inhibition) | Die gleichzeitige Anwendung von Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte Toxizität erhö-hen kann.Erhöhte Quetiapin-Konzentrationenkönnen zum Koma führen (siehe Ab-schnitt 4.3). | ||
| Perphenazin Risperidon ThioridazinLurasidon Pimozid Sertindol | Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrati-onen dieser Antipsychotika erhöht. (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-Inhibition) | Bei gleichzeitiger Anwendung mit Da-runavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann eine Dosisreduktion die-ser Arzneimittel erforderlich sein.Die gleichzeitige Anwendung von Lura-sidon, Pimozid oder Sertindol und Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavirist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). | ||
| BETABLOCKER | ||||
| Carvedilol Metoprolol Timolol | Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrati-onen dieser Betablocker erhöht. (CYP2D6-Inhibition) | Bei gleichzeitiger Anwendung von Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Betablockern wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Dosisre-duktion des Betablockers sollte in Be-tracht gezogen werden. | ||
| CALCIUMKANALBLOCKER | ||||
| Amlodipin Diltiazem Felodipin Nicardipin Nifedipin Verapamil | Nicht untersucht. Bei Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ri-tonavir ist mit einem Anstieg der Plas-makonzentrationen der Calciumkanal-blocker zu rechnen.(CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) | Bei gleichzeitiger Anwendung von die-sen Arzneimitteln und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird eine klinische Überwachung der therapeuti-schen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen. | ||
| CORTICOSTEROIDE | ||||
| In erster Linie durch CYP3A metabolisierte Corticosteroide (einschließlich Betame-thason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon) | Fluticason: In einer klinischen Studie, in der Ritonavir 100 mg Kapseln zwei-mal täglich gleichzeitig mit 50 μg Fluti-casonpropionat intranasal viermal täg-lich über 7 Tage an gesunden Stu-dienteilnehmern angewendet wurde, stiegen die Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel signifikant an, während die endogenen Kortisol-Spiegel um et-wa 86% absanken (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Wirkungen sind nach Inhalati-on von Fluticason zu erwarten. Syste-mische corticosteroide Wirkungen ein-schließlich Morbus Cushing und Supp-ression der Nebennierenfunktion sind bei Patienten berichtet worden, die Ri-tonavir zusammen mit inhalativ oder in-tranasal angewendetem Fluticason er-halten hatten. Die Wirkungen einer ho- | Die gleichzeitige Gabe von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Corticosteroiden (alle Arten der An-wendung), die durch CYP3A metaboli-siert werden, kann das Risiko systemi-scher Corticosteroidwirkungen wie Morbus Cushing und adrenaler Suppres-sion erhöhen.Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Corticosteroi-den wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroidwirkungen überwacht werden.Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus ab- | ||
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| hen systemischen Fluticason-Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht be-kannt.Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arz-neimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht wer-den, was zu einer reduzierten Cortisol-konzentration im Serum führt. | hängen, z. B. Beclomethason sollten insbesondere für eine langfristige An-wendung in Erwägung gezogen werden. | |||
| Dexamethason (systemisch) | Nicht untersucht. Dexamethason kann die Plasmakonzentrationen von Da-runavir verringern.(CYP3A-Induktion) | Systemisches Dexamethason sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Daruna-vir mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. | ||
| ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN | ||||
| Bosentan | Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan und Daruna-vir mit niedrig dosiertem Ritonavir können die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöht sein.Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavirund/oder Ritonavir vermindert. (CYP3A-Induktion) | Die Verträglichkeit von Bosentan sollte bei Patienten überwacht werden, die gleichzeitig Darunavir mit niedrig do-siertem Ritonavir anwenden. | ||
| DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL | ||||
| NS3-4A-Proteaseinhibitoren | ||||
| Elbasvir/Grazoprevir | Darunavir mit niedrig dosiertem Ri-tonavir kann die Exposition von Grazo-previr erhöhen.(CYP3A- und OATP1B-Inhibition) | Die gleichzeitige Anwendung von Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavirund Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindi-ziert (siehe Abschnitt 4.3). | ||
| Glecaprevir/Pibrentasvir | Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht.(P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition) | Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Glecapre-vir/Pibrentasvir wird nicht empfohlen. | ||
| PFLANZLICHE PRODUKTE | ||||
| Johanniskraut (Hypericum perforatum) | Nicht untersucht. Es wird angenommen, dass Johanniskraut die Plasmakonzent-rationen von Darunavir und Ritonavir vermindert.(CYP450-Induktion) | Darunavir mit niedrig dosiertem Ri-tonavir darf nicht mit Präparaten kom-biniert werden, die Johanniskraut (Hy-pericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johan-niskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Da-runavir- (und auch Ritonavir-) Verfüg-barkeit kann mit dem Absetzen von Jo-hanniskraut ansteigen.Der induzierende Effekt kann noch fürmindestens 2 Wochen nach Therapieen-de von Johanniskraut anhalten. | ||
| HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER | ||||
| Lovastatin Simvastatin | Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass sich die Plasmakonzentrationen von Lovastatin und Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung von Daruna-vir mit niedrig dosiertem Ritonavir deutlich erhöhen.(CYP3A-Inhibition) | Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin können zu einer Myopathie, einschließlich Rhab-domyolyse führen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindi-ziert (siehe Abschnitt 4.3). | ||
| Atorvastatin | Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach | Soll Atorvastatin gleichzeitig mit Da- | ||
Darunasta® 600 mg Filmtabletten
| 10 mg einmal täglich | Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach | runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, empfiehlt sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann all-mählich erhöht werden. | ||
| Pravastatin40 mg Einzeldosis | Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Pravastatin Cmin ND Pravastatin Cmax ↑ 63%¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer kleineren Untergruppe der Studienteilnehmer beobachtet | Ist eine gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmögli-chen Dosis von Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwa-chung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzu-titrieren. | ||
| Rosuvastatin10 mg einmal täglich | Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║║ basierend auf publizierten Daten | Ist eine gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmögli-chen Dosis von Rosuvastatin zu begin-nen und dann bei gleichzeitiger Über-wachung der Sicherheitsparameter biszur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. | ||
| ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL | ||||
| Lomitapid | Basierend auf theoretischen Betrach-tungen wird erwartet, dass die gleich-zeitige Anwendung mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir die Verfüg-barkeit von Lomitapid erhöht(CYP3A-Inhibition) | Die gleichzeitige Anwendung ist kontra-indiziert (siehe Abschnitt 4.3). | ||
| H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN | ||||
| Ranitidin150 mg zweimal täglich | #Darunavir AUC ↔ #Darunavir Cmin ↔ #Darunavir Cmax ↔ | Darunavir mit niedrig dosiertem Ri-tonavir kann gleichzeitig mit H2-Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisan-passungen angewendet werden. | ||
| IMMUNSUPPRESSIVA | ||||
| Ciclosporin Sirolimus TacrolimusEverolimus | Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Immunsuppressiva erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir. (CYP3A-Inhibition) | Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss der Plasmaspiegel des jeweiligen Immunsuppressivums überwacht wer-den.Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Darunavir mit niedrigdosiertem Ritonavir wird nicht empfoh-len. | ||
| INHALATIVE BETA-AGONISTEN | ||||
| Salmeterol | Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Sal-meterol ansteigen. | Die gleichzeitige Anwendung von Sal-meterol und Darunavir mit niedrig do-siertem Ritonavir wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöh-ten Risiko für kardiovaskuläre Neben-wirkungen mit Salmeterol, einschließ-lich QT-Verlängerung, Palpitationenund Sinustachykardie führen. | ||
| NARKOTIKA/ BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT | ||||
| Methadonindividuelle Dosisanpassung von 55 mg bis 150 mg einmal täglich | R(-) Methadon AUC ↓ 16% R(-) Methadon Cmin ↓ 15% R(-) Methadon Cmax ↓ 24% | Es ist keine Dosisanpassung von Me-thadon erforderlich, wenn eine gemein-same Gabe mit Darunavir/Ritonavir be-gonnen wird. Aufgrund der Induktion des Metabolismus durch Ritonavir kann bei gemeinsamer Anwendung über ei-nen längeren Zeitraum trotzdem eine | ||
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| höhere Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisan-passung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinischeÜberwachung empfohlen. | ||||
| Buprenorphin/Naloxon8/2 mg–16/4 mg einmal täglich | Buprenorphin AUC ↓ 11% Buprenorphin Cmin ↔ Buprenorphin Cmax ↓ 8% Norbuprenorphin AUC ↑ 46% Norbuprenorphin Cmin ↑ 71%Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% Naloxon AUC ↔Naloxon Cmin ND Naloxon Cmax ↔ | Die klinische Relevanz der Erhöhung der pharmakokinetischen Parameter bei Norbuprenorphin wurde bisher nicht nachgewiesen. Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei gleichzeitiger An-wendung von Darunavir/Ritonavir dürf-te nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtungauf Zeichen einer Opiattoxizität emp-fohlen. | ||
| Fentanyl Oxycodon Tramadol | Basierend auf theoretischen Überlegun-gen kann Darunavir/Ritonavir die Plasmakonzentrationen dieser Analge-tika erhöhen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) | Bei der Anwendung von geboostertem Darunavir und diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen. | ||
| ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA | ||||
