Prograf 0,5mg Eurim Hartkapseln
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Fachinfo - Prograf 0,5mg
Tacrolimus ist in Kombination mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung (Induktionsthera-pie und Basisimmunsuppression) nach Nieren- und Lebertransplantation angezeigt. In der Regel wird Ta-crolimus in Kombination mit Kortikosteroiden und in den ersten Monaten nach der Transplantation mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin) kombiniert. Im Rahmen der üblichen immunsuppressiven Therapie in den ersten postoperativen Monaten kann bei erwachsenen Patienten gelegentlich die Basisimmunsuppression als eine Monotherapie mit Tacrolimus fortgeführt werden.
Weiterhin ist Tacrolimus zur Behandlung der manifesten, steroidresistenten Transplantatabstoßung (Fortbeste-hen einer Abstoßungsreaktion trotz kurzfristiger, hochdosierter Kortikosteroidgabe) nach Lebertransplantation angezeigt (Rejektionstherapie), die unter einer auf Ciclosporin basierenden Basisimmunsuppression auftrat. Ein vorausgegangener, erfolgloser Behandlungsversuch mit Antilymphozytenantikörpern (z.B. OKT3) steht einer Rejektionstherapie mit Tacrolimus nicht entgegen.
Hinweis:Vor Einleitung einer Therapie von chronischen Abstoßungsreaktionen mit Tacrolimus ist sicherzustellen, daß noch keine ausgeprägte und irreversible Reduktion der Gallengänge (sog. "vanishing bile duct syndrome") stattgefunden hat.
Ferner ist bei manifester Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation ein Behandlungsversuch mit Ta-crolimus zur Organerhaltung bzw. zur Wiederherstellung oder Verbesserung der Organfunktion angezeigt, wenn nach Steroidresistenz bei einer auf Ciclosporin basierenden Basisimmunsuppression keine andere The-rapiealternative zur Verfügung steht. Sofern verfügbar bzw. angezeigt, sind übliche Rejektionstherapien mit An-tilymphozytenantikörpern (z.B. OKT3) beim gegenwärtigen Erkenntnisstand einem Behandlungsversuch mit Tacrolimus vorzuziehen.
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Art der Anwendung
Die orale Tagesdosis ist auf zwei Einzeldosen - morgens und abends - zu verteilen.
Sollte die Verabreichung von ungeraden Kapselanzahlen erforderlich sein, so sollte die größere Menge mor-gens gegeben werden (z.B. bei 7 mg Tagesdosis, 4 Kapseln zu 1 mg morgens und 3 Kapseln zu 1 mg abends).
Die Kapseln sind mit Flüssigkeit (am besten Wasser, nicht mit Grapefruit-Saft) entweder eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit unzerkaut einzunehmen.
Die Kapseln sollen dem Blister erst unmittelbar vor dem Einnehmen entnommen werden.
Zur Haltbarkeit der Kapseln in den Blistern nach Öffnen des Aluminiumbeutels siehe Ziffer 15.
Zur Optimierung der Stabilität enthalten die Aluminiumbeutel ein Trockengel-Päckchen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, daß dieses nicht zum Verzehr bestimmt ist.
Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC. Falls der Kapselinhalt mittels einer Magensonde appliziert wird, darf diese kein PVC enthalten.
- Dauer der Anwendung
Bei der Behandlung mit den Kapseln handelt es sich in der Regel um eine Dauertherapie, um eine Abstoßung des Transplantats zu verhindern.
Es ist daher keine Begrenzung der Anwendungsdauer für die Kapseln vorgesehen.
- Symptome der Intoxikation
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus und strukturverwandten Verbindungen und/oder einen der an-deren Kapselinhaltsstoffe.
Tacrolimus soll nicht gleichzeitig mit Ciclosporin eingenommen werden (vgl. Ziffer 7).
Nach Lebertransplantationen ist Tacrolimus bei chronischen Abstoßungsreaktionen mit ausgeprägter und irre-versibler Reduktion der Gallengänge ("vanishing bile duct syndrome") nicht angezeigt.
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:Die Kapseln dürfen in der Schwangerschaft nur bei vitaler Indikation angewendet werden. Im Tierversuch traten bei Tacrolimus embryotoxische und teratogene Effekte auf (vgl. Ziffer 13.2).
Vor Beginn der Behandlung muß eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung müssen sichere Maßnahmen zur Empfängnisverhütung getroffen werden (siehe hierzu auch Ziffer 7).
Bei der Anwendung von Tacrolimus in der Stillzeit muß abgestillt werden, da eine Schädigung des Säuglings durch die aufgenommene Menge von Tacrolimus nicht ausgeschlossen werden kann.
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In vitro- und tierexperimentelle Untersuchungen sowie theoretisch abgeleitete Interaktionen
Tacrolimus wird hauptsächlich durch das Isoenzym Cytochrom P450 3A4 in der Leber metabolisiert. Die gleich-zeitige Anwendung von Substanzen oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Hemmer oder Induktoren von CYP 3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.
Substanzen oder pflanzliche Heilmittel, welche das Cytochrom P450 3A4-System hemmen:
Bromocriptin, Chinolin, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Johanniskraut, Kortison, Lidocain, Mephenytoin, Mico-nazol, Midazolam, Norethindron, Oleandomycin, Tamoxifen, Verapamil etc. können die Konzentration von Ta-crolimus im Blut erhöhen.
