Aromasin® 25 mg überzogene Tablette
Laktose: Nein
Aromasin ist angezeigt für die adjuvante Behandlung eines Östrogenrezeptor-positi- ven, invasiven frühen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach 2 bis 3 Jah- ren adjuvanter Initialtherapie mit Tamoxifen.
Aromasin ist angezeigt für die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Antiöstrogenbehandlung. Bei Patientinnen mit negativem Östrogenrezeptor-Status ist die Wirksamkeit nicht belegt.
Dosierung
Erwachsene und ältere Patientinnen Die empfohlene Dosierung von Aromasin beträgt 1 Tablette (entsprechend 25 mg Exemestan) und sollte einmal täglich, vor- zugsweise nach einer Mahlzeit eingenom- men werden.
Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzi- nom sollte die Behandlung mit Aromasin bis zum Abschluss der 5-jährigen, kombi- nierten, sequenziellen, adjuvanten Hormon- therapie (Tamoxifen gefolgt von Aromasin) bzw. bis zum Auftreten eines Tumorrezidivs durchgeführt werden.
Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Aromasin so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tumorerkrankung ersichtlich ist.
Februar 2022 spcde-2v24as-t-25Bei Leber- oder Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Ab- schnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Eine Anwendung bei Kindern wird nicht empfohlen.
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile
-
prämenopausale Frauen, schwangere oder stillende Frauen.
Aromasin soll nicht bei Frauen mit präme- nopausalem Hormonstatus angewendet werden. Daher soll, falls klinisch angezeigt, der postmenopausale Status durch Be- stimmung der LH-, FSH- und Östrogen- Werte bestätigt werden.
Aromasin soll nur mit Vorsicht bei Patientin- nen mit Störungen der Leber- oder Nieren- funktion angewendet werden.
Aromasin enthält Sucrose und soll nicht an Patientinnen mit einem der seltenen erblichen Krankheitsbilder einer Fructose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz ver- abreicht werden.
Aromasin enthält Methyl-4-hydroxybenzoat, das allergische Reaktionen (möglicherweise vom verzögerten Typ) auslösen kann.
Aromasin verursacht eine ausgeprägte Ös- trogensenkung und nach seiner Anwen- dung wurden eine Verringerung der Kno- chendichte (BMD, Bone Mineral Density) sowie eine erhöhte Frakturrate beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Zu Beginn einer adju- vanten Therapie mit Aromasin sollte bei Frauen mit Osteoporose oder Osteoporo- serisiko eine Behandlung auf Grundlage der Bewertung der mineralischen Kno- chengesundheit, basierend auf aktuellen klinischen Richtlinien und klinischer Praxis durchgeführt werden. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung sollte die Knochendichte nach individueller Entschei- dung bestimmt werden. Auch wenn keine zuverlässigen Daten über die Behandlung eines durch Aromasin verursachten Ver- lusts an Knochendichte vorliegen, sollten mit Aromasin behandelte Patientinnen sorg- fältig überwacht werden, und bei Risikopa- tienten sollte eine Osteoporosebehandlung oder -prophylaxe eingeleitet werden.
Vor Behandlungsbeginn mit einem Aroma- tasehemmer sollten aufgrund der hohen Prävalenz einer schweren Mangelerschei- nung bei Frauen mit frühem Mammakarzi- nom Routinemessungen der 25-Hydroxy- Vitamin-D-Blutspiegel in Betracht gezogen werden. Frauen mit Vitamin-D-Mangel soll- ten eine Nahrungsergänzung mit Vitamin D erhalten.
Die Anwendung von Aromasin kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Aromasin als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
In vitro wurde nachgewiesen, dass dieses Arzneimittel durch Cytochrom P 450 CYP3A4 und Aldoketoreduktasen (siehe Abschnitt 5.2) metabolisiert wird und andere wichtige CYP-Isoenzyme nicht hemmt. In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik zeigte die spezifische Hemmung von CYP3A4 durch Ketoconazol keine bedeu-
tende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Exemestan. Wahrscheinlich katalysiert CYP3A4 einen untergeordneten Abbauweg bei der Verstoffwechselung von Exemestan.
In einer Therapiestudie zur Interaktion von Rifampicin, einem potenten CYP3A4-In- duktor in einer Dosis von 600 mg täglich und Exemestan 25 mg/Tag wurde die AUC von Exemestan um 54 % und die Cmax um 41 % reduziert. Da die klinische Relevanz dieser Interaktion bisher nicht untersucht wurde, könnte die Gabe von CYP3A4-in- duzierenden Substanzen, wie Rifampicin, Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin oder Carba- mazepin) oder pflanzlichen Arzneimitteln, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten, die Wirksamkeit von Aromasin reduzieren.
Aromasin darf nur mit Vorsicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden und ein enges therapeutisches Fenster besit- zen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Aro- masin mit anderen antineoplastisch wirk- samen Arzneimitteln vor.