| Drospirenon Ethinylestradiol3 mg/0,02 mg einmal täglichEthinylestradiol Norethisteron35 μg/1 mg einmal täglich | Mit Darunavir/Ritonavir nicht unter-sucht.Ethinylestradiol AUC ↓ 44%β Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β Ehinylestradiol Cmax ↓ 32% β Norethisteron AUC ↓ 14% β Norethisteron Cmin ↓ 30% β Norethisteron Cmax ↔ ββ mit Darunavir/Ritonavir | Bei gleichzeitiger Anwendung mit ei-nem drospirenonhaltigen Präparat wird eine klinische Überwachung wegen des Potenzials für eine Hypokaliämie emp-fohlen.Bei gleichzeitiger Anwendung von est-rogenhaltigen Kontrazeptiva und Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir sind alternative oder zusätzliche Metho-den der Empfängnisverhütung zu emp-fehlen. Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, soll-ten klinisch auf Anzeichen eines Estro-genmangels überwacht werden. | ||
| OPIOIDANTAGONIST | ||||
| Naloxegol | Nicht untersucht. | Die gleichzeitige Anwendung vonNaloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. | ||
| PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER | ||||
| Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion AvanafilSildenafil Tadalafil Vardenafil | In einer Interaktionsstudie#, ergaben sich vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten bei einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil allein und einer Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung von Daruna-vir und niedrig dosiertem Ritonavir. | Die Kombination von Avanafil und Da-runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung anderer PDE-5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzei-tige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir indi-ziert, so empfiehlt sich für Sildenafil ei-ne Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzel-dosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis vonhöchstens 10 mg in 72 Std. | ||
| Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen HypertonieSildenafil Tadalafil | Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil oder Tada-lafil zur Behandlung der pulmonalen ar-teriellen Hypertonie und Darunavir mitniedrig dosiertem Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Sildenafil o- | Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur Behandlung der pulmona-len arteriellen Hypertonie zusammen mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ri-tonavir wurde nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für sildenafilassozi- | ||
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| der Tadalafil ansteigen. (CYP3A-Inhibition) | ierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmona-len arteriellen Hypertonie kontraindi-ziert (siehe Abschnitt 4.3).Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmona-len arteriellen Hypertonie und Daruna-vir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. | |||
| PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN | ||||
| Omeprazol20 mg einmal täglich | #Darunavir AUC ↔ #Darunavir Cmin ↔ #Darunavir Cmax ↔ | Darunavir mit niedrig dosiertem Ri-tonavir kann gleichzeitig mit Protonen-pumpenhemmern ohne Dosisanpassun-gen angewendet werden. | ||
| SEDATIVA/HYPNOTIKA | ||||
| Buspiron Clorazepat Diazepam Estazolam FlurazepamMidazolam (parenteral) ZolpidemMidazolam (oral) Triazolam | Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika werden weitgehend über CYP3A meta-bolisiert. Die gemeinsame Anwendung mit Darunavir /Ritonavir kann zu einem beträchtlichen Konzentrationsanstieg dieser Arzneimittel führen.Die gleichzeitige Anwendung von pa-renteral verabreichtem Midazolam mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ri-tonavir kann zu einem beträchtlichen Konzentrationsanstieg dieses Benzodia-zepins führen. Daten zur gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Mida-zolam und anderen Proteaseinhibitoren weisen auf einen möglichen drei- bis vierfachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin. | Bei gleichzeitiger Anwendung von Da-runavir mit diesen Sedativa/Hypnotika wird eine klinische Überwachung emp-fohlen, und eine Dosisreduktion der Se-dativa/Hypnotika sollte in Betracht ge-zogen werden.Wenn Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit parenteral ver-abreichtem Midazolam angewendet wird, soll dies in einer intensivmedizini-schen oder vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose klinische Überwa-chung und adäquate medizinische Be-treuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicher-stellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, ins-besondere wenn mehr als eine Einzeldo-sis Midazolam verabreicht wird.Die gleichzeitige Anwendung von Tria-zolam oder oral eingenommenem Mida-zolam und Darunavir mit niedrig dosier-tem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). | ||
| BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION | ||||
| Dapoxetin | Nicht untersucht. | Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. | ||
| UROLOGIKA | ||||
| Fesoterodin Solifenacin | Nicht untersucht. | Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oderSolifenacin kann notwendig sein. | ||
| # Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). | ||||
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FachinformationDarunasta® 600 mg Filmtabletten
† Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z.B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.
‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.
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Schwangerschaft
Wenn über die Anwendung von antiretrovi-ralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klini-sche Erfahrung bei Schwangeren berück-sichtigt werden.
Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollier-ten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte ge-sundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Ent-wicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Darunavir sollte in Kombination mit nied-rig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der po-tenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen
(1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte.
Aufgrund von potenziellen Nebenwirkun-gen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunasta einnehmen.
Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen.
Fertilität
Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Rat-ten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsver-halten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
Darunasta in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigen-den Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma-schinen. Bei einigen Patienten wurde je-doch im Rahmen von Behandlungsschema-ta, die Darunavir zusammen mit niedrig do-siertem Ritonavir enthielten, über Benom-menheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksich-tigt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungspro-gramms (N = 2.613 vorbehandelte Stu-dienteilnehmer, die die Therapie mit Da-runavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täg-lich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Neben-wirkung auf. Die mittlere Gesamtbehand-lungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten
Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbre-chen. Die häufigsten schweren Nebenwir-kungen sind akutes Nierenversagen, Myo-kardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.
In der 96-Wochen-Analyse war das Sicher-heitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von Da-runavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täg-lich bei ART-vorbehandelten Studienteil-nehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naïven Studienteilneh-mern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Stu-dienteilnehmern mit einer mittleren Be-handlungsdauer von 162,5 Wochen mit Da-runavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täg-lich wurden keine neuen sicherheitsrelevan-ten Befunde identifiziert.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun-gen
Die Nebenwirkungen sind nach Systemor-ganklassen (SOC) und Häufigkeitskatego-rien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufig-keitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angege-ben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100), selten (≥ 1/10.000 bis
<1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir
| MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitskategorie | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Gelegentlich | Herpes simplex |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| GelegentlichSelten | Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, LeukopenieEosinophile |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Gelegentlich | Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit |
| Endokrine Erkrankungen | |
| Gelegentlich | Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| HäufigGelegentlich | Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, HyperlipidämieGicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | |||
| Häufig GelegentlichSelten | SchlaflosigkeitDepression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, anomale Träume, Alpträume, verminderte LibidoVerwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | |||
| Häufig GelegentlichSelten | Kopfschmerz, periphere Neuropathie, SchwindelLethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Ge-dächtnisleistung, SchläfrigkeitSynkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus | ||
| Augenerkrankungen | |||
| GelegentlichSelten | Konjunktivale Hyperämie, trockenes AugeSehstörung | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |||
| Gelegentlich | Drehschwindel | ||
| Herzerkrankungen | |||
| GelegentlichSelten | Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardieakuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen | ||
| Gefäßerkrankungen | |||
| Gelegentlich | Hypertonie, Erröten | ||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |||
| GelegentlichSelten | Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im RachenRhinorrhö | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |||
| Sehr häufig HäufigGelegentlichSelten | DiarrhöErbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, FlatulenzPankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mund-trockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstö-rung im MundStomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | |||
| Häufig Gelegentlich | Alaninaminotransferase erhöhtHepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspar-tataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |||
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| HäufigGelegentlichSeltenNicht bekannt | Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckenderAusschlag), PruritusAngioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, NagelpigmentierungDRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, XerodermieToxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |||
| GelegentlichSelten | Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen,Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blutmuskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit | ||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |||
| GelegentlichSelten | akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie,Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurieverminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§ | ||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |||
| Gelegentlich | erektile Dysfunktion, Gynäkomastie | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |||
| Häufig GelegentlichSelten | Asthenie, Ermüdung (Fatigue)Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, SchmerzSchüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis | ||
| § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.Beschreibung von ausgewählten Nebenwir- führten nicht zum Therapieabbruch (siehe tunistische Infektionen entstehen. Es liegen kungen Abschnitt 4.4). auch Berichte über Autoimmunerkrankun-gen (wie z. B. Morbus Basedow und Auto-Hautausschlag Metabolische Parameter immunhepatitis) vor; allerdings ist der In klinischen Studien war der Hautaus- Während einer antiretroviralen Therapie Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und schlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, können eine Gewichtszunahme und ein An- diese Ereignisse können viele Monate nach trat oft innerhalb der ersten vier Wochen stieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte Beginn der Behandlung auftreten (siehe der Behandlung auf und klang bei gleich- auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Abschnitt 4.4).bleibender Dosierung ab. Im Fall vonschweren Hautreaktionen siehe Warnhin- Muskuloskelettale Störungen Blutungen bei Hämophilie-Patientenweise in Abschnitt 4.4. Bei der Anwendung von Proteasehemmern, Es gab Berichte über erhöhte Spontanblu-insbesondere in Kombination mit NRTIs, tungen bei Hämophilie-Patienten, die anti-Während des klinischen Entwicklungspro- wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, My- retrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe gramms von Raltegravir für ART- ositis und in seltenen Fällen Rhabdomyoly- Abschnitt 4.4).vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet se berichtet.der Kausalität – Hautausschlag unter The- Kinder und Jugendlicherapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatri-Raltegravir häufiger auf als unter Daruna- bei Patienten mit den allgemein bekannten schen Patienten basiert auf der 48-Wochen-vir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Ral- Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV- Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-tegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hau- Erkrankung oder Langzeit-Exposition ge- II–Studien. Die folgenden Patientenpopula-tausschlag, der von den Prüfärzten als arz- genüber einer antiretroviralen Kombinati- tionen wurden evaluiert (siehe Abschnitt neimittelbedingt eingestuft wurde, trat je- onstherapie (CART) wurde berichtet. Die 5.1):doch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Ex- Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Ab- – 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte positions-adjustierten Raten für das Auftre- schnitt 4.4). pädiatrische Patienten zwischen 6 undten von Hautausschlag (jeglicher Kausali- 17 Jahren und mit einem Körpergewicht tät) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Pa- Immunrekonstitutionssyndrom von mindestens 20 kg, die Darunavir tientenjahren (PYR), und von arzneimittel- Bei HIV-infizierten Patienten mit schwer- Tabletten zusammen mit niedrig dosier-bedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. wiegender Immunschwäche zu Beginn der tem Ritonavir zweimal täglich in Kom-2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Stu- antiretroviralen Kombinationstherapie bination mit anderen antiretroviralen dien beobachteten Hautausschläge waren (CART) kann eine entzündliche Reaktion Wirkstoffen erhielten.vom Schweregrad leicht bis mäßig und auf asymptomatische oder residuale oppor- | |||
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| 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen anti-retroviralen Wirkstoffen erhielten.12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatri-sche Patienten zwischen 12 und 17 Jah-ren und mindestens 40 kg Körperge-wicht, die Darunavir Tabletten zusam-men mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit ande-ren antiretroviralen Wirkstoffen erhiel-ten (siehe Abschnitt 5.1).Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation.Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-VirusinfektionUnter den 1.968 antiretroviral vorbehandel-ten Patienten, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hat-ten 236 Patienten eine Koinfektion mit He-patitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu be-kommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne-benwirkung dem Bundesinstitut für Arz-neimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.4.9 ÜberdosierungSymptomeZu einer akuten Überdosierung von Da-runavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur be-grenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosenvon bis zu 3.200 mg Darunavir als orale | Lösung allein und bis zu 1.600 mg Daruna-vir in Tablettenform kombiniert mit Ri-tonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.BehandlungFür eine Überdosierung mit Darunasta gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behand-lung einer Überdosierung mit Darunasta besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klini-schen Zustands des Patienten.Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirk-stoffs wenig hilfreich.PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTENPharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivira-le Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE10.WirkmechanismusDarunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease(KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.Antivirale Aktivität in vitroDarunavir zeigt eine Wirkung gegen Labor-stämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut in-fizierten T-Zell-Linien, menschlichen mo-nonukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozy-ten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7- 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spekt-rum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis > 100 μM für eine 50-prozentige Zelltoxizi-tät.ResistenzDie in-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dau-erte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten | Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter die-sen Bedingungen selektiert wurden und ei-ne verminderte Empfindlichkeit gegen Da-runavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die ver-minderte Empfindlichkeit der im Selekti-onsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2-und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeig-ten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V,I84V und L89V) bei Studienbeginn vor-handen waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.Eine Veränderung der Empfindlichkeit ge-genüber Darunavir im Vergleich zu Baseli-ne (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und obe-rer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfind-lichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).Virusisolate von Patienten mit virologi-schem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn ge-gen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfind-lich.Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kom-bination mit anderen ART behandelt wer-den.Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-1Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien. |
