Ribodoxo® 2 mg/ml Injektionslösung, 50 mg/25 ml

• kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

• fortgeschrittenes Magenkarzinom

• metastasierendes Mammakarzinom

• fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

• fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom

• zur systemischen Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnbla-senkarzinome

• neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

• fortgeschrittenes Weichteilsarkom im Erwachsenenalter

• Ewing-Sarkom

• Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II) bei schlechter Prognose

• fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III-IV)

• hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

• Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie

• Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie

• Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III-IV])

• fortgeschrittenes Neuroblastom

Dosierung

Die Behandlung mit Doxorubicin sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfah-ren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Doxorubicin wird in der Monochemotherapie (bei Weichteilsarkomen, Endometrium-karzinomen) sowie als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie in etablierten Therapie-Protokollen angewendet.

Da die Applikationsweise und Dosierungsempfehlungen für Doxorubicin stark variie-ren, können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden.

Hinweis:

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicin sind unterschiedlich; die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausge-tauscht werden.

Intravenöse Anwendung

Monotherapie

Doxorubicin wird als Monotherapie i. d. R. in einer Dosierung von 50-80 mg/m² Kör-peroberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.

Polychemotherapie

Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30-60 mg/m² KOF i.v. alle 3 bis 4 Wochen angewendet.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Thera-pie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR <10 ml/min sollten 75 % der kalkulierten Dosis angewendet werden.

Leberinsuffizienz

Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden.

Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2-3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer Serumbilirubin-Erhöhung von 3,1-5 mg/100 ml sollten 25 % der kalkulierten Dosis ge-geben werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Doxorubicin erfolgen.

Doxorubicin ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Ältere Patienten

Bei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkre-serve sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen.

Kinder

Bei Kindern ist die Dosierung zu reduzieren, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko einer Kardiotoxizität, insbesondere einer Spättoxizität, besteht. Mit Myelotoxizität muss ge-rechnet werden, wobei die Nadirwerte 10 bis 14 Tage nach Therapiebeginn erreicht werden. Die maximale kumulative Dosis bei Kindern beträgt 400 mg/m².

Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten ist unter Umständen eine reduzierte Initialdosis oder ein verlän-gertes Dosierungsintervall zu erwägen (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll, dabei sollte die maximale kumulative Ge-samtdosis nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden.

Doxorubicin kann intravenös als Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als Kurzinfusi-on bis zu 1 Stunde und als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden gegeben werden.

Maximale kumulative Gesamtdosis

Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicin beträgt 450 bis maximal 550 mg/m² KOF. Sie sollte bei Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen von Mediasti-num und/oder des Herzens, Vorbehandlung mit Alkylantien sowie anderen Hochrisiko-Patienten (vorbestehende arterielle Hypertonie >5 Jahre, vorbestehende koronare, val-vuläre oder myokardiale Schädigung, Alter >70 Jahre) 400 mg/m² nicht übersteigen.

Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m² KOF.

Vorsichtsmaßnahmen im Umgang mit und bei der Anwendung von Doxorubicin Doxorubicin ist zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf weder oral, subkutan, intramuskulär noch intrathekal verabreicht werden.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicin hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regel-mäßig schwerste Gewebsnekrosen erfolgen. Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer angelegen Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verab-reichung von Doxorubicin sollte mit 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung die kor-rekte Lage der Nadel bzw. des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach Beendi-gung der Applikation sind Injektionsnadel bzw. Venenkatheter mit isotonischer Natri-umchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu spülen.

Eine wiederholte Applikation in dieselbe Vene bzw. eine Applikation in zu kleine Ve-nen oder Venen des Handrückens sollte wegen der Gefahr von Entzündungen bzw.

Sklerosierung und Gewebsnekrosen vermieden werden.

Ribodoxo^® 2 mg/ml darf nicht angewendet werden,

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• bei Überempfindlichkeit gegen Anthracendione oder andere Anthrazykline

• nach Vorbehandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Doxorubicin und/oder anderen Anthrazyklinen (z. B. Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin) und Anthrazendionen (siehe Abschnitt 4.4).