Stoffe mit induzierender Wirkung auf das Cytochrom P450 3A4-System:
Carbamazepin, Isoniazid und Metamizol etc. können die Konzentration von Tacrolimus im Blut erniedrigen.
Hemmende Wirkung von Tacrolimus auf Substanzen, deren Stoffwechsel abhängig ist vom Cytochrom P450 3A4:
Tacrolimus besitzt einen starken hemmenden Effekt auf das Isoenzym CYP 3A4. Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Substanzen, welche durch CYP 3A4 metabolisiert werden, kann den Stoffwechsel dieser Substanzen hemmen (z.B. Kortikosteroide und Testosteron). Orale Kontrazeptiva können daher ihre empfäng-nisverhütende Wirkung einbüßen (vgl. Ziffer 5).
An Tieren beobachtete Interaktionen:
Bei Ratten wurden eine verminderte Clearance und verlängerte Halbwertszeiten von Pentobarbital und Antipyrin beobachtet.
Tacrolimus wird in hohem Ausmaß an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Interaktionen mit anderen Arz-neistoffen, die ihrerseits eine hohe Plasmaeiweißbindung aufweisen, sollte vermieden werden (z.B. orale An-tikoagulantien, orale Antidiabetika, nicht-steroidale Antiphlogistika).
Pharmakodynamische Interaktionen (Synergistische Effekte):
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus und anderen Verbindungen mit bekannter nephrotoxischer oder neurotoxischer Wirkung ist Vorsicht geboten (z.B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimo-xazol, nicht-steroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).
Durch kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe kaliumhaltiger Arzneimittel oder kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Spironolacton, Triamteren) kann eine potentiell unter der Tacrolimus-Therapie auftretende Hyperkali-ämie verstärkt werden.
Zu möglichen Interaktionen zwischen Tacrolimus und Nahrung (mittelgradig fetthaltige Mahlzeit) siehe Ziffer 13.4.
Interaktionen mit Impfstoffen:
Die Wirksamkeit von Impfungen kann durch Tacrolimus beeinträchtigt werden; Lebendimpfstoffe sollten nicht gegeben werden.
- Klinisch relevante Interaktionen
Die folgenden Interaktionen zwischen Tacrolimus und anderen zeitgleich eingesetzten Substanzen wurden kli-nisch beobachtet. Der zugrunde liegende Interaktionsmechanismus ist bekannt. Bei den mit Sternchen gekenn-zeichneten Substanzen ist eine Tacrolimus-Dosisanpassung bei fast allen Patienten notwendig. Bei den restli-chen aufgelisteten Substanzen kann eine Dosisanpassung in einzelnen Fällen nötig sein.
Folgende Stoffe mit induzierender Wirkung auf das Cytochrom P450 3A4-System erniedrigen den Blutspiegel von Tacrolimus:
Rifampicin*, Phenytoin*, Phenobarbital.
Die folgenden CYP 3A4 hemmenden Substanzen verursachten eine Erhöhung des Tacrolimus-Blutspiegels:
Azol-Antimykotika (z.B. Clotrimazol, Fluconazol*, Itraconazol*, Ketoconazol*), Macrolid-Antibiotika (z.B. Cla-rithromycin, Erythromycin*, Josamycin), Calciumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Nicardipin), HIV-Proteasehemmer (z.B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir), Nefazodon, Danazol, Omeprazol, Ethinylestradiol.
Tacrolimus erhöht den Blutspiegel von Phenytoin.
Bei gleichzeitiger Gabe von Methylprednisolon und Tacrolimus wurden sowohl erhöhte als auch gesenkte Ta-crolimus-Spiegel im Blut gefunden.
Erhöhte Nephrotoxizität wurde bei der Anwendung der beiden nachfolgenden Substanzen mit Tacrolimus beo-bachtet: Amphotericin B und Ibuprofen.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Tacrolimus verlängert sich die Halbwertszeit von Ciclosporin. Ferner kann die Kombination der beiden Arzneimittel zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten führen. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus zu vermeiden (vgl. Ziffer 5). Patienten, die zuvor mit Ciclosporin behandelt worden sind und auf Tacrolimus umgestellt werden, sollten während der ersten Tage der Behandlung mit Tacrolimus sorgfältig überwacht werden.
Prograf Kapseln sollten nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden, da angenommen werden muß, daß in solchen Fällen die Blutspiegel von Tacrolimus (durch Enzyminhibition des im Grapefruitsaft enthal-tenen Flavonoids Naringenin) erheblich ansteigen können.
Die Einstellung von Patienten auf Tacrolimus sowie Dosisanpassungen sollten nur von Ärzten, die mit der im-munsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, in entsprechend ausgestatteten Einrichtungen vorgenommen werden. Der für die Dauerbehandlung und Nachsorge des Patien-ten verantwortliche Arzt sollte umfassend informiert sein.
Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC. Falls der Kapselinhalt mittels einer Magensonde appliziert wird, darf diese kein PVC enthalten.
Zur Risikoverminderung werden Immunsuppressiva grundsätzlich so niedrig wie möglich dosiert.
Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen sind lediglich als Richtlinien gedacht, da Tacrolimus eine sehr ge-nau auf den einzelnen Patienten abgestimmte Dosierung erfordert. Zur individuellen Einstellung des Patienten stehen Kapseln zu 0,5 mg, 1 mg bzw. 5 mg Tacrolimus zur Verfügung.
Die Dosierungsangaben zu Kindern gelten für Kinder jünger als 12 Jahre. Die optimale Dosierung von Ta-crolimus bei Kindern ist nicht bekannt.