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| ARTEMISWoche 192 | ODINWoche 48 | TITANWoche 48 | |||||
| Darunavir/Ritonavir 800/100 mgeinmal täglich N=343 | Darunavir/Ritonavir 800/100 mgeinmal täglich N=294 | Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglichN=296 | Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglichN=298 | ||||
| Absolute Anzahl der virologischen Versagena,n (%) | 55 (16,0%) | 65 (22,1%) | 54 (18,2%) | 31 (10,4%) | |||
| Rebound | 39 (11,4%) | 11 (3,7%) | 11 (3,7%) | 16 (5,4%) | |||
| Viruslast niesupprimiert | 16 (4,7%) | 54 (18,4%) | 43 (14,5%) | 15 (5,0%) | |||
| Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am EndpunktMutationenb entwickeln, n/N | |||||||
| Primäre (ma-jore) PI-Mutationen | 0/43 | 1/60 | 0/42 | 6/28 | |||
| PI RAMs | 4/43 | 7/60 | 4/42 | 10/28 | |||
| Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die einen Verlustder Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N | |||||||
| PI | |||||||
| Darunavir | 0/39 | 1/58 | 0/41 | 3/26 | |||
| Amprenavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/22 | |||
| Atazanavir | 0/39 | 2/56 | 0/40 | 0/22 | |||
| Indinavir | 0/39 | 2/57 | 0/40 | 1/24 | |||
| a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)b IAS-USA-ListeKreuzresistenz Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei RAMs und auf den Analysen der 96-Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% ART-naïven erwachsenen Patienten siehe Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz die Fachinformation von Darunasta 400 mg POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indi- und 800 mg Tabletten. Patienten mit einem hohen Grad an PI-navir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Resistenz.Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zwei-dass Viren mit einer Resistenz gegen die mal täglich zusammen mit 100 mg Ritona- TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, meisten PIs gegenüber Darunavir empfind- vir zweimal täglich bei ART- offene Phase-III-Studie, in der Darunavir lich bleiben. vorbehandelten Patienten zusammen mit Ritonavir (600/100 mg Die Nachweise für die Wirksamkeit von zweimal täglich) mit Lopinavir/RitonavirBei den Fällen von virologischem Versagen Darunavir zusammen mit Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-in der ARTEMIS-Studie wurden keine (600/100 mg zweimal täglich) bei ART- vorbehandelten Lopinavir-naïven HIV-1-Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobach- vorbehandelten Patienten basieren auf der infizierten erwachsenen Patienten vergli-tet. 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie chen wird. Beide Studienarme erhielten ei-TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir- ne optimierte Basistherapie (OBR), beste-Klinische Ergebnisse naïven Patienten, auf der 48-Wochen- hend aus mindestens 2 antiretroviralen Sub-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit stanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).Erwachsene Patienten ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie: | |||||||
Darunasta® 600 mg Filmtabletten
| Lopinavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/23 | |
| Saquinavir | 0/39 | 0/56 | 0/40 | 0/22 | |
| Tipranavir | 0/39 | 0/58 | 0/41 | 1/25 |
| TITAN | |||
| Behandlungserfolg | Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich + OBR N=298 | Lopinavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich + OBR N=297 | Behandlungsunterschied (95% Konfidenzinter-vall der Differenz) |
| HIV-1-RNA < | 70,8% (211) | 60,3% (179) | 10,5% |
| 50 Kopien/mla | (2,9; 18,1)b | ||
Darunasta® 600 mg Filmtabletten
CD4+-Zellzahl: Mittlere 88 81
Veränderung gegenüber Baseline
(x 106/l)c
a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
c NC=F
In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populatio-nen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wur-den bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestä-tigt, wobei 60,4% der Patienten im Daruna-
vir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Ko-pien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall
(-2,8; 13,1)].
ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisie-
rung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Ko-
pien/ml nachgewiesen wurden.
Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine opti-mierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.
| ODIN | |||
| Behandlungserfolg | Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich + OBR N=294 | Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimaltäglich + OBR N=296 | Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) |
| HIV-1 RNA< 50 Kopien/mla | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; 8,5)b |
| Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml)< 100.000≥ 100.000 | 77,6% (198/255)35,9% (14/39) | 73,2% (194/265)51,6%(16/31) | 4,4% (-3,0; 11,9)-15,7% (-39,2; 7,7) |
| Baseline CD4+-Zellzahl (x 106/l)≥ 100< 100 | 75,1% (184/245)57,1% (28/49) | 72,5% (187/258)60,5% (23/38) | 2,6% (-5,1; 10,3)-3,4% (-24,5; 17,8) |
| HIV-1-Stamm Typ BTyp AE Typ CAnderee | 70,4% (126/179)90,5% (38/42)72,7% (32/44)55,2% (16/29) | 64,3% (128/199)91,2% (31/34)78,8% (26/33)83,3% (25/30) | 6,1% (-3,4; 15,6)-0,7% (-14,0; 12,6)-6,1% (-2,6; 13,7)-28,2% (-51,0; -5,3) |
| CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline(x 106/l)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX
d Differenz der Mittelwerte
e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung
In Woche 48 wurde gezeigt, dass das viro-logische Ansprechen, definiert als der pro-zentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Daruna-vir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezo-gen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).
Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Pati-enten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-
Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
POWER 1 und POWER 2 sind randomi-sierte, kontrollierte Studien, in denen Da-runavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontroll-gruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfu-virtid (ENF) angewendet.