Aromasin darf nicht zusammen mit östro- genhaltigen Arzneimitteln verabreicht wer- den, da diese die pharmakologische Wir- kung von Aromasin aufheben.
Schwangerschaft
Für Aromasin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudien haben reproduktionstoxikologische Eigen- schaften aufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aromasin ist daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
Stillzeit
Es ist unbekannt, ob Exemestan in die Mut- termilch übergeht. Aromasin darf nicht an stillende Frauen verabreicht werden.
Frauen in der Perimenopause/ Frauen, die schwanger werden können
Bis zum vollständigen Eintritt der Postme- nopause muss der Arzt Frauen, die schwanger werden können (einschließlich Frauen in der Perimenopause und Frauen, bei denen die Postmenopause erst vor Kurzem eingetreten ist), auf die Notwendig- keit einer effektiven Kontrazeption hinwei- sen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Exemestan hat mäßige Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Exemestan wurde über Benommenheit, Somnolenz, Asthenie und Schwindel be- richtet. Die Patientinnen sollten darauf hin- gewiesen werden, dass, falls dies eintritt, ihre für die Handhabung von Maschinen oder das Fahren eines Kraftfahrzeugs er- forderlichen physischen und/ oder menta- len Fähigkeiten beeinträchtigt sein können.
Aromasin wurde in allen klinischen Studien mit der Standarddosis von 25 mg/Tag ge- nerell gut vertragen; die aufgetretenen Ne- benwirkungen waren gewöhnlich leicht oder mäßig stark.
Die Abbruchrate wegen unerwünschter Er- eignisse lag bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom unter adjuvanter Thera- pie mit Aromasin nach adjuvanter Initial- therapie mit Tamoxifen bei 7,4 %. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (22 %), Gelenk- schmerzen (18 %) und Erschöpfung (16 %).
Die Abbruchrate wegen unerwünschter Er- eignisse lag bei den Patientinnen mit fort- geschrittenem Mammakarzinom bei 2,8 %. Die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen waren Hitzewallungen (14 %) und Übelkeit (12 %).
Die meisten Nebenwirkungen können mit den normalen pharmakologischen Folgen eines Östrogenentzugs erklärt werden (z. B. Hitzewallungen).
Nachfolgend sind die aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung be- richteten Nebenwirkungen nach Organ- klassen und Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymph- systems
Sehr häufig: Leukopenie(**)
Häufig: Thrombozytopenie(**)
Häufig: Haarausfall, Hautausschlag,
Urtikaria, Pruritus
Selten: akut generalisierendes pus-
tulöses Exanthem(***)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Schmerzen der Gelenke
und Skelettmuskulatur(*)
Häufig: Frakturen, Osteoporose
Allgemeine Erkrankungen und Be- schwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Schmerzen, Erschöpfung
Häufig: periphere Ödeme, Asthenie
Untersuchungen
Sehr häufig: Leberenzym erhöht, Bilirubin
im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht
(*) Einschließlich Gelenkschmerzen und weniger häufig Schmerz in einer Extremi- tät, Osteoarthrose, Rückenschmerzen, Arthritis, Muskelschmerzen und Gelenk- steifigkeit
(**) Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde selten über Thrombozytopenie und Leukopenie be- richtet. Bei etwa 20 % der Patientinnen ist unter Aromasin ein gelegentlicher Ab- fall der Lymphozytenwerte beobachtet worden. Davon besonders betroffen wa- ren Patientinnen mit einer bereits beste- henden Lymphopenie. Die durchschnitt- liche Zahl der Lymphozyten änderte sich jedoch nicht signifikant im Laufe der Zeit und es wurde keine entsprechende Zu- nahme an Virusinfektionen beobachtet. Derartige Effekte wurden bei Patientin- nen, die in Studien mit frühem Mamma- karzinom behandelt wurden, nicht beob- achtet.
(***)Häufigkeit berechnet nach der 3/X-Regel.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Häufig-
Beendigung der Studienbehandlung be- richtet wurden.
In der IES-Studie lag die Häufigkeit von ischämischen kardialen Ereignissen im Exemestan-Arm bei 4,5 % und im Tamo- xifen-Arm bei 4,2 %. Für jedes einzelne kardiovaskuläre Ereignis, einschließlich Hy- pertonie (9,9 % vs. 8,4 %), Myokardinfarkt (0,6 % vs. 0,2 %) oder Herzinsuffizienz (1,1 % vs. 0,7 %) wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet.
In der IES-Studie kam es unter Exemestan häufiger zu einer Hypercholesterinämie als unter Tamoxifen (3,7 % vs. 2,1 %).