Da bei Kindern insgesamt weniger klinische Erfahrungen als bei Erwachsenen vorliegen, gilt hier noch in ver-stärktem Maße, daß bei Kindern sorgfältig die auf das einzelne Kind abgestimmte Dosiseinstellung und anpas-sung mit Hilfe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakologischen Monitorings von einem in der Kinderheilkunde erfahrenen Transplantationsmediziner erfolgen sollte. Trotz der im Kindesalter erforderlichen höheren oralen Dosierungen sollte bei der Individualdosierung die allgemeine Regel beachtet werden, daß bei Kindern unerwünschte Folgen einer (Über)-Immunsuppression (z.B. lymphoproliferative Erkrankungen) häufiger und besonders schwerwiegend sind. Daher sollte sich speziell bei Kindern die Individualisierung der Dosierung an der minimal effektiven (gerade noch ausreichenden) immunsuppressiven Dosierung ausrichten.
Dosierung lebertransplantierter Patienten
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Erwachsene - Behandlungsbeginn
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Vorbeugung der Lebertransplantatabstoßung
Es empfiehlt sich, im Regelfall mit der Einnahme von Prograf Kapseln – evtl. mittels Magensonde – etwa 6 Stunden nach der Operation zu beginnen. Falls jedoch der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme
der Kapseln erlaubt (z.B. wegen gastrointestinaler Resorptionsstörungen), muß die Therapie mit Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat begonnen werden (siehe Fachinformation Prograf 5 mg/ml Infusionslö-sungskonzentrat). Sobald es aber dann die individuelle Situation des Patienten zuläßt, sollte die Umstellung auf die Kapseln erfolgen.
Bei Ersteinstellung auf Prograf Kapseln oder nach Umstellung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskon-zentrat auf Prograf Kapseln sollte die orale Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,10–0,20 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) erfolgen. Die bisherige klinische Er-fahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in einem Bereich von 0,02-0,33 mg/kg KG/Tag.
- Behandlung der Lebertransplantatabstoßung (sowie Umstellung wegen Ciclosporin-Unver-träglichkeit)Patienten, die zuvor mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) behandelt worden sind, können in der Regel auf Prograf Kapseln (orale Therapie) umgestellt werden. Die erste Dosis von Prograf Kapseln sollte nicht eher als 24 Stunden nach der letzten Gabe von Ciclosporin eingenommen werden (vgl. Ziffer 7). Die Verabreichung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat ist nur im Ausnahmefall angezeigt.
Bei Umstellung auf Prograf Kapseln sollte die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,10-0,20 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) erfolgen.
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Vorbeugung der Lebertransplantatabstoßung
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Erwachsene – Dauer- und Erhaltungstherapie (sowie Dosisanpassungen auch infolge von Absto-ßungsreaktionen und Nebenwirkungen)
Die Anfangsdosis sollte möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit Hil-fe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation erwartet werden kann, daß sich die Verstoffwechselung von Tacrolimus verändert.
Falls Symptome einer Überdosierung oder Vergiftungserscheinungen auftreten, wie z.B. Erhöhung der Krea-tinin- und/oder Blutzuckerwerte oder Auftreten von neurologischen Störungen (z.B. ausgeprägter Tremor, In-somnia oder Aphasie), sollte in der Regel die Tagesdosis in 20-25 %-Schritten herabgesetzt werden. Patien-ten sollten jedoch instruiert werden, in solchen Fällen die Dosis nicht selbständig zu ändern, sondern unver-züglich den behandelnden Arzt zu konsultieren.
Wenn Anzeichen einer Abstoßungsreaktion unter der Behandlung mit Tacrolimus auftreten, sollte eine An-passung des immunsuppressiven Therapieschemas in Betracht gezogen werden. Dies kann eine Erhöhung der Dosierung von Tacrolimus in 20-25 %-Schritten, Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis oder Zusatz von Kortikosteroiden und/oder eine kurzzeitige Therapie mit Antilymphozytenantikörpern beinhalten.
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Kinder – Behandlungsbeginn
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Vorbeugung der Lebertransplantatabstoßung
Die Anfangsbehandlung sollte mit Prograf Kapseln erfolgen. Die intravenöse Therapie mit Tacrolimus ist nur in Ausnahmefällen erforderlich.
Bei Ersteinstellung oder nach Umstellung von der intravenösen auf die orale Darreichungsform sollte die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,30 mg Tacrolimus/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) erfolgen. Die orale Therapie soll etwa 6 Stunden nach der Operation begon-nen werden.
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Behandlung der Lebertransplantatabstoßung (sowie Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträg-lichkeit)
Kinder, die zuvor mit anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) behandelt worden sind, können in der Regel direkt auf orale Tacrolimustherapie umgestellt werden. Die erste Dosis von Prograf Kapseln sollte nicht eher als 24 Stunden nach der letzten Gabe von Ciclosporin gegeben werden (vgl. Ziffer 7). Die Be-handlung sollte mit einer Anfangsdosis von 0,30 mg Tacrolimus/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrenn-ten Dosen, morgens und abends) erfolgen. Die Verabreichung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskon-zentrat ist nur im Ausnahmefall angezeigt (siehe Fachinformation Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzent-rat).
Sollte die Behandlung mit Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat begonnen worden sein, so sollte die Umstellung auf Prograf Kapseln mit einer Dosis von 0,3 mg Tacrolimus/kg KG/Tag erfolgen.