FachinformationDarunasta® 600 mg Filmtabletten
Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und
POWER-2-Studien.
| Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2 | ||||||
| Woche 48 | Woche 96 | |||||
| Behandlungs-erfolg | Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimaltäglich n=131 | Kontrolle n=124 | Behand-lungs-unter-schied | Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimaltäglich n=131 | Kontrolle n=124 | Behand-lungs-unterschied |
| HIV RNA < 50 | 45,0% | 11,3% | 33,7% | 38,9% | 8,9% | 30,1% |
| Kopien/mla | (59) | (14) | (23,4%; | (51) | (11) | (20,1; 40,0)c |
| 44,1%)c | ||||||
| CD4+-Zellzahl: | 103 | 17 | 86 | 133 | 15 | 118 |
| Mittlere Verände- | (57; 114)c | (83,9; 153,4)c | ||||
| rung | ||||||
| gegenüber Baseli- | ||||||
| ne (x 106/l)b | ||||||
a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung
c 95% Konfidenzintervall.
Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immuno-logische Vorteile.
Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.
Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg
Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologi-schen Behandlungserfolg.
Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As trea-ted”-Analyse der POWER-und DUET-Studien.
| Anzahl der Baseline Mutationena | Baseline DRV-FCb | |||||||
| Ansprechen | Alle Berei- | 0-2 | 3 | ≥4 | Alle Berei- | ≤10 | 10-40 | >40 |
| (HIV-1- | che | che | ||||||
| RNA < | ||||||||
| 50 | ||||||||
| Kopien/ml in | ||||||||
| Woche | ||||||||
| 24 | ||||||||
| %, n/N | ||||||||
| Alle Patien- | 45% | 54% | 39% | 12% | 45% | 55% | 29% | 8% |
| ten | 455/1.014 | 359/660 | 67/172 | 20/171 | 455/1.014 | 364/659 | 59/203 | 9/118 |
| Patienten | 39% | 50% | 29% | 7% | 39% | 51% | 17% | 5% |
| ohne oder | 290/741 | 238/477 | 35/120 | 10/135 | 290/741 | 244/477 | 25/147 | 5/94 |
| mit erneuter | ||||||||
| Anwendung | ||||||||
| von ENFc | ||||||||
| Patienten mit | 60% | 66% | 62% | 28% | 60% | 66% | 61% | 17% |
| erstmaliger | 165/273 | 121/183 | 32/52 | 10/36 | 165/273 | 120/182 | 34/56 | 4/24 |
| Anwendung | ||||||||
| von ENFd | ||||||||
a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten
Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)
b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50
c „Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben
d „Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben
Kinder und Jugendliche
Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naïven pädiatrischen Patienten zwi-
schen 12 und 17 Jahren siehe Fachinforma-tion von Darunasta 400 mg und 800 mg Tabletten.
FachinformationDarunasta® 600 mg Filmtabletten
ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht
DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Ver-träglichkeit und Wirksamkeit von Daruna-vir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pä-diatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht eva-luiert wurde. Diese Patienten erhielten Da-
runavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische An-sprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindes-tens 1,0 log10 versus Baseline definiert.
In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ri-
tonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patien-ten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewech-selt und die gewichtsbasierte Ritonavir do-sis ohne Änderungen der beobachteten Si-cherheitsaspekte überschritten.
| DELPHI | |
| Behandlungserfolg in Woche 48 | Darunavir/Ritonavir N=80 |
| HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla | 47,5% (38 ) |
| CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung ge-genüber Baselineb | 147 |
a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.
Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu ei-nem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Response) hatten.
ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren
In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Da-runavir/Ritonavir zweimal täglich in Kom-bination mit anderen antiretroviralen Wirk-stoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis
< 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körper-
gewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg Körpergewicht erhielten Da-runavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täg-lich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht erhielten Daruna-vir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische An-sprechen, definiert als der prozentuale An-
teil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körper-gewicht von 10 kg bis < 15 kg, die Daruna-vir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, eva-luiert (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungs-empfehlungen nach Körpergewicht).
| ARIEL | ||
| Behandlungserfolg inWoche 48 | Darunavir/Ritonavir | |
| 10 kg bis < 15 kgN=5 | 15 kg bis < 20 kgN=16 | |
| HIV-1-RNA < 50 Ko-pien/mla | 80,0% (4) | 81,3% (13) |
| CD4+ Prozentuale Veränderung gegen-über Baselineb | 4 | 4 |
| CD4+-Zellzahl: Mitt-lere Veränderung ge-genüber Baselineb | 16 | 241 |
a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b NC=F
Für pädiatrische Patienten mit einem Kör-pergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben wer-den.