In einer weiteren randomisierten Doppelblind- studie wurden postmenopausale Frauen mit frühem Mammakarzinom über 24 Mo- nate mit Exemestan (n = 73) oder Placebo (n = 73) behandelt. Hierbei kam es unter Exemestan zu einem durchschnittlichen Abfall der Plasma-HDL-Cholesterin-Werte um 7 bis 9 % im Vergleich zu einem 1%igen Anstieg unter Placebo. Das Apolipoprote- in A1 war in der Exemestan-Gruppe eben- falls um 5 bis 6 % erniedrigt gegenüber 0 bis 2 % unter Placebo. Die Auswirkungen auf die anderen untersuchten Lipidpara- meter (Gesamtcholesterin, LDL-Choleste- rin, Triglyzeride, Apolipoprotein B und Lipo- protein A) waren in den beiden Behand- lungsgruppen sehr ähnlich. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist unklar.
Im Vergleich zu Tamoxifen traten in der IES- Studie im Behandlungsarm mit Exemestan mehr Magengeschwüre auf (0,7 % vs.
< 0,1 %). Die überwiegende Mehrzahl der Patientinnen mit Magengeschwüren unter Exemestan erhielt nichtsteroidale Antiphlo- gistika als Begleitmedikation und/ oder hatte eine Ulkusanamnese.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-
Nicht be-
kannt:
Lymphozytenzahl ernied-
rigt(**)
keiten von im Voraus definierten Nebenwir-
kungen und Erkrankungen in der Studie mit frühem Mammakarzinom (Intergroup Exe-
kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun- gen
Häufig: Appetitlosigkeit
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Depression, Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Benommen-
heit
Häufig: Karpaltunnelsyndrom, Par-
ästhesie
Selten: Schläfrigkeit
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen
Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts
Sehr häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit Häufig: Erbrechen, Diarrhö, Obsti-
pation, Dyspepsie
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Hepatitis(***), cholestatische Hepatitis(***)
Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes
Sehr häufig: Hyperhidrose
mestane Study, IES), die, unabhängig von
| Nebenwirkungen und Erkrankungen | Exemestan (n = 2.249) | Tamoxifen (n = 2.279) |
| Hitzewallungen | 491 (21,8 %) | 457 (20,1 %) |
| Erschöpfung | 367 (16,3 %) | 344 (15,1 %) |
| Kopfschmerzen | 305 (13,6 %) | 255 (11,2 %) |
| Schlaflosigkeit | 290 (12,9 %) | 204 (9,0 %) |
| Verstärktes Schwitzen | 270 (12,0 %) | 242 (10,6 %) |
| Gynäkologische Beschwerden | 235 (10,5 %) | 340 (14,9 %) |
| Benommenheit | 224 (10,0 %) | 200 (8,8 %) |
| Übelkeit | 200 (8,9 %) | 208 (9,1 %) |
| Osteoporose | 116 (5,2 %) | 66 (2,9 %) |
| Vaginalblutungen | 90 (4,0 %) | 121 (5,3 %) |
| Andere primäre Krebserkrankungen | 84 (3,6 %) | 125 (5,3 %) |
| Erbrechen | 50 (2,2 %) | 54 (2,4 %) |
| Sehstörungen | 45 (2,0 %) | 53 (2,3 %) |
| Thromboembolie | 16 (0,7 %) | 42 (1,8 %) |
| Osteoporotische Frakturen | 14 (0,6 %) | 12 (0,5 %) |
| Myokardinfarkt | 13 (0,6 %) | 4 (0,2 %) |
einem Kausalzusammenhang, bei Patien- tinnen während und bis zu 30 Tage nach
hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Me- dizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
In klinischen Studien mit Aromasin erhielten gesunde weibliche Probanden Einzeldosen bis zu 800 mg/Tag und Frauen in der Post- menopause mit fortgeschrittenem Mamma- karzinom bis zu 600 mg/Tag. Beide Dosie- rungen sind gut vertragen worden. Die Einzeldosis von Aromasin, die lebensbe- drohliche Symptome zur Folge hätte, ist beim Menschen bisher nicht bekannt. In tierex- perimentellen Studien an Ratten und Hun- den sind nach peroraler Gabe von Aromasin Todesfälle beim 2.000- bis 4.000-Fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis, bezogen auf m2 Körperoberfläche, aufge- treten. Bei Überdosierung von Aromasin ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Die Behandlung von Überdosierungserscheinun- gen erfolgt symptomorientiert und schließt unterstützende Maßnahmen, regelmäßige Überwachung der lebenswichtigen Funk- tionen und eine genaue Beobachtung der Patientin ein.
Pharmakotherapeutische Gruppe: steroidaler Aromatasehemmer; antineoplastische Sub- stanz
ATC-Code: L02BG06
Wirkmechanismus
Exemestan ist ein irreversibler steroidaler Aromatasehemmer und gleicht in seiner Struktur dem natürlichen Substrat Andro- stendion.