• wenn eine ausgeprägte persistierende Knochenmarkdepression oder schwere Stomatitis vorliegt, die unter Vorbehandlung mit Chemo- und/oder Strahlenthe-rapie aufgetreten ist.

• bei Herzinsuffizienz Grad IV, akutem oder abgelaufenem Herzinfarkt, akuten entzündlichen Herzerkrankungen, bei schweren Rhythmusstörungen mit negati-vem Einfluss auf die Hämodynamik,

• bei erhöhter Blutungsneigung,

• bei generalisierten Infektionen

• bei stark eingeschränkter Leberfunktion

• in der Stillzeit

Wie jede Chemotherapie soll die Behandlung mit Ribodoxo^® 2 mg/ml nur unter der Aufsicht eines entsprechend qualifizierten und in der Anwendung von Zytostatika er-fahrenen Arztes erfolgen. Eine angemessene Beherrschung der Therapie und eventuell auftretender Komplikationen ist nur dann möglich, wenn entsprechende Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten unmittelbar zur Verfügung stehen.

Die Patienten sollten sich vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin von den akuten Toxizitäten einer vorausgegangenen Zytostatikatherapie (z.B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben.

Vor und während der Therapie mit Doxorubicin werden die folgenden Verlaufsuntersu-chungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allge-meinzustand, Dosis und Begleitmedikation):

• Thorax-Röntgenaufnahme

• EKG

• regelmäßige Kontrollen der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) z. B. mit-tels Radionukleotidangiographie und Echokardiographie

• tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderun-gen

• Blutuntersuchungen: Hämatokrit, Thrombozyten, Differentialblutbild, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure

Kardiotoxizität

Die Kardiotoxizität ist ein Risiko der Anthrazyklin-Therapie, das sich in Form früher (d.h. akuter) oder später (d.h. verzögert auftretender) Ereignisse manifestieren kann.

Frühe (d.h. akute) Ereignisse: Die früh auftretende Kardiotoxizität von Doxorubicin be-steht in erster Linie aus Sinustachykardie und/oder EKG-Auffälligkeiten wie unspezifi-schen ST-Veränderungen. Über Tachyarrhythmien, darunter ventrikuläre Extrasystolen und Kammertachykardien, Bradykardie sowie AV- und Schenkelblock wurde ebenfalls berichtet. Diese Erscheinungen weisen im Allgemeinen auf eine akute vorübergehende Toxizität hin. Diese Ereignisse sind in der Regel nicht prädiktiv für die nachfolgende Entstehung einer späten Kardiotoxizität und sind im Allgemeinen kein Hinweis für ei-

nen Behandlungsabbruch dar. Eine Abflachung und Verbreiterung des QRS-Komplexes über den Normalbereich hinaus kann auf eine von Doxorubicinhydrochlorid ausgelöste Kardiomyopathie hindeuten. In der Regel weist bei Patienten mit normalem LVEF-Ausgangswert (= 50 %) eine 10%ige Abnahme des absoluten Werts oder ein Abfall un-ter den 50 %-Schwellenwert auf eine kardiale Dysfunktion hin, und unter solchen Um-ständen ist eine Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid sehr sorgfältig abzuwägen.

Späte (d.h. verzögert auftretende) Ereignisse: Eine verzögert auftretende Kardiotoxizi-tät stellt sich in der Regel erst spät im Verlauf der Therapie mit Doxorubicin oder inner-halb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung ein; allerdings wurde auch über noch später, etliche Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung auftretende Ereignisse berichtet. Eine verzögert auftretende Kardiomyopathie manifestiert sich durch eine verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) und/oder Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenödem, pe-ripheres Ödem, Kardio- und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Ga-lopprhythmus. Über subakute Erscheinungen wie Perikarditis/Myokarditis wurde eben-falls berichtet. Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwers-te Form einer Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative do-sislimitierende Toxizität der Substanz dar.