Schwangerschaft und postpartale Phase
In einer klinischen Studie mit 36 Schwan-geren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal
täglich oder 800 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime unter-sucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteil-nehmerinnen, die bis zur Geburt die antiret-rovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wur-den keine neuen klinisch relevanten Sicher-heitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir
bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefun-den (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).
Pharmakologische Eigenschaften - Darunasta® 600 mg
| runavir-Exposition bei HIV-infizierten Pa-tienten im Vergleich zu gesunden Stu-dienteilnehmern erklärt sich möglicher-weise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentratio-nen führen.Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.ResorptionDarunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakon-zentration von Darunavir wird in Gegen-wart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 - 4,0 Stun-den erreicht.Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei al-leiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von Ritonavir 100 mg zweimal täglich auf 82% an. Die allgemei-ne pharmakokinetische Verstärkungswir-kung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Da-runavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir in Kombina-tion mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die rela-tive Bioverfügbarkeit von Darunavir in Ge-genwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir Tablet-ten zusammen mit Ritonavir und mit Nah-rungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.VerteilungDarunavir wird zu ca. 95% an Plasmapro-tein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma.Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei al-leiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.BiotransformationIn-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver micro-somes, HLMs) deuten auf eine primär oxi-dative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über dasCYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym | CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Ra-dioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzufüh-ren war. Beim Menschen wurden mindes-tens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Daruna-vir gegen Wildtyp-HIV.EliminationNach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der ange-wendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweis-bar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritona-vir.Besondere PatientengruppenKinder und JugendlicheDie Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsba-sierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Da-runavir führte, die vergleichbar der bei Er-wachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (sie-he Abschnitt 4.2).Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jah-ren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreich-ten gewichtsbasierten Dosen zu einer ver-gleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naïven pädiatri-schen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg ein-mal täglich zu einer vergleichbaren syste-mischen Verfügbarkeit von Darunavir wie | bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosie-rung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89VDie Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jah-ren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsba-sierten Dosen zu einer vergleichbaren sys-temischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Daruna-vir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zu-sätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemi-schen Verfügbarkeit von Darunavir bei pä-diatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosie-rungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patien-ten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und ei-ne CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89VÄltere PatientenEine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Pati-enten ergab keine wesentlichen Unterschie-de der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Al-ter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen je-doch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.GeschlechtDie populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.Nierenfunktionsstörung |
Darunasta® 600 mg Filmtabletten
FachinformationDarunasta® 600 mg Filmtabletten
Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausge-schieden werden.
Zur Anwendung von Darunavir bei Patien-ten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populations-spezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmako-kinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunkti-onsstörungen (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Leberfunktionsstörung
Darunavir wird primär über die Leber me-tabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehr-
fachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeig-te, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Le-berfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Da-runavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leber-funktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allge-meinen niedriger während der Schwanger-schaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weni-ger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwanger-schaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.
| Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Tri-menons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase | |||
| Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs(Mittelwert ± SD) | 2. Trimenon der Schwangerschaft (n=12)a | 3. Trimenon der Schwangerschaft (n=12) | Postpartale Phase (6-12 Wochen) (n=12) |
| Cmax, ng/ml | 4.668 ± 1.097 | 5.328 ± 1.631 | 6.659 ± 2.364 |
| AUC12h, ng.h/ml | 39.370 ± 9.597 | 45.880 ± 17.360 | 56.890 ± 26.340 |
| Cmin, ng/ml | 1.922 ± 825 | 2.661 ± 1.269 | 2.851 ± 2.216 |
a n=11 für AUC12h
| Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Tri-menons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase | |||
| Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs(Mittelwert ± SD) | 2. Trimenon derSchwangerschaft (n=17) | 3. Trimenon derSchwangerschaft (n=15) | Postpartale Phase(6-12 Wochen) (n=16) |
| Cmax, ng/ml | 4.964 ± 1.505 | 5.132 ± 1.198 | 7.310 ± 1.704 |
| AUC24h, ng.h/ml | 62.289 ± 16.234 | 61.112 ± 13.790 | 92.116 ± 29.241 |
| Cmin, ng/ml | 1.248 ± 542 | 1.075 ± 594 | 1.473 ± 1.141 |
Bei Frauen, die während des zweiten Tri-menons der Schwangerschaft Daruna-vir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur post-partalen Phase. Während des dritten Tri-menons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedri-ger bzw. 2% höher im Vergleich zur post-partalen Phase.
Bei Frauen, die während des zweiten Tri-menons der Schwangerschaft Daruna-vir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31%
bzw. 30% niedriger im Vergleich zur post-partalen Phase. Während des dritten Tri-menons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.