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Vorbeugung der Lebertransplantatabstoßung
- Kinder – Dauer- und Erhaltungstherapie (sowie Dosisanpassungen auch infolge von Abstoßungsre-aktionen und Nebenwirkungen)
Die Anfangsdosis sollte möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit Hil-fe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden.
Entsprechend den bisherigen Erfahrungen benötigen Kinder nach Lebertransplantation in der Regel - auf das Körpergewicht oder auf die Körperoberfläche bezogen - deutlich höhere orale (einzunehmende) Dosen als erwachsene Patienten bei vergleichbarer Indikationsstellung. Die erforderlichen oralen Anfangsdosen sind bei diesen Kindern in der Regel etwa eineinhalb bis zweimal höher als bei Erwachsenen. Für den weite-ren Therapieverlauf kann als Regel gelten, daß die orale Tacrolimus-Dosierung bei lebertransplantierten Kindern nicht so stark herabgesetzt werden kann als bei Erwachsenen. Diese Beobachtungen werden ge-genwärtig u.a. mit Unterschieden zwischen Kindern und Erwachsenen in Bezug auf die Aufnahmemengen von Tacrolimus aus dem Magen-Darm-Trakt oder der Verteilung von Tacrolimus im Körper zu erklären ver-sucht.
Bei Leberfunktionsstörungen sollte im Verhältnis zum Schweregrad Tacrolimus entsprechend niedriger do-siert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das Cytochrom P450 3A-Enzymsystem induzie-ren, sollte die Dosis von Tacrolimus entsprechend angehoben werden (vgl. Ziffer 7).
Wenn bei Kindern Anzeichen einer Abstoßungsreaktion der transplantierten Leber unter der Basis-immunsuppression mit Tacrolimus auftreten, sollte eine Anpassung des immunsuppressiven Therapie-schemas in Betracht gezogen werden. Dies kann eine Erhöhung der Dosierung von Tacrolimus in 20-25 %-Schritten, Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis oder Zusatz von Kortikosteroiden, und/oder eine kurzzeitige Therapie mit Antilymphozytenantikörpern beinhalten.
Die Maximaldosis sollte außer in begründeten Ausnahmefällen 0,6 mg/kg KG/Tag nicht überschreiten.
Dosierung nierentransplantierter Patienten
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Erwachsene - Behandlungsbeginn
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Vorbeugung der Nierentransplantatabstoßung
Mit der Einnahme von Prograf Kapseln sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beendigung der Opera-tion begonnen werden. Falls ausnahmsweise der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kap-seln erlaubt (z.B. wegen gastrointestinaler Resorptionsstörungen), muß die Behandlung mit Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat begonnen werden. Sobald es aber dann die individuelle Situation des Patienten zuläßt, sollte die Umstellung auf die Kapseln erfolgen.
Bei Ersteinstellung auf Prograf Kapseln oder nach Umstellung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskon-zentrat auf Prograf Kapseln sollte die orale Behandlung mit einer Anfangsdosis von 0,2-0,3 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) begonnen werden. Die bisherige klinische Erfahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in einem Bereich von 0,07-0,50 mg/kg KG/Tag.
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Behandlung der Nierentransplantatabstoßung (sowie Umstellung wegen Ciclosporin-Unverträg-lichkeit)
Bezüglich Umstellung von anderen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) auf Prograf Kapseln siehe voran-gegangenen Abschnitt. Die Verabreichung von Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat ist nur im Aus-nahmefall angezeigt.
Bei Umstellung auf Prograf Kapseln sollte die Behandlung mit einer Dosis von 0,15-0,30 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, morgens und abends) begonnen werden.
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Vorbeugung der Nierentransplantatabstoßung
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Erwachsene – Dauer- und Erhaltungstherapie (sowie Dosisanpassungen auch infolge von Absto-ßungsreaktionen und Nebenwirkungen)
Die Anfangsdosis sollte möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit Hil-fe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation erwartet werden kann, daß sich die Verstoffwechselung von Tacrolimus verändert.
Falls Symptome einer Überdosierung oder Vergiftungserscheinungen auftreten, wie z.B. Erhöhung der Krea-tinin- und/oder Blutzuckerwerte oder Auftreten von neurologischen Störungen (z.B. ausgeprägter Tremor, In-somnia oder Aphasie), sollte in der Regel die Tagesdosis in 20-25 %-Schritten herabgesetzt werden.
P R O G R A F
Patienten sollten jedoch instruiert werden, in solchen Fällen die Dosis nicht selbständig zu ändern, sondern unverzüglich den behandelnden Arzt zu konsultieren. Wenn Anzeichen einer Abstoßungsreaktion unter der Behandlung mit Tacrolimus auftreten, sollte eine Anpassung des immunsuppressiven Therapieschemas in Betracht gezogen werden. Dies kann eine Erhöhung der Dosierung von Tacrolimus in 20-25 %-Schritten, Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis oder Zusatz von Kortikosteroiden und/oder eine kurzzeitige Therapie mit Antilymphozytenantikörpern beinhalten.
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Kinder – Behandlungsbeginn
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Vorbeugung der Nierentransplantatabstoßung
Verschiedene Behandlungsschemata sind zur Zeit im Einsatz.
Im Transplantationszentrum mit der bislang umfangreichsten klinischen Erfahrung auf diesem Gebiet wer-den die Kinder innerhalb von fünf Stunden vor der Transplantation mit einer präoperativen Dosis von 0,15 mg Tacrolimus/kg KG behandelt. Direkt im Anschluß an die Operation wird eine intravenöse Dosis von 0,075-0,1 mg/kg KG/Tag verabreicht (siehe Fachinformation Prograf 5 mg/ml Infusionslösungskonzentrat).