Die Herzfunktion ist vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin zu untersuchen und muss zur Minimierung des Risikos für das Auftreten einer schweren Einschränkung der Herzfunktion während der gesamten Therapie überwacht werden. Das Risiko kann durch regelmäßige Kontrollen der LVEF im Therapieverlauf und sofortiges Absetzen von Doxorubicin bei den ersten Anzeichen einer Funktionseinschränkung vermindert werden. Als geeignete quantitative Methode zur wiederholten Untersuchung der Herz-funktion (Bestimmung der LVEF) kommt die Multigated Radionuklid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (UKG) in Betracht. Insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine verstärkte Kardiotoxizität empfiehlt sich die Erhebung eines kardialen Ausgangsstatus mit EKG und MUGA-Scan oder UKG. Vor allem bei höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen sind MUGA- oder UKG-Bestimmungen der LVEF wiederholt durchzuführen. Alle Kontrollen sind durchgehend mit derselben Methode vorzunehmen.

Die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² auf ca. 1 % bis 2 % geschätzt und nimmt bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 450–550 mg/m² langsam zu. Danach steigt das Risiko für die Entwicklung einer dekompensierten Herzinsuffizienz steil an, und es empfiehlt sich, eine maximale kumulative Dosis von 550 mg/m² nicht zu über-schreiten. Liegen bei dem Patienten weitere potenzielle Risikofaktoren für eine Kardi-otoxizität (Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte, Vorbehandlung mit an-deren Anthrazyklinen oder Anthracendionen, vorausgegangene oder gleichzeitige medi-a-stinale/perikardiale Bestrahlung und gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels beeinträchtigen können, z.B. Cyclo-phosphamid und 5-Fluoruracil) vor, kann eine Kardiotoxizität unter Doxorubicin auch bereits bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, und die Herzfunktion ist sorgfältig zu überwachen.

Bei Kindern und Jugendlichen besteht ein erhöhtes Risiko einer verzögerten Kardioto-xizität nach der Verabreichung von Doxorubicin. Bei Frauen könnte das Risiko höher

sein als bei Männern. Zur Überwachung dieser Ereignisse werden regelmäßige Nachun-tersuchungen der Herzfunktion empfohlen.

Die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen ist wahrscheinlich additiv.

Eine Vorbehandlung mit Digoxin (250 µg täglich, Beginn 7 Tage vor der Doxorubicin-Gabe) zeigte eine Schutzwirkung vor der Kardiotoxizität.

Myelosuppression

Eine Knochenmarkdepression tritt mit hoher Inzidenz auf, betrifft primär die Leukozy-ten und erfordert engmaschige Blutbildkontrollen. Beim empfohlenen Dosierungssche-ma ist die Leukopenie in der Regel vorübergehend und erreicht 10–14 Tage nach der Behandlung den Nadir; die Erholung wird meist bis zum 21. Tag verzeichnet. Während der Behandlung mit angemessenen Doxorubicin-Dosen ist mit bis auf 1000/mm³ abfal-lenden Leukozytenzahlen zu rechnen. Die Erythrozyten- und Thrombozytenzahlen sind ebenfalls zu kontrollieren, da auch sie abfallen können. Zu den klinischen Folgen einer schweren Myelosuppression gehören Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Blutungen, Gewebehypoxie und Tod.

Eine Myelosuppression tritt häufiger bei Patienten auf, die umfangreich bestrahlt wor-den sind, eine Knocheninfiltration durch den Tumor aufweisen, eine eingeschränkte Le-berfunktion haben (wenn eine entsprechende Dosisreduktion nicht erfolgt ist) bzw. gleichzeitig mit anderen myelosuppressiven Substanzen behandelt werden. Eine häma-tologische Toxizität kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. Verschie-bung der Doxorubicin-Therapie erforderlich machen. Eine persistierende schwere Mye-losuppression kann eine Superinfektion oder Blutungen bedingen. Aufgrund der myelo-suppressiven Wirkungen sind engmaschige Blutbildkontrollen angezeigt.