Bei Frauen in der Postmenopause erfolgt die Östrogensynthese primär in den peri- pheren Geweben. Dabei werden Androgene durch das Enzym Aromatase in Östrogene umgewandelt. Der Östrogenentzug durch Aromatasehemmung stellt daher eine wirk- same und spezifische Maßnahme zur Be- handlung von postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom dar. Die Serumöstrogenspiegel bei post- menopausalen Frauen werden beginnend mit einer Dosis von 5 mg Aromasin p. o. si- gnifikant unterdrückt, bei täglichen Dosen zwischen 10 und 25 mg wird der Serum- östrogenspiegel um mehr als 90 % gesenkt. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mam- makarzinom zu einer Reduktion der Ge- samtaromataseaktivität um 98 %.
Februar 2022 spcde-2v24as-t-25Exemestan hat keinerlei gestagene oder östrogene Wirkung. Die bei hohen Dosen beobachtete leichte androgene Wirkung ist im Wesentlichen auf den 17-Hydroxy- Androstendion-Metaboliten zurückzuführen. Als weiteren Hinweis auf die Selektivität der Substanz im Hinblick auf andere an der Steroidsynthese beteiligte Enzyme zeigte Aromasin, bei täglicher Mehrfachdosie- rung, keine nachweisbare Wirkung auf die Biosynthese der Nebennierenrindenhormo- ne Kortisol und Aldosteron, vor oder nach ACTH-Stimulation gemessen.
Während einer Therapie mit Aromasin ist es folglich auch nicht erforderlich, Glukokorti- koide oder Mineralkortikoide zu substituie- ren. Selbst bei niedrigen Dosen konnte eine nicht dosisabhängige leichte Erhöhung der LH- und FSH-Serumspiegel beobachtet werden: Dieser Effekt ist jedoch für die pharmakologische Gruppe nicht unerwartet und ist wahrscheinlich das Ergebnis einer auch bei postmenopausalen Frauen von Östrogenen gesteuerten Rückkoppelung an das Hypothalamus-Hypophysen-Sys- tem mit der Folge einer reaktiven Erhöhung von Gonadotropinen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms
In einer multizentrischen randomisierten Doppelblindstudie (IES) erhielten 4.724 postmenopausale Patientinnen mit Östro- genrezeptor-positivem oder Östrogenrezep- tor-Status-unbekanntem, primärem Mamma- karzinom, die unter einer adjuvanten Tamo- xifen-Therapie über 2 bis 3 Jahre ohne Krankheitszeichen waren, randomisiert 2 bis 3 Jahre entweder Aromasin (25 mg/ Tag) oder 20 bis 30 mg Tamoxifen/Tag bis zum Abschluss einer insgesamt 5-jährigen Hormonbehandlung.
Nachbeobachtung der IES (52-Monate-Median)
Nach einer medianen Behandlungsdauer von ca. 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 52 Mona- ten zeigten die Ergebnisse, dass, nach ei- ner 2- bis 3-jährigen adjuvanten Tamoxifen- Behandlung, die sequenzielle Therapie mit Aromasin mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheits- freien Überlebens (DFS) im Vergleich mit der fortgesetzten Tamoxifen-Behandlung verbunden war. Eine Analyse zeigte, dass Aromasin während des untersuchten Stu- dienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko eines Mammakarzinomrezidivs um 24 % verringerte (Hazard Ratio 0,76; p = 0,00015). Der positive Effekt von Exe- mestan gegenüber Tamoxifen im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben war offen- sichtlich, unabhängig vom Nodalstatus oder einer vorangegangenen Chemotherapie.
Darüber hinaus verringerte Aromasin signi- fikant das Risiko eines kontralateralen Mammakarzinoms (Hazard Ratio: 0,57; p = 0,04158).
In der gesamten Studienpopulation zeich- nete sich hinsichtlich des Gesamtüberle- bens im Vergleich mit Tamoxifen (262 To- desfälle) ein Trend zugunsten von Exemes- tan (222 Todesfälle) ab (Hazard Ratio: 0,85; Log-rank-Test: p = 0,07362). Dies ent- sprach einer 15%igen Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan. Nach einer Adjustierung entsprechend den im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (wie z. B. Hormonrezeptor-Status, Lymphknotenbefall, vorangegangene Che- motherapie, Hormonersatztherapie und die Anwendung von Bisphosphonaten) wurde mit 23 % eine statistisch signifikante Ver- minderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan im Vergleich mit Tamoxifen beobachtet (Hazard Ratio für das Gesamt-
überleben: 0,77; Wald-Chi-Quadrat-Test:
p = 0,0069).
Siehe Tabelle auf Seite 4
In einer weiteren Analyse der Patientenpo- pulation mit Östrogenrezeptor-positiven Patientinnen oder Patientinnen mit unbe- kanntem Hormonrezeptor-Status betrug die Hazard Ratio für das nicht adjustierte Gesamtüberleben 0,83 (Log-rank-Test: p = 0,04250), was einer klinisch und statis- tisch signifikanten 17%igen Verringerung des Sterberisikos entspricht.