Sobald der Patient in der Lage ist, Mahlzeiten zu sich zu nehmen, wird mit der Einnahme von Prograf Kap-seln begonnen, wobei jedoch die intravenöse Therapie zunächst noch von als Dauerinfusion mit einer Dosis von 0,1 mg Tacrolimus/kg KG beibehalten wird. Die intravenöse Dosis wird dann aber allmählich herabge-setzt und schließlich beendet.
Sobald die Patienten nur noch Kapseln erhalten, werden diese in einer Dosis, die ca. 3 bis 4 mal höher ist als die, die mit der Infusion verabreicht wurde, weiterbehandelt.
Vereinzelt sind Kinder auch erfolgreich nur mit Prograf Kapseln, die erst nach der Operation verabreicht worden sind, behandelt worden (siehe entsprechende Ausführungen bei den Erwachsenen). Die Anfangsdo-sierung ist in diesen Fällen sehr sorgfältig und individuell auf das einzelne Kind abzustimmen; es kann je-doch auch davon ausgegangen werden, daß im Regelfall auch hier höhere Dosierungen im Vergleich zu den Erwachsenen benötigt werden.
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Behandlung der Nierentransplantatabstoßung (sowie Umstellung wegen Ciclosporin-Unver-träglichkeit)
Gegenwärtig werden unterschiedliche Dosierungsschemata angewendet.
Die Anfangsdosis beträgt 0,15 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen morgens und abends). Die bisherige klinische Erfahrung beruht auf Anfangsdosierungen mit den Kapseln in einem Be-reich von 0,09-0,36 mg/kg KG/Tag.
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Vorbeugung der Nierentransplantatabstoßung
- Kinder – Dauer- und Erhaltungstherapie (sowie Dosisanpassungen auch infolge von Absto-ßungsreaktionen und Nebenwirkungen)
Die Anfangsdosis sollte möglichst rasch auf die individuelle Erhaltungsdosis des jeweiligen Patienten mit Hil-fe klinischer Entscheidungskriterien und eines pharmakokinetischen Monitorings eingestellt werden.
Bei nierentransplantierten Kindern liegen nach derzeitigem Kenntnisstand die Erhaltungsdosen im Durch-schnitt bei 0,18 mg/kg KG/Tag.
Bei Leberfunktionsstörungen sollte im Verhältnis zum Schweregrad Tacrolimus entsprechend niedriger do-siert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das Cytochrom P450 3A4-Enzymsystem induzie-ren, sollte die Dosis von Tacrolimus entsprechend angehoben werden (vgl. Ziffer 7).
Wenn bei Kindern Anzeichen einer Abstoßungsreaktion der transplantierten Niere unter der Basisimmun-suppression mit Tacrolimus auftreten, sollte eine Anpassung des immunsuppressiven Therapieschemas in Betracht gezogen werden. Dies kann eine Erhöhung der Dosierung von Tacrolimus in 20-25 %-Schritten, Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis oder Zusatz von Kortikosteroiden, und/oder eine kurzzeitige Therapie mit Antilymphozytenantikörpern beinhalten.
Die Maximaldosis sollte außer in begründeten Ausnahmefällen 0,6 mg/kg KG/Tag nicht überschreiten.
Dosierung in speziellen Patientengruppen – alle Indikationen
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Ältere Patienten
Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, daß bei älteren Patienten andere als die bei den übrigen Erwachse-nen beschriebenen Dosierungen erforderlich sind. Generell sollte bedacht werden, daß ältere Patienten ein hö-
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heres Nebenwirkungsrisiko als jüngere Patienten aufweisen, was bei der Einstellung älterer Patienten auf Ta-crolimus berücksichtigt werden sollte.
- Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte eine individuelle Herabsetzung der Dosis in 20-25 %-Schritten durchgeführt werden.
Die empfohlenen Anfangsdosen bei Patienten, die von Kortikosteroiden auf Tacrolimus umgestellt werden bzw. von Beginn an nach Lebertransplantation auf Tacrolimus eingestellt werden (s.o.), berücksichtigen bereits die dabei regelmäßig bestehenden Leberfunktionsstörungen. Dennoch sollte das Ausmaß der Leberfunktionsstö-rung (Transplantatabstoßung) bzw. die Funktionsaufnahme der transplantierten Leber (Primärtherapie) bei der Wahl der Anfangsdosis mit berücksichtigt werden.
Die erwähnten Anzeichen einer Überdosierung oder von Vergiftungserscheinungen sind dabei zu beachten. Bezüglich Leberfunktionsstörungen bei Kindern siehe oben.
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann davon ausgegangen werden, daß eine Dosisanpassung auf-grund pharmakokinetischer Gesichtspunkte nicht erforderlich ist. Aufgrund der möglichen nierenschädigenden Nebenwirkungen von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion inklusive der Bestimmung von Kreatinin, Kreatininclearance und Harnvolumen empfohlen. Da Tacrolimus nicht dialysierbar ist, ist eine Dosisanpassung bei Dialysepatienten nicht erforderlich.