Sekundäre Leukämie

Sekundäre Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde bei mit Anthrazyk-linen (einschließlich Doxorubicin) behandelten Patienten festgestellt. Eine sekundäre Leukämie tritt häufiger auf, wenn solche Arzneimittel in Kombination mit anderen DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen gegeben werden, wenn Patienten intensiv mit zytotoxischen Arzneimitteln vorbehandelt worden sind oder wenn die Anthrazyklin-Dosen gesteigert worden sind. Diese Leukämien haben eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren.

Strahlentherapie

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorausgegangener, gleichzeitiger oder geplanter Strahlentherapie. Bei diesen Patienten besteht bei der Anwendung von Doxorubicin ein besonderes Risiko lokaler Reaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über eine schwere, bisweilen tödlich ver-laufene Hepatotoxizität (Leberschädigung) berichtet. Eine vorangegangene mediastinale Bestrahlung erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Insbesondere darf in diesem Fall eine kumulative Dosis von 400 mg/m² nicht überschritten werden.

Immunsuppression

Doxorubicin ist eine stark, aber lediglich vorübergehend immunsupprimierend wirkende Substanz. Zur Verhinderung einer Sekundärinfektion sind entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.

Impfungen

Dieses Arzneimittel wird im Allgemeinen nicht in Kombination mit attenuierten Le-bendimpfstoffen empfohlen. Der Kontakt mit kürzlich gegen Polio geimpften Personen ist zu vermeiden. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Le-bendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunsystem durch Chemotherapeutika ein-schließlich Doxorubicin beeinträchtigt ist, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen In-fektionen führen. Abgetötete oder deaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann aber vermindert sein.

Toxizitätsverstärkung

Es wurde berichtet, dass Doxorubicin die Schwere der Toxizität anderer Krebstherapien verstärken kann, so z.B. die durch Cyclophosphamid induzierte hämorrhagische Zysti-tis, die strahlentherapiebedingte Mukositis, die Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin und die Toxizität von Streptozocin und Methotrexat (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwir-kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Eingeschränkte Leberfunktion

Doxorubicin wird hauptsächlich über das hepatobiläre System ausgeschieden. Die To-xizität der empfohlenen Dosen von Doxorubicin wird bei Leberinsuffizienz verstärkt. Vor den einzelnen Gaben empfiehlt es sich, anhand herkömmlicher klinischer Labor-werte wie AST, ALT, alkalische Phosphatase, Bilirubin und BSP die Leber-funktion zu kontrollieren. Gegebenenfalls ist das Dosierungsschema entsprechend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Kanzerogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fertilität

Doxorubicin war in In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen genotoxisch und mutagen.

Bei Frauen kann Doxorubicin während der Zeit der Anwendung zu Infertilität führen. Doxorubicin kann eine Amenorrhoe verursachen. Während Ovulation und Menstruation nach dem Therapieende wiedereinzusetzen scheinen, kann es auch zu einer vorzeitigen Menopause kommen.

Doxorubicin wirkt mutagen und kann in menschlichen Spermatozoen Chromosomen-schäden hervorrufen. Eine Oligospermie bzw. Azoospermie kann dauerhaft sein; aller-dings wurde in einigen Fällen auch über eine Rückkehr zu Spermienzahlen im Normal-bereich berichtet. Dazu kann es auch noch etliche Jahre nach Therapieende kommen.

Mit Doxorubicin behandelte Männer sollen wirksame kontrazeptive Methoden anwen-den. Mit Doxorubicin behandelten Männern wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit ei-ner irreversiblen Infertilität infolge der Doxorubicin-Therapie vor Behandlungsbeginn über eine Spermakonservierung (Kryokonservierung) beraten zu lassen. Frauen sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung nicht schwanger werden.

Beschwerden am Verabreichungsort

Lokale erythematöse Streifenbildung entlang der Vene und das Auftreten von Gesichts-röte (Flush) kann auf eine zu rasche Verabreichung hinweisen.