Die Ergebnisse einer IES-Knochen-Sub- studie zeigten, dass es bei Frauen, die nach 2 bis 3 Behandlungsjahren mit Tamo- xifen anschließend mit Aromasin weiterbe- handelt wurden, zu einem leichten Verlust an Knochendichte kommt. In der Gesamt- studie war die beobachtete therapiebe- dingte Frakturhäufigkeit bei den Patientin- nen, die Aromasin erhielten, in den 30 Be- handlungsmonaten höher als unter Tamoxifen (4,5 % bzw. 3,3 %; p = 0,038).
Die Ergebnisse einer IES-Endometrium- Substudie weisen darauf hin, dass bei den mit Aromasin behandelten Patientinnen nach 2 Behandlungsjahren die Dicke des Endometriums um median 33 % abgenom- men hat gegenüber keinen sichtbaren Ver- änderungen bei den mit Tamoxifen behan- delten Patientinnen. Nach Behandlungsbe- ginn mit Aromasin normalisierte (< 5 mm) sich in 54 % der Fälle eine zuvor beobach- tete Verdickung des Endometriums wieder.
Nachbeobachtung der IES (87-Monate-Median)
Nach einer medianen Behandlungsdauer von ca. 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 87 Mona- ten zeigten die Ergebnisse, dass nach einer 2- bis 3-jährigen adjuvanten Tamoxifen- Behandlung die sequenzielle Therapie mit Exemestan mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheits- freien Überlebens (DFS) im Vergleich mit der fortgesetzten Tamoxifen-Behandlung verbunden war. Die Ergebnisse zeigten, dass Aromasin während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxi- fen das Risiko eines Mammakarzinomrezi- divs signifikant um 16 % verringerte (Hazard Ratio: 0,84; p = 0,002).
Insgesamt war der positive Effekt von Exe- mestan gegenüber Tamoxifen im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben offen- sichtlich, unabhängig vom Nodalstatus oder einer vorangegangenen Chemo- oder Hor- montherapie. In einigen Subgruppen mit kleinen Fallzahlen blieb die statistische Si- gnifikanz nicht erhalten. Diese zeigten einen Trend zugunsten von Exemestan bei Pa- tienten mit mehr als 9 positiven Knoten oder vorangegangener CMF-Chemothera- pie. Bei Patienten mit unbekanntem Nodal- status, anderer vorheriger Chemotherapie sowie bei unbekanntem/ fehlendem Status vorheriger Hormontherapie wurde ein sta- tistisch nicht signifikanter Trend zugunsten von Tamoxifen beobachtet.
Zusätzlich verlängerte Exemestan signifi- kant das brustkrebsfreie Überleben (Hazard Ratio: 0,82; p = 0,00263) und Überleben
| EndpunktPopulation | Exemestan Ereignisse/n (%) | Tamoxifen Ereignisse/n (%) | Hazard Ratio (95%-KI) | p-Wert* | während der Behandlung und der Nach- beobachtung berichtet wurden, war in der Exemestan-Gruppe signifikant höher als |
| Krankheitsfreies Überleben a unter Tamoxifen (169 [7,3 %] versus 122 | |||||
| Alle Patientinnen | 354/ 2.352 | 453/ 2.372 | 0,76 | 0,00015 | [5,2 %]; p = 0,004), aber es wurde keine Differenz bei der Anzahl an osteoporotisch klassifizierten Frakturen festgestellt.Nachbeobachtung der IES |
| (15,1 %) | (19,1 %) | (0,67 bis 0,88) | |||
| ER+-Patientinnen | 289/ 2.023 | 370/ 2.021 | 0,75 | 0,00030 | |
| (14,3 %) | (18,3 %) | (0,65 bis 0,88) | |||
| Kontralaterales Mammakarzinom (119-Monate abschließend) | |||||
| Alle Patientinnen | 20/ 2.352 | 35/ 2.372 | 0,57 | 0,04158 Nach einer medianen Behandlungsdauer | |
| (0,9 %) | (1,5 %) | (0,33 bis 0,99) | von ca. 30 Monaten und einer medianen | ||
| ER+-Patientinnen | 18/ 2.023 | 33/ 2.021 | 0,54 | 0,03048 Nachbeobachtungszeit von etwa 119 Mo- | |
| (0,9 %) | (1,6 %) | (0,30 bis 0,95) | naten zeigten die Ergebnisse, dass nach | ||
| Mammakarzinom-freies Überleben b einer 2- bis 3-jährigen adjuvanten Tamoxi-fen-Behandlung die sequenzielle Therapie | |||||
| Alle Patientinnen | 289/ 2.352 | 373/ 2.372 | 0,76 | 0,00041 | mit Exemestan Pfizer mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Ver- gleich mit der fortgesetzten Tamoxifen-Be- |