BlutspiegelbestimmungSiehe Ziffer 13.3
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Bei den im Zusammenhang mit Immunsuppressiva beobachteten Nebenwirkungen sollten immer auch die Komplexität und die Schwere der Grunderkrankung beachtet werden. So ist zu bedenken, daß z.B. der Ge-samtstoffwechsel schwer beeinträchtigt sein kann und sich erst im Laufe der Zeit nach der Transplantation wie-der normalisiert. Transplantationspatienten wird ferner eine Vielzahl von anderen Medikamenten verabreicht, die ihrerseits ein Risikopotential für den Patienten darstellen können.
Nachfolgend werden alle Nebenwirkungen - aufgeteilt nach Organsystem und nach Häufigkeit - angegeben, bei denen ein möglicher Kausalzusammenhang mit der Tacrolimus-Therapie während einer 12-monatigen Behand-lungszeit nicht ausgeschlossen werden kann. Die Häufigkeit eines Teils der Nebenwirkungen nimmt im Laufe der Zeit ab.
Die meisten der nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder dosisabhängig.
Nervensystem und Sinnesorgane:Häufig:
Tremor, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Parästhesie, depressive Zustände, Verwirrtheit, Koordinationsstörun-gen, Nervosität, Agitation, Schwindelgefühl, Traumstörungen, Störungen des Sehvermögens, Lichtempfindlich-keit, Amblyopie.
Gelegentlich:
Neuropathie, Somnolenz, Angstzustände, Amnesie, Denkstörungen, erhöhter Muskeltonus, Hypästhesie, Kata-rakt, Hörstörungen (z.B. Tinnitus, Ohrenschmerzen), Krampfanfälle, Gefühlsschwankungen, psychotische Stö-rungen, Enzephalopathie.
Selten:
Hyporeflexie, Migräne, abnormaler EEG-Befund, Mundtrockenheit, Taubheit, Paralyse einschließlich Tetraple-gie, Bewegungsstörungen, Sprachstörungen (z.B. Dysarthrie, Aphasie), Koma, Entzündungen des Auges, Kon-junktivitiden, Glaukom, Halluzinationen.
In Einzelfällen:
Stupor, Hostilität, Hirninfarkt, Hirnödem, Meningitis, Neuralgie, zerebrale Blutungen, vorübergehende Rinden-blindheit, Refraktionsanomalien, Retinopathien, Glaskörpertrübung, Meige-Syndrom (Blepharospasmus mit lo-kaler Muskeldystonie im Bereich von Mund und Kiefer), Störungen des Geschmackssinnes.
Bei Lebertransplantationspatienten, insbesondere mit eingeschränkter Leberfunktion, besteht ein erhöhtes Risi-ko, neurotoxische Symptome zu entwickeln. Die gleichzeitige Gabe von anderen potentiell neurotoxischen Arz-neimitteln sowie Infektionen des Nervensystems können hierzu ebenfalls beitragen.
Niere:Häufig:
Niereninsuffizienz, Anstieg der Kreatinin- und Harnstoffspiegel im Blut, Oligurie, Nephropathien.
Gelegentlich:
Nierenversagen, biopsieverifizierte Nierenschädigungen (z.B. Nekrosen der Tubuli), Hydronephrose.
Selten:
Hämaturie, Proteinurie, Albuminurie, Anurie, Tubulopathie, Glomerulitis.
In Einzelfällen:
Polyurie, hämolytisch-urämisches Syndrom, Urolithiasis, Hydronephrose, Glomerulopathie, Nephritis.
Nierenfunktionsstörungen können während der gesamten Behandlungszeit auftreten. Es ist zu beachten, daß Nierenfunktionsstörungen nach Nierentransplantation auch Anzeichen einer Abstoßung sein können. Eine fort-laufende Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich.
Stoffwechsel und Elektrolyte:Häufig:
Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Diabetes mellitus mit vereinzelt diabetischem Koma und Gangrän als Folgeerkrankung, Hypokaliämie, Hypokalzämie.
Gelegentlich:
Hypo- sowie Hyperphosphatämie, Hyperbilirubinämie, Hypoproteinämie, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperurikämie einschließlich vereinzelt akutem Gichtanfall, Hyponatriämie, Störungen des Säure-Basen-Haus-halts, Ödeme, Elektrolytstörungen.
Selten:
Dehydratation, Hyperlipidämie, Hypoglykämie, Hyperkalzämie, Hypermagnesiämie, Anstieg der Amylase, Ge-wichtsveränderungen, Hypervolämie.
In Einzelfällen:
Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Eine fortlaufende Überwachung der Glukosewerte ist erforderlich. Es gibt Hinweise darauf, daß hohe Spitzen-spiegel von Tacrolimus (Cmax) die Entwicklung eines Diabetes mellitus begünstigen können.
Als Ursache für Störungen des Glukosestoffwechsels sollten neben Tacrolimus auch andere diabetogene Fak-toren (z.B. Kortikosteroide) in Betracht gezogen werden.
Verdauungssystem und Leber:Häufig:
Übelkeit, Appetitveränderungen, Durchfall, erhöhte Leberwerte, Dyspepsie, Erbrechen (auch blutig), Obstipati-on, Cholangitis.
Gelegentlich:
Hepatitis, Gelbsucht, Aszites, Ileus, Entzündungen (ohne Erregernachweis) sowie Funktionsstörungen des Gastro-Intestinal-Traktes.
Selten:
Schwere Leberfunktionsstörungen bis hin zum Leberversagen, Schädigungen des Lebergewebes (einschließ-lich Nekrosen und Zirrhosen), Ösophagitis, Dysphagie, Pankreatitis.