Bei intravenöser Doxorubicin-Gabe deutet ein stechendes oder brennendes Gefühl auf Paravasation hin. Auch wenn die richtige Lage der Infusionsnadel zuvor durch Aspira-tion von Blut entsprechend kontrolliert wurde, muss die Injektion oder Infusion sofort

abgebrochen und in einer anderen Vene neu begonnen werden. Bei versehentlicher Pa-ravasation sind auf die Einstichstelle Eispackungen aufzulegen. Zur Minimierung loka-ler Gewebsnekrosen kann Dexamethason oder Hydrocortison lokal gespritzt werden.

Auch eine 1%ige Hydrocortison-Creme kann lokal aufgetragen werden. Der Patient sollte mehrere Wochen sorgfältig überwacht werden. Chirurgische Maßnahmen können erforderlich sein.

Doxorubicin darf nicht intrathekal oder intramuskulär und auch nicht als Langzeitinfu-sion verabreicht werden. Von einer direkten intravenösen Infusion wird aufgrund der bei Infiltration der Infusion in die Gewebe möglicherweise auftretenden Gewebeschä-den abgeraten. Bei Verwendung eines zentralen Venenkatheters wird die Infusion von Doxorubicin in 0,9%iger Kochsalzlösung empfohlen.

Weitere Hinweise

Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger oder vorangegangener mediastina-ler/perikardialer Bestrahlung oder nach Behandlung mit anderen kardiotoxischen Sub-stanzen.

Tumorlyse-Syndrom

Infolge des umfangreichen Purinabbaus, der mit der durch das Arzneimittel induzierten raschen Lyse neoplastischer Zellen (Tumorlyse-Syndrom) einhergeht (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen), kann Doxorubicin eine Hyperurikämie hervorrufen. Nach der initialen Behandlung sind die Blutspiegel von Harnsäure, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin zu kontrollieren. Durch Hydratation, Alkalinisierung des Urins und Allopuri-nol-Prophylaxe zur Verhinderung einer Hyperurikämie können die möglichen Kompli-kationen eines Tumorlyse-Syndroms minimiert werden.

Der Patient sollte darüber informiert werden, dass der Urin rötlich gefärbt sein kann, insbesondere in der ersten Urinprobe nach Verabreichung – dies ist jedoch kein Grund zur Beunruhigung.

1 ml Injektionslösung enthält 0,15 mmol (3,54 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Die gleichzeitige Gabe anderer antineoplastischer Substanzen, wie z.B. von Anthrazyk-linen (Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin), Cisplatin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Fluorouracil, Mitomycin C und Taxanen, kann das Risiko einer von Doxorubicin hervorgerufenen dekompensierten Herzinsuffizienz erhöhen.

Über eine verstärkte Kardiotoxizität wurde auch nach gleichzeitiger Einnahme kardio-aktiver Arzneimittel wie Calciumantagonisten und Verapamil (mit einem Anstieg der maximalen Doxorubicinspiegel, einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit und einer Erhöhung des Verteilungsvolumens) berichtet.

Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthracyclinen (wie Doxorubi-cin) ist mit einem hohen kardiotoxischen Risiko verbunden. Trastuzumab und Anth-razykline sollten vorerst nicht in Kombination angewendet werden, außer in gut kon-trollierten klinischen Studien, in denen die Herzfunktion überwacht wird. Wenn Anth-racycline nach Abschluss einer Therapie mit Trastuzumab angewendet werden, kann dies ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko zur Folge haben. Die Halbwertzeit von Trastu-zumab beträgt ungefähr 28,5 Tage, und das Arzneimittel kann bis zu 24 Wochen lang im Blut zirkulieren. Falls möglich sollte zwischen dem Ende der Trastuzumab-Therapie und dem Beginn der Anthracyclin-Therapie ein ausreichend langes Intervall (bis zu 24 Wochen) liegen. Eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion ist unbedingt erforder-lich.