| (12,3 %) | (15,7 %) | (0,65 bis 0,89) | |||
| ER+-Patientinnen | 232/ 2.023 | 305/ 2.021 | 0,73 | 0,00038 | |
| (11,5 %) | (15,1 %) | (0,62 bis 0,87) | |||
| Fernmetastasenfreies Überleben c handlung verbunden war. Eine Analyse | |||||
| Alle Patientinnen | 248/ 2.352 | 297/ 2.372 | 0,83 | 0,02621 | zeigte, dass Exemestan Pfizer während des untersuchten Studienzeitraums im Ver- gleich zu Tamoxifen das Risiko eines Mam- makarzinomrezidivs um 14 % verringerte (Hazard Ratio: 0,86; p = 0,00393). Der po- sitive Effekt von Exemestan gegenüber Ta- moxifen im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben war offensichtlich, unabhängig vom Nodalstatus oder einer vorangegan- genen Chemotherapie. |
| (10,5 %) | (12,5 %) | (0,70 bis 0,98) | |||
| ER+-Patientinnen | 194/ 2.023 | 242/ 2.021 | 0,78 | 0,01123 | |
| (9,6 %) | (12,0 %) | (0,65 bis 0,95) | |||
| Gesamtüberleben d | |||||
| Alle Patientinnen | 222/ 2.352 | 262/ 2.372 | 0,85 | 0,07362 | |
| (9,4 %) | (11,0 %) | (0,71 bis 1,02) | |||
| ER+-Patientinnen | 178/ 2.023 | 211/ 2.021 | 0,84 | 0,07569 | |
| (8,8 %) | (10,4 %) | (0,68 bis 1,02) | |||
IES-Nachbeobachtung (52-Monate-Median): Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit bei allen Patientinnen (intention to treat population) und den Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Patientinnen.
* Log-rank-Test; ER+-Patientinnen = Östrogenrezeptor-positive Patientinnen.
a Krankheitsfreies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache). b Mammakarzinom-freies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Lokal- rezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod infolge des Mammakarzinoms. c Fernmetastasenfreies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetas- tasen oder Tod infolge des Mammakarzinoms. d Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).mestan und – 3,44 [Wirbelsäule], – 4,15 [gesamte Hüfte] bei Tamoxifen).
Die Anzahl der gesamten Frakturen, die
Zusätzlich verlängerte Exemestan signifi- kant das brustkrebsfreie Überleben (Hazard Ratio: 0,83, p < 0,00152) und das fernme- tastasenfreie Überleben (Hazard Ratio: 0,86, p = 0,02213). Exemestan Pfizer ver- ringerte auch das Risiko von kontralatera- lem Brustkrebs, obwohl der Effekt nicht länger statistisch signifikant war (Hazard Ratio: 0,75, p = 0,10707).
In der gesamten Studienpopulation war das Gesamtüberleben zwischen den beiden
ohne Rezidive von Metastasen (Hazard
Ratio: 0,85; p = 0,02425).
Aromasin verringerte auch das Risiko von kontralateralem Brustkrebs, obwohl der Effekt in dieser beobachteten Studienperio- de nicht länger statistisch signifikant war (Hazard Ratio: 0,74; p = 0,12983). In der gesamten Studienpopulation wurde ein Trend zur Verbesserung des Gesamtüber- lebens (OS) durch Exemestan (373 Todes- fälle) verglichen mit Tamoxifen (420 Todes- fälle) bei einer Hazard Ratio von 0,89 (Log- rank-Test: p = 0,08972) beobachtet, ent- sprechend einer 11%igen Verringerung des Todesrisikos zugunsten von Exemestan. Nach Adjustierung hinsichtlich der im Vo- raus festgelegten prognostischen Faktoren (z. B. ER-Status, Nodalstatus, vorherige Chemotherapie, Anwendung von HRT und Bisphosphonaten) wurde eine statistisch signifikante 18%ige Verringerung des Ster- berisikos (Hazard Ratio für das Gesamt- überleben: 0,82; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0082) durch Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen in der gesamten Studienpo- pulation beobachtet.
In einer zusätzlichen Analyse für eine Sub- gruppe von Patienten mit Östrogenrezep- tor-positivem oder -unbekanntem Status
betrug die nicht adjustierte Hazard Ratio für
das Gesamtüberleben 0,86 (Log-rank-Test: p = 0,04262), entsprechend einer klinisch und statistisch signifikanten 14%igen Ver- ringerung des Sterberisikos.