In Einzelfällen:
Magengeschwür, Hepatomegalie, fäkale Inkontinenz, eosinophile Enteritis, Gallengangs- und Gallenblasen-schädigungen.
Es ist zu beachten, daß Leberfunktionsstörungen nach Lebertransplantation auch Anzeichen einer Abstoßung sein können. Eine fortlaufende Überwachung der Leberfunktion ist erforderlich.
Herz-Kreislauf-System:Häufig:
Bluthochdruck.
Gelegentlich:
Abnormaler EKG-Befund, Vasodilatation, erniedrigter Blutdruck, Tachykardie.
Selten:
Thrombophlebitis, Schock, Bradykardie, Synkope, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Kardiomegalie, Hypertrophien der Herzventrikel und/oder des Herzseptums sowie Kardiomyopathien (s.u.).
In Einzelfällen:
Gefäßkrankheiten (wie z.B. Stenosen großer Gefäße [Budd-Chiari-Syndrom, Stenose der Arteria carotis interna etc.] oder auch der Herzkranzgefäße mit ihren Folgen [Angina pectoris, Myokardinfarkt etc.]), Ischämien (z.B. im Gehirn), Thrombosen, Embolien, Vorhof- und Kammerflimmern des Herzens (einschließlich Herzstillstand), Perikarditis, Perikarderguß.
Hinweis:Hypertrophien der Herzventrikel und/oder des Herzseptums sowie Kardiomyopathien sind in seltenen Fällen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Prograf Kapseln beobachtet worden. In der Mehrzahl der zumeist reversiblen Fälle handelt es sich um Kinder und Heranwachsende und/oder Patienten mit hohen Tacrolimus-Blutspiegeln ("trough levels" > 25 ng/ml). Als weitere begünstigende Faktoren für diese Befunde kommen u.a. eine vorbestehende Herzerkrankung, genetische Einflüsse sowie Hypervolämie in Betracht. Entsprechende Ri-sikopatienten sollten regelmäßig überwacht werden (z.B. mittels Echokardiogramm, EKG). Falls ein solches Krankheitsbild auftritt, sollte - falls klinisch indiziert - eine Herabsetzung der Dosis von Prograf Kapseln oder die Umstellung auf ein anderes Basisimmunsuppressivum in Erwägung gezogen werden.
Blut und blutbildendes System:Häufig:
Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose.
Gelegentlich:
Leukozytopenie, Blutungen (z.B. im Magen-Darm-Trakt), Blutgerinnungsstörungen.
Selten:
Panzytopenie, Thrombozytose, Thrombozythämie, Eosinophilie, Splenomegalie.
In Einzelfällen:
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Störungen des blutbil-denden Systems.
Haut:Häufig:
Pruritus, Alopezie, Schwitzen, Exantheme.
Gelegentlich:
Hirsutismus, Photosensibilität, Erythema, Akne.
Selten:
Gynäkomastie, Urtikaria.
In Einzelfällen:
toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Erythema exsudativum multiforme majus (Stevens-Baader-Fiessinger-Johnson-Syndrom), Erythema nodosum, Störungen des Nagelwachstums.
Atmungsorgane:Gelegentlich:
Atemnot, Lungenfunktionsstörungen (meist im Zusammenhang mit Infektionen), Atelektase, Pleuraerguß, Asthma.
Selten:
Lungenödeme, Apnoe.
In Einzelfällen:
Lungenfibrose, Pleuraerguß, Pneumothorax, Brustfellentzündung.
Bewegungsapparat:Häufig:
Gelenkschmerzen.
Gelegentlich:
Muskelkrampf, Myasthenie.
Selten:
Arthrose, Osteoporose.
In Einzelfällen:
Myopathie, Arthritis, aseptische Knochennekrose (z.B. Hüftkopfnekrose).
Sonstiges:Häufig:
Asthenie, Schmerzen (z.B. im Brustkorb und Bauchraum), Fieber.
Selten:
Unwohlsein, Peritonitis.
In Einzelfällen:
Prostatabeschwerden, Störungen der Schild- und Nebenschilddrüsenfunktion, Inkontinenz, Menstruationsstö-rungen.
Infektionen:Nach Verabreichung von Tacrolimus ist häufig das Risiko von viralen, bakteriellen, mykotischen sowie proto-zoalen Infektionen erhöht; auch können sich präexistente Infektionen verschlechtern. Sie können sich lokal (z.B. Abszeß oder Pneumonie) oder systemisch (z.B. Sepsis) manifestieren.
Es sollte insbesondere bei hohen Dosierungen über einen längeren Zeitraum das Risiko einer Überimmunsupp-ression berücksichtigt werden (siehe auch nächsten Absatz und Ziffer 7).
Benigne und maligne Veränderungen:Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Tacrolimus wurden benigne und maligne Veränderungen (z.B. lymphoproliferative Erkrankungen einschließlich maligner Lymphome, [Kaposi-]Sarkome und Hauttumoren, sel-tener auch maligne Erkrankungen des myeloischen Systems und solide epitheliale Tumoren sowie vereinzelt monoklonale Gammopathien) gemeldet.