In Studien wurde beobachtet, dass bei Kombination von Doxorubicin mit Paclitaxel das Kardiotoxizitätsrisiko zunimmt, wenn die kumulative Dosis von Doxorubicin 360 mg/m² überschreitet oder die Anwendung von Doxorubicin und Paclitaxel nicht in ei-nem zeitlichen Abstand von mindestens 1 h erfolgt.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion be-einflussen (z.B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z.B. Cytarabin, Cisplatin, Cyc-lophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Doxorubicin-Therapie verstärkt werden. Über Dickdarmnekrosen mit massiven Blutungen und schweren Infektionen wurde im Zusammenhang mit einer Kombinationstherapie mit Cytarabin berichtet.

Die Hepatotoxizität von Doxorubicin kann durch andere hepatotoxische Behandlungs-formen (z.B. 6-Mercaptopurin) verstärkt werden.

Clozapin kann das Risiko und den Schweregrad der Hämatotoxizität von Doxorubicin erhöhen.

Doxorubicin wird über Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert und ist ein Substrat für den Pgp-Transporter. Die gleichzeitige Verabreichung von Inhibitoren von CYP450 und/oder Pgp kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und dadurch zu einer erhöhten Toxizität führen. Umgekehrt kann die gleichzeitige Verabreichung von Induktoren von CYP450, wie Rifampicin oder Barbituraten, die Plasmakonzentra-tionen von Doxorubicin verringern und die Wirksamkeit reduzieren.

Ciclosporin, ein Inhibitor von CYP3A4 und Pgp, erhöhte die AUC von Doxorubicin und Doxorubicinol um 55 % bzw. 350 %. Bei dieser Kombination wird eine Dosisre-duktion um 40 % empfohlen.

Für Cimetidin wurde ebenfalls gezeigt, dass es die Plasma-Clearance von Doxorubicin reduziert und die AUC erhöht.

Da Doxorubicin rasch abgebaut und überwiegend über die Gallenwege ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von bekannten hepatotoxischen Chemothe-rapeutika (z. B. Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin) möglicherweise die Toxizi-tät von Doxorubicin infolge der verminderten hepatischen Clearance des Arzneimittels

steigern. Wenn die Begleittherapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln unbedingt erfor-derlich ist, muss die Dosierung von Doxorubicin angepasst werden.

Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff („Radiosensitizer“) und die hierdurch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine vorange-gangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungstherapie kann die Kardio- oder Hepato-toxizität von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Behandlung mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln.

Wenn eine Doxorubicin-Therapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlos-sen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität auch zur Verschlimme-rung einer hämorrhagischen Zystitis führen.

In einer klinischen Studie wurde beobachtet, das sich die AUC von Doxorubin bei Gabe von Sorafenib 400 mg zweimal täglich um 21% erhöhte. Die klinische Signifikanz die-ses Befundes ist nicht bekannt.

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nephrotoxizität führen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubi-cin-Serumspiegel berichtet.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasma-Clearance von Doxorubicin führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin ist die Resorption von Antiepileptika (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure) vermindert.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Digoxin-Plasmaspiegel regelmäßig überprüft werden.

Die Therapie mit Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Harnsäurekonzentration im Serum führen; daher kann bei Urikosurika eine Dosisanpassung erforderlich werden.

Aufgrund des Risikos einer generalisierten Erkrankung, die tödlich verlaufen kann, dür-fen während der Doxorubicin-Therapie keine Lebendimpfstoffe angewendet werden.

Bei Patienten, die infolge ihrer Grunderkrankung immungeschwächt sind, ist das Risiko erhöht. Während der Behandlung mit Doxorubicin sollten die Patienten auch den Kon-takt mit kürzlich gegen Polio geimpften Personen vermeiden.

Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Frauen im gebärfähigen Alter Doxorubicin ist mutagen und teratogen.

Schwangerschaft

Doxorubicin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Bera-tung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind erfolgen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Stillzeit

Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Da die Anwendung von Doxorubicin während der Stillzeit kontraindiziert ist, muss während der Behandlung mit Doxorubicin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Bei Frauen kann Doxorubicin während des Zeitraumes der Arzneimittelverabreichung Unfruchtbarkeit verursachen. Doxorubicin kann Amenorrhö verursachen (siehe Ab-schnitt 4.8). Ovulation und Menstruation scheinen nach Beendigung der Therapie wie-der zu kommen, jedoch kann eine frühzeitige Menopause auftreten.