Die Ergebnisse einer Knochensubstudie deuten darauf hin, dass nach einer 2- bis 3-jährigen Tamoxifen-Behandlung die nach- folgende 2- bis 3-jährige Therapie mit Exe- mestan den Knochenschwund während der Behandlung erhöht (mittlere prozentua- le Veränderung zur Eingangsuntersuchung der Knochendichte [bone mineral density, BMD] nach 36 Monaten: – 3,37 [Wirbelsäule],
-
2,96 [gesamte Hüfte] bei Exemestan und
-
1,29 [Wirbelsäule], – 2,02 [gesamte Hüfte] bei Tamoxifen). Jedoch gab es bei beiden Gruppen bis zum Ende der 24-monatigen Beobachtungsperiode nach Ende der Be- handlung minimale Unterschiede in den Änderungen der Knochendichte gegenüber der Eingangsuntersuchung, wobei der Tamoxifen-Arm geringfügig größere finale Verringerungen der Knochendichte an allen Stellen aufwies (mittlere prozentuale Ver- änderung gegenüber der Eingangsunter- suchung der Knochendichte [BMD] nach 24 Monaten nach Behandlung: – 2,17 [Wir- belsäule], – 3,06 [gesamte Hüfte] bei Exe-
Gruppen nicht statistisch unterschiedlich, mit 467 Todesfällen (19,9 %) in der Exe- mestan- und 510 Todesfällen (21,5 %) in der Tamoxifen-Gruppe (Hazard Ratio 0,91, p = 0,15737, keine Anpassung für multiple Tests). Für eine Subgruppe von Patienten mit Östrogenrezeptor-positivem oder -unbe- kanntem Status betrug die nicht adjustierte Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,89 (Log-rank-Test: p = 0,07881) in der Exemestan- im Vergleich zur Tamoxifen- Gruppe.
Nach einer Adjustierung entsprechend den im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (wie z. B. Hormonrezeptor-Status, Lymphknotenbefall, vorangegangene Che- motherapie, Hormonersatztherapie und die Anwendung von Bisphosphonaten) wurde mit 14 % eine statistisch signifikante Ver- minderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan im Vergleich mit Tamoxifen beobachtet (Hazard Ratio für das Gesamt- überleben 0,86; Wald-Chi-Quadrat-Test:
p = 0,0257).
Eine niedrigere Inzidenz anderer primärer Krebserkrankungen an anderen Stellen (d. h. nicht der Brust) wurde bei mit Exe- mestan behandelten Patienten im Vergleich
zu nur mit Tamoxifen behandelten Patienten beobachtet (9,9 % im Vergleich zu 12,4 %).
In der Hauptstudie mit medianer Nachbe- obachtung von 119 Monaten bei allen Teil- nehmern (0 bis 163,94) und medianer Dauer der Exemestan-Behandlung von 30 Monaten (0 bis 40,41) wurde eine Inzi- denz von Knochenfrakturen bei 169 (7,3 %) Patienten in der Exemestan- im Vergleich zu 122 (5,2 %) Patienten in der Tamoxifen- Gruppe berichtet (p = 0,004).
Siehe unten stehende Tabelle
Behandlung des fortgeschrittenen Mam- makarzinoms
In einer randomisierten, kontrollierten klini- schen Prüfung nach „peer review“ zeigte Aromasin, in einer Dosierung von 25 mg/ Tag, gegenüber einer Hormontherapie mit Megestrolacetat eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit, der Zeit bis zum Eintritt der Progression (TTP) und der Zeit bis zum Versagen der Behandlung (TTF) bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach Progression, nach oder während Tamoxifen-
Gabe, entweder als adjuvante Therapie oder Primärbehandlung (First-line-Therapie) des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums.