Eine Immunsuppression führt unabhängig von dem dafür eingesetzten Medikament zu einer erhöhten Inzidenz von ca. 3-4 % von lymphoproliferativen Tumoren. Die lymphoproliferativen Tumoren unter Tacrolimus-Behandlung treten nach durchschnittlich 4,4 Monaten mit einer Gesamtinzidenz von 0,7-1,5 % zutage. Bei Kin-dern liegt die Inzidenz bei 4,7-6,2 %. Die Ursache liegt in einer verminderten Resistenz gegenüber Viren des Typs Epstein-Barr, Papilloma oder Herpes. Die Tumoren remittieren oft nach Absetzen oder nach Verminde-rung der immunsuppressiven Dosis. Auch die Induktion des Tumors ist deutlich von der initial eingesetzten Do-sis abhängig.
Hinweis:Es wurde berichtet, daß Epstein-Barr-Virus-seronegative Kleinkinder unter zwei Jahren ein erhöhtes Risiko in Bezug auf die Entstehung einer lymphoproliferativen Erkrankung aufweisen. Vor Beginn einer Therapie mit Ta-crolimus bei Kleinkindern sollte daher eine EBV-Serologie durchgeführt werden. Während der Therapie emp-fiehlt sich eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten.
Hypersensibilität / Allergenes Potential:Unter der Anwendung von Tacrolimus kann es zu allergischen und anaphylaktoiden Reaktionen kommen. Die-se können sich z.B. als Juckreiz oder Hitzegefühl, seltener als Hautausschläge (z.B. Flush) oder auch Schock-zustände, in Einzelfällen als interstitielle Pneumonie bzw. Pneumonie mit eosinophilen Infiltraten äußern. Mit anaphylaktoiden Reaktionen muß auch ohne vorangegangenen Kontakt mit Tacrolimus bzw. Prograf Kapseln gerechnet werden.
Im Tierversuch wurde an Pavianen nach intravenöser Gabe sehr hoher Dosen von Tacrolimus (50 mg/kg Kör-pergewicht) Schockzustände beobachtet.
Autoimmunprozesse:Die Beobachtungen von Vaskulitiden, Lyell-Syndromen (s.o.) sowie Stevens-Baader-Fiessinger-Johnson-Syndromen (Erythema exsudativum multiforme majus) (s.o.) in Einzelfällen lassen eine Mitbeteiligung von Ta-crolimus an Autoimmunprozessen trotz seiner immunsuppressiven Wirkung wahrscheinlich erscheinen.
VerkehrshinweisIm zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus kann es zu unerwünschten Wirkungen auf das Nervensystem und das Herz-Kreislauf-System kommen (s.o.). Der Patient sollte darauf hingewiesen wer-den, daß beim Auftreten solcher Effekte seine Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann. Dieses gilt in verstärktem Maße zu Behandlungsbeginn, bei Wechsel des Immunsuppressivums sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Der Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten entsprechender Nebenwirkungen immer mit dem behandelnden Arzt Rücksprache zu halten.
en am Menschen liegen wenig Erfahrungen vor.
Bislang ist ein Fall einer Intoxikation in suizidaler Absicht berichtet worden, wobei 150 mg Tacrolimus einge-nommen wurden. Aufgrund starken Erbrechens konnte die genaue Körperexposition nicht ermittelt werden. Es wurden keine nennenswerten Vergiftungssymptome festgestellt.
Aus der Anfangszeit der klinischen Entwicklung von Tacrolimus liegen Berichte über Patienten vor, die mit zwei-bis dreimal höheren als den derzeit eingesetzten Dosen behandelt wurden. Die dabei gesehenen Intoxikations
P R O G R A F
symptome umfaßten Nephrotoxizität (bis hin zum Nierenversagen), die auch nach längerer Therapiedauer noch auftreten kann, Neurotoxizität (bis hin zu Dysarthrie, Krampfanfällen, Delirium, Koma), Diabetes mellitus (teil-weise insulinpflichtig), Bluthochdruck sowie Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkaliämie).
Tacrolimus wird vornehmlich in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit unzureichender Leberfunktion (z.B. infolge einer Abstoßung einer transplantierten Leber) oder beim Umstellen von einem anderen Immunsuppres-sivum auf Tacrolimus (vgl. Ziffer 7) sollte der Status des Patienten sorgfältig kontrolliert werden, um die Gefahr einer Intoxikation zu vermeiden.
Zuerst sollte versucht werden, die Dosis von Tacrolimus zu reduzieren. Im Einzelfall kann es notwendig sein, auf ein anderes Immunsuppressivum umzustellen.
Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind eine symptomati-sche Behandlung und allgemein unterstützende Maßnahmen angezeigt. Aufgrund der geringen Wasserlöslich-keit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, daß Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Hingegen liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Blutkonzentrationen vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration die Spiegel von Ta-crolimus in erheblichem Umfang senken konnte. Erfahrungen zur Hämoperfusion liegen nicht vor. Im Falle ei-ner oralen Intoxikation können eine Magenspülung sowie die Einnahme von absorbierenden Mitteln (z.B. Aktiv-kohle) von Nutzen sein.
Pharmazeutische Angaben - Prograf 0,5mg
Prograf 0,5 mg/1 mg/5 mg Kapseln Im ungeöffneten Aluminiumbeutel:
Wie in den Bezugsländern angegebenen.
Nach Öffnen des Aluminiumbeutels sollen die Kapseln aus den Blistern innerhalb von 9 Monaten aufgebraucht werden. Die Patienten sollten entsprechend angewiesen werden.
Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Nach Herausnahme aus dem Aluminiumbeutel sollen die Blister vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahrt werden.
16a. Entsorgung
Unverbrauchte Kapseln sollten nicht in den normalen Abfall geworfen werden, sondern in entsprechenden Ein-richtungen entsorgt werden.