Doxorubicin ist mutagen und kann Chromosomenschäden bei menschlichen Spermien verursachen. Oligospermie oder Azoospermie können permanent sein; es wurde jedoch berichtet, dass die Spermienzahlen in einigen Fällen auf Normalwerte zurückkehrten.

Dies kann mehrere Jahre nach Ende der Therapie der Fall sein.

Sexuell aktive Männer und Frauen, die mit Doxorubicin behandelt werden, müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männern, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn, wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Thera-pie mit Doxorubicin über eine Spermakonservierung, beraten zu lassen.

Ribodoxo^® 2 mg/ml hat einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbre-chen wird vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten.

Die Behandlung mit Doxorubicin führt häufig zu Nebenwirkungen, wobei einige davon so schwerwiegend sind, dass eine engmaschige Überwachung des Patienten angezeigt ist. Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen werden von der Applikationsgeschwindig-keit und der Dosierung beeinflusst. Die Knochenmarkdepression ist eine akute dosisli-mitierende Nebenwirkung, die allerdings meist nur vorübergehend auftritt. Mögliche klinische Folgen der Knochenmark- bzw. Hämatotoxizität von Doxorubicin sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, Blutungen, Gewebehypoxie und Tod. Zu Übelkeit und Erbrechen sowie zu Alopezie kommt es bei fast allen Patienten.

Eine Extravasation kann zu schwerer Zellulitis, Vesikulation, Thrombophlebitis, Lym-phangitis und zu lokaler Gewebsnekrose, die chirurgische Maßnahmen (einschließlich Hauttransplantationen) erfordern kann, führen.

Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Ereignisse nach Häufig-keitsgruppen geordnet angegeben, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst ge-nannt werden. Der Bewertung der Nebenwirkungen liegen folgende Häufigkeitsangaben zugrunde:

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Me-dizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurde nachgewiesen, dass Einzeldosen von 250 mg und 500 mg Doxorubicin tödlich waren.

Ein spezifisches Antidot für Doxorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt.

Eine akute Intoxikation kann sich z. B. innerhalb von 24 Stunden als Herzinsuffizienz einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt äußern. In diesen Fäl-

len ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Überdosierung sind schwere Myelosuppression (besonders Leukopenie und Thrombozytopenie), die im Allgemeinen 10-15 Tage nach Therapiebeginn auftritt. Die Gegenmaßnahmen umfassen intravenöse Gaben von Antibiotika, Transfusion von Granulozyten und Thrombozyten und Schutz-isolierung des Patienten sowie Behandlung der gastrointestinalen Symptome und kardi-ologischen Effekte. Die Verlegung des Patienten in einen sterilen Raum sowie die Gabe eines hämopoetischen Wachstumsfaktors sollten in Erwägung gezogen werden.

Akute Überdosierung mit Doxirubicin führt außerdem zu toxischen Effekten auf den Gastrointestinaltrakt (insbesondere Mukositis). Diese treten im Allgemeinen schon früh nach der Gabe des Arzneimittels auf, aber die meisten Patienten erholen sich innerhalb von drei Wochen wieder davon.

Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Doxorubicin sofort abgebrochen werden.

Chronische Überdosierung mit einer kumulativen Dosis von mehr als 550 mg/m² erhöht das Risiko einer Kardiomyopathie und kann zu einer Herzinsuffizienz führen. Verzöger-tes Herzversagen kann bis zu 6 Monate nach der Überdosierung auftreten. Patienten sollten sorgfältig überwacht werden und bei Auftreten von Hinweisen auf eine Herzin-suffizienz konventionell behandelt werden.

Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.

Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikationen mit Doxorubicin vermutlich nutz-los, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5 % der appli-zierten Dosis renal eliminiert werden.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine pa-ravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen: die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal 2fach so groß wie das betroffene Areal lo-kal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies 3-mal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden: Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.