Resorption
Nach oraler Anwendung von Aromasin wird Exemestan schnell resorbiert. Der Dosis- anteil, der aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird, ist hoch. Die absolute Bio- verfügbarkeit beim Menschen ist nicht be- kannt, sie ist jedoch, vermutlich durch einen
Ergebnisse zur Wirksamkeit aus IES bei postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (ITT)| Anzahl Ereignisse | Hazard Ratio | |
| Exemestan Tamoxifen | Hazard Ratio | p-Wert |
| Krankheitsfreies Überlebena | 213 | 306 | 0,69(95%-KI: 0,58 bis 0,82) | 0,00003 |
| Mammakarzinom-freies Überlebenb | 171 | 262 | 0,65(95%-KI: 0,54 bis 0,79) | < 0,00001 |
| Kontralaterales Mammakarzinom | 8 | 25 | 0,32(95%-KI: 0,15 bis 0,72) | 0,00340 |
| Fernmetastasenfreies Überlebenc | 142 | 204 | 0,70(95%-KI: 0,56 bis 0,86) | 0,00083 |
| Gesamtüberlebend | 116 | 137 | 0,86(95%-KI: 0,67 bis 1,10) | 0,22962 |
| 30-Monate-Median Behandlung und 52-Monate-Median Nachbeobachtung | ||||
| Krankheitsfreies Überlebena | 354 | 453 | 0,77(95%-KI: 0,67 bis 0,88) | 0,00015 |
| Mammakarzinom-freies Überlebenb | 289 | 373 | 0,76(95%-KI: 0,65 bis 0,89) | 0,00041 |
| Kontralaterales Mammakarzinom | 20 | 35 | 0,57(95%-KI: 0,33 bis 0,99) | 0,04158 |
| Fernmetastasenfreies Überlebenc | 248 | 297 | 0,83(95%-KI: 0,70 bis 0,98) | 0,02621 |
| Gesamtüberlebend | 222 | 262 | 0,85(95%-KI: 0,71 bis 1,02) | 0,07362 |
| 30-Monate-Median Behandlung und 87-Monate-Median Nachbeobachtung | ||||
| Krankheitsfreies Überlebena | 552 | 641 | 0,84(95%-KI: 0,75 bis 0,94) | 0,002 |
| Mammakarzinom-freies Überlebenb | 434 | 513 | 0,82(95%-KI: 0,72 bis 0,94) | 0,00263 |
| Kontralaterales Mammakarzinom | 43 | 58 | 0,74(95%-KI: 0,50 bis 1,10) | 0,12983 |
| Fernmetastasenfreies Überlebenc | 353 | 409 | 0,85(95%-KI: 0,74 bis 0,98) | 0,02425 |
| Gesamtüberlebend | 373 | 420 | 0,89(95%-KI: 0,77 bis 1,02) | 0,08972 |
| 30-Monate-Median Behandlung und 119-Monate-Median Nachbeobachtung | ||||
| Krankheitsfreies Überlebena | 672 | 761 | 0,86(95%-KI: 0,77 bis 0,95) | 0,00393 |
| Mammakarzinom-freies Überlebenb | 517 | 608 | 0,83(95%-KI: 0,74 bis 0,93) | 0,00152 |
| Kontralaterales Mammakarzinom | 57 | 75 | 0,75(95%-KI: 0,53 bis 1,06) | 0,10707 |
| Fernmetastasenfreies Überlebenc | 411 | 472 | 0,86(95%-KI: 0,75 bis 0,98) | 0,02213 |
| Gesamtüberlebend | 467 | 510 | 0,91(95%-KI: 0,81 bis 1,04) | 0,15737 |
KI = Konfidenzintervall; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = Intention-to-treat.
a Krankheitsfreies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).
b Mammakarzinom-freies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brust- krebs oder bis zum Tod infolge des Mammakarzinoms.
c Fernmetastasenfreies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder Tod infolge des Mammakarzinoms.
d Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).
intensiven First-pass-Effekt, limitiert. Ein ähn- licher Effekt bedingte eine absolute Biover- fügbarkeit von 5 % bei Ratten und Hunden. Nach einer Einzeldosis von 25 mg werden maximale Plasmaspiegel von 18 ng/ml nach 2 Stunden erreicht. Gleichzeitige Nah- rungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit um 40 %.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Exemestan, nicht um die orale Bioverfügbarkeit korrigiert, beträgt ca. 20.000 Liter. Die Kinetik ist linear, und die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 24 h. Die Plasmaproteinbindung beträgt 90 % und ist konzentrationsunab- hängig. Exemestan und seine Metaboliten binden nicht an rote Blutkörperchen.
Nach wiederholter Gabe kommt es zu keiner nennenswerten Akkumulation.
Elimination
Am Abbau von Exemestan ist das CYP3A4- Isoenzym beteiligt, welches die Methyl- gruppe in Position 6 von Exemestan oxi- diert, sowie die Aldoketoreduktase, welche die 17-Ketogruppe von Exemestan redu- ziert. Anschließend werden die Redoxpro- dukte konjugiert. Die Clearance von Exe- mestan beträgt ca. 500 l/h, nicht korrigiert um die orale Bioverfügbarkeit. Die Metabo- liten sind inaktiv bzw. die Aromatasehem- mung ist geringer als durch die Muttersub- stanz. Der Anteil, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt 1 %. In- nerhalb 1 Woche wurden mit dem Urin und den Faeces gleiche Mengen (40 %) von 14C-markiertem Exemestan ausgeschieden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Alter
Ein signifikanter Zusammenhang zwischen der systemischen Exposition von Aromasin und dem Alter der Patientinnen wurde nicht beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
Die systemische Exposition gegenüber Exe- mestan war bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
< 30 ml/min) doppelt so hoch wie bei ge- sunden Probanden.
Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exemes- tan wird keine Dosisanpassung für erfor- derlich gehalten.
Leberfunktionsstörung
Die Exposition gegenüber Exemestan war bei Patientinnen mit mäßigen oder schwe- ren Leberfunktionsstörungen zwei- bis dreimal höher als bei gesunden Probanden. Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exe- mestan wird keine Dosisanpassung für er- forderlich gehalten.